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Functional characterization of the human cytochrome c oxidase factor COX11 using RNA interference

Bamji, Michelle January 2004 (has links)
Cytochrome c oxidase (COX), the terminal enzyme of the mitochondrial respiratory chain, is composed of thirteen structural subunits, and requires the addition of several prosthetic groups including, copper and heme moieties, and magnesium and zinc ions. Deficiencies in the assembly of COX lead to several clinical phenotypes including Leigh syndrome and hypertrophic cardiomyopathy. In this study, RNA interference was used in a human cell line to stably knockdown the expression of COX11, a COX assembly factor thought to be involved in Cu B site metallation. These cells showed a reduction in both COX assembly and activity, which were suppressed by overexpression of COX17, but not by SCO1 or SCO2, two proteins involved in CUA metallation. These results support a model of two independent copper delivery pathways to COX, both of which require COX17 as a copper donor.

Pharmacological and genetic approaches to altering DNA methylation in the mouse male germ line : effects on spermatogenesis and embryogenesis

Kelly, Tamara Lee Jocelyn January 2005 (has links)
DNA methylation is an epigenetic phenomenon catalysed by a family of DNA methyltransferases (DNMTs) and is tightly regulated throughout spermatogenesis. In these studies, I employed pharmacological and genetic means to disrupt DNA methylation in the male germ line. First, to lower levels of DNMT activity, I treated adult wild-type (Dnmt1+/+) and DNMT-deficient (Dnmt1c/+) male mice with the anticancer agent 5-aza-2'-deoxycytidine (5-azaCdR), which incorporates into DNA and inhibits methylation. Dnmt1+/+ males treated with clinical doses of 5-azaCdR for 7 weeks, to expose germ cells throughout their development, exhibit abnormal testicular histology, as well as dose-dependent reductions in testis weight, sperm count, fertility, and sperm motility. In contrast, Dnmt1c /+ males are evidently partially protected from the deleterious effects of 5-azaCdR, likely because of lowered levels of DNMT1. Although 5-azaCdR-treated Dnmt1c/+ males display reduced testis weight, they do not have altered sperm number or testicular histology; these males also have greater changes in sperm DNA methylation relative to treated Dnmt1+/+ males. Interestingly, elevated preimplantation loss is observed in females mated with treated males of either genotype. This preimplantation loss appears to result from a reduction in oocyte fertilisation, perhaps because of altered sperm motility. Moreover, higher levels of blastocyst loss were observed in embryos derived from matings with treated Dnmt1 +/+ males. I suggest that the testicular effects and reduced fertility of treated Dnmt1+/+ males are the result of both the cytotoxic and hypomethylating effects of 5-azaCdR, whereas the changes observed in 5-azaCdR-treated Dntnt1c /+ males may be due more to hypomethylation and its consequences. / Our second genetic model targetted the methyl supply necessary for DNA methylation. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is integral to the folate pathway and is necessary for methionine and S-adenosylmethionine formation; levels of MTHFR are highest in the testis, which suggests a role for this enzyme in spermatogenesis. Indeed, severe MTHFR deficiency (Mthfr -/-) results in severely abnormal spermatogenesis and infertility. Within my studies, I showed that maternal administration of betaine, an alternative methyl donor, throughout gestation and nursing, results in reduced germ cell apoptosis in male pups soon after birth. When betaine supplementation is maintained post-weaning, spermatogenesis is partially restored and fertility increases significantly. Here, I provide evidence that perturbation of the components of the DNA methylation pathway detrimentally affects male germ cell development and fertility.

Molecular pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head

Kerachian, Mohammad Amin January 2010 (has links)
Avascular necrosis of the femoral head (ANFH) is manifested terminally by death of bone cells that results in impairment of normal reparative processes along microfractures in the femoral head. The understanding of its pathophysiology and its progression is important as we are currently unable to predict who will develop ANFH. Amongst several pathogenic mechanisms, the vascular hypothesis is the most compelling in which, decrease in local blood flow in the femoral head has a pivotal role in the pathogenesis of ANFH. Dysregulation of endothelial cell (EC) activating factors and stimulators of angiogenesis, EC damage, EC apoptosis, regional endothelium dysfunction and thrombophilia, particularly impaired fibrinolysis, could lead to microvascular thrombosis important in vascular hypothesis. / Although ANFH pathogenesis is presumed to involve multiple hits, it is well known that ANFH tends to develop after exposure to glucocorticoids (GC), one of the major risk factors for this condition. It is known that GC have direct and indirect effects on cells. The direct effects, in particularly apoptosis of osteoblast and osteocyte, appears in our studies to play a predominant role in the pathogenesis of ANFH. / We characterized an inbred rat strain (Wistar Kyoto) susceptible to develop steroid-induced osteonecrosis. We tested the hypothesis that GC contribute to a differential gene expression in the femoral head of rats with early ANFH versus placebo-treated rats. Rat exon array, confirmed by real time PCR amplification, demonstrated a significant upregulation of a number of specific genes, particularly alpha-2-macroglobulin. Besides, several genes involved in the dynamic remodeling structure of the femoral head were differentially expressed suggesting that if the balance between degradation and repair (bone remodeling) became shifted to degradation and bone loss, a failure of structural integrity at the subchondral region could occur. Together, our findings suggested that glucocorticoid-induced ANFH in rats might potentially be mediated at least in part, by a specific gene sharing hemostatic, osteogenic and cartilage properties. / La nécrose avasculaire de la tête fémorale (NATF) est manifestée terminalement par la mort des cellules osseuses ce qui a pour résultat la diminution du processus réparatif le long de microfractures dans la tête fémorale. Une meilleure compréhension de la pathophysiologie et de la progression de la NATF permettrait éventuellement de prévoir ou prévenir ses complications parfois désastreuses. Parmi plusieurs mécanismes pathogéniques, l'hypothèse la plus fréquemment mise de l'avance est une origine vasculaire par laquelle une diminution du flux sanguin local dans la tête fémorale aurait un rôle crucial dans la pathogénie de NATF. En accord avec cette hypothèse vasculaire, la dysrégulation des facteurs d'activation des cellules endothéliales (CEs) et des stimulateurs de l'angiogénèse, des dommages aux CEs, leur apoptose, et une dysfonction régionale de l'endothélium et de facteurs thrombophiliques, en particulier des altérations de la fibrinolyse pourraient mener à la thrombose microvasculaire importante observée dans la NATF. Bien que la pathogénie de la NATF implique vraisemblablement de multiples étapes, on sait que la NATF a tendance à se développer après l'exposition aux glucocorticoïdes (GC), un des facteurs de risque majeur pour cette condition. Il est bien connu que les GCs ont des effets directs et indirects sur les cellules. Les effets directs, dont notamment l'apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes, semblent selon nos études jouer un rôle prédominant dans la pathogénie de la NATF. Nous avons caractérisé une souche autogame (inbred) de rats (Wistar Kyoto) susceptibles au développement de l'ostéonécrose induite par les stéroïdes. Nous avons évalué l'hypothèse que les GCs contribuent à une expression différentielle de gènes dans la tête fémorale des rats avec NATF précoce, en comparant les rats Wistar Kyoto traités avec des stéroïdes qui ont développé la NATF avec des rats ayant recu

Identification of bleomycin and radiation-induced pulmonary fibrosis susceptibility genes in mice

Lemay, Anne-Marie January 2010 (has links)
Pulmonary fibrosis is a complex trait disease of cells and collagen deposition in the lung parenchyma with unknown genes influencing the susceptibility to the disease. Genetic study of pulmonary fibrosis could allow the identification of new susceptibility genes, which could lead to a better understanding of the disease. Treatments with a chemotherapeutic agent called bleomycin or with thoracic irradiation are known to induce pulmonary fibrosis in human and mice. We made use of the known susceptibility to develop bleomycin and radiation-induced pulmonary fibrosis of C57Bl/6J mice and of the known resistance of A/J and C3H/HeJ mice to identify susceptibility genes by evaluating several mouse crosses. In this thesis, we identified putative quantitative trait loci (QTL) on chromosome 1, 3, 5, 6, 9 and 12 for bleomycin-induced pulmonary fibrosis and markers associated with fibrosis development on chromosome 3 and 4 for radiation-induced pulmonary fibrosis in a panel of recombinant congenic (RC) strains derived from C57Bl/6J and A/J mice. Candidate genes for bleomycin-induced pulmonary fibrosis were then evaluated for chromosome 6 QTL and for the previously identified Blmpf1 QTL on chromosome 17. As several natural killer cells genes were located under the peak of chromosome 6 linkage region, natural killer deficient mice were treated with bleomycin and NK deficiency was found not to influence pulmonary fibrosis development. Several class I major histocompatibility complex (MHC) genes were located under the peak of Blmpf1 locus and the deficiency in MHC class I molecules of β2-microglobulin knock-out mice did not result in an altered lung phenotype, so NK cells genes and MHC class I genes were excluded as bleomycin-induced pulmonary fibrosis candidates. The size of Blmpf1 locus was then reduced to a 0.8 megabase region containing 45 genes by studying B6:A/J and MHC congenic mice. Complement component 4b (C4b) was a candidate gene in this new reduced region and was f / La fibrose pulmonaire est une maladie causée par l'infiltration de cellules et de collagène dans le poumon. Ce trait complexe est influencé par des gènes inconnus et une étude génétique de la fibrose pulmonaire pourrait mener à l'identification de nouveaux gènes de susceptibilité, ce qui pourrait améliorer la compréhension de cette maladie. Les traitements de chimiothérapie avec de la bléomycine ou de radiothérapie peuvent entraîner le développement de fibrose pulmonaire chez l'homme et la souris. Par exemple, certaines souches de souris sont susceptibles au développement de la fibrose pulmonaire, telles que la lignée C57BL/6J, alors que les lignées A/J et C3H sont résistantes au développement de cette maladie. Dans cette thèse, nous avons identifié plusieurs locus de caractères quantitatifs (QTL) sur les chromosomes 1, 3, 5, 6, 9 et 12 dans le modèle murin de fibrose pulmonaire causée par la bléomycine ainsi que des marqueurs associés avec le développement de la fibrose pulmonaire causée par la radiation sur les chromosomes 3 et 4 en utilisant des lignées recombinantes congéniques dérivées des lignées de souris C57Bl/6J et A/J. Nous avons ensuite évalué les cellules Natural killer (NK) et le complexe majeur d'histocompatibilité de class I comme candidats de la région de susceptibilité du chromosome 6 et de la région Blmpf1 (Bleomycin-induced pulmonary fibrosis 1) précédemment identifiée sur le chromosome 17, car ces deux QTLs ont été identifiés dans plusieurs modèles de fibrose pulmonaire, mais nos résultats indiquent que ces candidats ne seraient pas impliqués dans la fibrose pulmonaire causée par la bléomycine. Nous avons ensuite réduit la taille du QTL Blmpf1 à l'aide d'un croisement C57Bl/6J:A/J et de souris congéniques. Le gène Complement component 4b (C4b) est situé dans cette région, mais nous n'avons pas identifié de corrélation entre la séquence génomique, l'expression de ce gène dans le p

Allelic expression of «MMACHC» and evidence for genotype-phenotype correlations in «cblC» disease

Anastasio, Natascia January 2010 (has links)
Mutations in the MMACHC gene cause cblC, the most common inborn error of cobalamin metabolism, with approximately 400 known cases. It results in the inability to convert vitamin B12 (cobalamin) into its two active coenzyme forms, methylcobalamin and adenosylcobalamin, required by methionine synthase and methylmalonyl-CoA mutase respectively. It can be characterized according to age of onset, with early onset patients presenting within the first year of life with a number of pathologies and later onset patients presenting after the age of four with predominantly neurological symptoms. Individuals with the c.394C>T (p.R132X) as well as a number of missense mutations generally have later onset of disease whereas patients with the c.331C>T (p.R111X) and c.271dupA (p.R91KfsX14) mutations usually present in infancy. Expression experiments measuring allele-specific transcripts and quantitative real-time RT-PCR measuring overall MMACHC transcript amount revealed increased transcription from alleles bearing late onset related mutations when compared to early onset mutation-bearing alleles. Understanding the mechanisms underlying early and late onset of disease may improve treatment and prognosis for cblC patients. / cblC, causé par des mutations dans le gène MMACHC, est la maladie génétique la plus commune du métabolisme de la vitamine B12 (cobalamine), avec plus de 400 cas dans le monde. La maladie se traduit par une inhabilité à convertir la cobalamine en deux formes actives de coenzymes nécessaires au bon fonctionnement des cellules chez les mammifères. La première, la méthylcobalamine est nécessaire pour la conversion de l'homocysteine en méthionine par l'enzyme méthionine synthase. La seconde, l'adénosylcobalamine est nécessaire pour la conversion de la méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA par l'enzyme méthylmalonyl-CoA synthase. cblC peut être caractérisé par l'âge d'apparition des symptômes. Les patients qui présentent des symptômes pendant leur première année de vie ont de nombreuses pathologies, alors que les patients qui se présentent les symptômes plus tardivement, après l'âge de quatre ans, ont principalement des affections neurologiques. Les individus avec la mutation c.394C>T (p.R132X) ainsi que ceux avec une mutation faux-sens sont symptomatiques en général plus tard dans leur vie, alors que les individus avec les mutations c.331C>T (p.R111X) et c.271dupA (p.R91KfsX14) le sont habituellement dans leur petite enfance. Dans cette étude, nous avons analysé l'expression spécifique des allèles de MMACHC et mesuré la quantité totale d'ARN messager pour MMACHC. Les résultats montrent que la quantité d'ARN messager est plus élevée pour les allèles reliés à une apparition tardive des symptômes, et que la quantité d'ARN messager total pour MMACHC dans les cellules des patients porteurs des allèles reliés à une apparition tardive des symptômes est-elle aussi plus élevée. Comprendre les mécanismes sous-jacents à l'apparition précoce ou tardive des symptômes de la maladie cblC pourrait nous aider dans le traitement et le pronostic des patients. fr

The sequential function of Hox genes in limb development

Cwajna, Mark January 2011 (has links)
Loss-of-function experiments have demonstrated that the establishment of the limb architecture relies upon the function of HoxA and HoxD genes, which are required from early limb bud stages onwards. While there is a tight link between Hox genes and skeletal development, Hox function during osteochondrogenesis remains unclear.Without HoxA/D genes there is an early development arrest, resulting in drastic truncation of the limb skeleton. The severity of this mutation made its analysis uninformative regarding the specific function of HoxA/D genes at later stages of limb development. In order to investigate Hox function during later stages of osteochondrogenesis, we generated conditional Hox inactivations in the osteochondrogenic lineage to circumvent the early affect of HoxA/D loss of function.Comparing the ubiquitous Hox deficiency and specific inactivation in limb skeleton progenitors suggests that HoxA/D genes are needed early on for normal bone patterning and also at later stages to support normal bone growth. / Des expériences de perte de fonction ont démontré que la mise en place de l'architecture du squelette des membres requière la fonction des gènes HoxA et HoxD. Cependant, le rôle de ces gènes au cours de l'osteochondrogenèse est inconnu. Le but de mon projet de recherche était de définir ce rôle.En absence des gènes HoxA/D, le développement des membres est compromis dès les stades précoces, bien avant le début de l'osteochondrogenèse. Par conséquent, j'ai généré et analysé des inactivations conditionnelles des gènes HoxA/D dans le lignage osteochondrogenic afin d'établir le rôle de ces gènes au cours du développement osseux. Mes résultats montrent que la croissance des os en développement requiert la fonction des gènes HoxA/D dans le lignage osteochodrogénique. De plus, la comparaison entre l'inactivation ubiquitaire et conditionnelle permet de mieux comprendre la contribution précoce et tardif des gènes HoxA/D dans la formation du squelette des membres.

Mechanisms of epithelial patterning in the «Drosophila» ovary

Boisclair Lachance, Jean-François January 2011 (has links)
Patterning of the Drosophila eggshell requires the induction of dorsal fates in the follicular epithelium of the ovary, which will secrete this eggshell. These fates are induced by the localized activation of epidermal growth factor (Egfr) signaling mediated by its localized ligand Gurken (Grk), which restricts the acquisition of dorsal fates to the dorsal anterior domain of the epithelium. The generation of the complex pattern of fates along the dorsal-ventral (DV) axis has been proposed to be generated by the induction of a second round of Egfr signaling in the follicular epithelium by the late Grk-Egfr signaling. Along the anterior-posterior axis, the restriction of dorsal fates induction to the anterior of the epithelium has been proposed to be mediated by the restriction of Decapentaplegic (Dpp) signaling to the anterior of the tissue. However, some results from the literature cannot be explained by these two models, suggesting that the mechanisms leading to dorsal fates specification are not fully understood. Contrary to these two models, I have shown that a second round of Egfr signaling induced by Grk-Egfr signaling is not required to specify dorsal fates along the DV axis. Instead, my data support the hypothesis that the different levels of Egfr activity generated by the gradient of Grk are sufficient to generate the pattern of fates along the DV axis. Furthermore, my results show that Dpp signaling is not required to restrict dorsal fate acquisition to the anterior of the tissue. Rather, my results suggest that the restriction of competence to induce dorsal fates to the anterior of the epithelium depends on the generation of a posterior refractory fate. My results suggest that it is the absence of the expression of the transcription factor Mirror (Mirr) in response to ectopic Egfr signaling in the posterior domain that restricts dorsal fates acquisition to the anterior domain. Taken together, my results suggest that the competence to express Mirr in the posterior domain is dependent on the early induction of Egfr signaling in this domain. Since only the dorsal-anterior domain is exposed to late Grk-Egfr signaling, Mirr expression is restricted to this domain. / La formation des structures dorsales sur la coquille de l'oeuf de la drosophile requiert l'induction de destinées cellulaires dorsales dans l'épithélium folliculaire. L'induction de ces destinées cellulaires dans le domaine dorso-antérieur de l'épithélium folliculaire est médiée par la restriction de l'activation de la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermal (Egfr) par son ligand Gurken (Grk). Un mécanisme a été proposé pour expliquer la génération du patron des destinées cellulaires dorsales sur l'axe dorso-ventral. Ce mécanisme requiert l'induction par la signalisation Grk-Egfr, d'une seconde ronde de signalisation par Egfr dans l'épithélium folliculaire. De plus, un autre modèle propose que la restriction de ces destinées cellulaires est médiée par la restriction de la signalisation Decapentaplegic (Dpp) à l'antérieur de ce tissu. Cependant, certains résultats décrits dans la littérature ne sont pas expliquées par ces deux modèles suggérant que les mécanismes menant à l'induction des destinées cellulaires dorsales ne sont pas bien compris. Mes résultats montrent que la seconde ronde de signalisation Egfr n'est pas requise pour la spécification des destinées cellulaires dorsales. Mes résultats supportent plutôt l'hypothèse que différentes intensités de la signalisation Egfr activée par le gradient de Grk contrôlent l'induction des différentes destinées cellulaires. De plus, mes résultats montrent que la signalisation Dpp n'est pas requise pour la spécification des destinées cellulaires dorsales à l'antérieur du tissu. Mes résultats montrent plutôt que la génération d'une destinée postérieure réfractaire à l'induction des destinées cellulaires dorsales par la signalisation Egfr est responsable de la restriction des destinées dorsales à l'antérieur. Mes résultats suggèrent que la compétence, pour induire les destinées cellulaires dorsales, dépend de l'habileté des cellules pour induire l'expression du facteur de transcription Mirror (Mirr) en réponse à la signalisation Egfr. Dans leur ensemble, mes résultats supportent un modèle où la signalisation Egfr précoce induite par Grk inhibe l'habileté d'induire l'expression de mirr dans le domaine postérieur. Puisque le domaine dorso-antérieur n'est pas exposé au signal précoce, l'induction tardive de la signalisation Egfr par Grk induit l'expression de mirr dans ce domaine.

Transcriptional regulation of mortalin and the hexosamine biosynthetic pathway by the orphan nuclear receptor ERRalpha

Sylvain-Drolet, Guillaume January 2011 (has links)
The orphan nuclear receptor estrogen-related receptor α (ERRα, NR3B1) plays a major role in transcription regulation of metabolic genes. Its role in glycolysis regulation is well known. However, we ignore yet if it could be implicated in a signaling pathway connected to glycolysis, the Hexosamine Biosynthetic Pathway (HBP). The HBP is an important energy and nutrient-sensing pathway, which modulates O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) post-translational modification. We demonstrate here that ERRα is involved in transcriptional regulation of HBP genes. ERRα can be localized to promoters of several HBP genes, such as Ogt and Oga. Both encode two enzymes that directly modulate the O-GlcNAc cycling. Moreover, ERRα activates HBP genes transcription in collaboration with its coactivator PGC-1α. In ERRα-null mice, the HBP genes expression is downregulated. However, we can observe more O-GlcNAcylated proteins in absence of ERRα. This was demonstrated more specifically on the mitochondrial chaperone Mortalin. Mortalin is encoded by Hspa9, and we show that this gene is an ERRα target. Moreover, Mortalin is much more O-GlcNAcylated in absence of the ERRα. This suggests that in addition to Mortalin transcriptional regulation, ERRα is involved in Mortalin post-translational modification through regulation of the HBP. / Le récepteur nucléaire orphelin relié à l'estrogène (ERRα, NR3Β1) joue un rôle majeur dans la régulation de gènes métaboliques. Son rôle dans la régulation de la glycolyse est très bien connu. Cependant, nous ignorons encore s'il pourrait être impliqué dans la régulation d'une voie de signalisation directement liée à la glycolyse, la voie de signalisation des hexosamines (HBP). La HBP est une importante voie de signalisation servant de détecteur d'énergie et de nutriments et régulant la modification post-traductionelle O-lié N-acétylglucosamine (O-GlcNAc). Nous démontrons qu'ERRα est impliqué dans la régulation des gènes de HBP. ERRα se lie aux promoteurs de plusieurs gènes de HBP, comme Ogt et Oga, codant pour deux enzymes qui régulent directement le cycle des O-GlcNAc. De plus, ERRα active la transcription des gènes de HBP en collaboration avec son coactivateur PGC-1α. Dans les souris déficientes pour le gène ERRα, l'expression des gènes de HBP se trouve réduite. Cependant, nous pouvons observer plus de protéines O-GlcNAcylées en absence d'ERRα. Ceci a été démontré plus spécifiquement sur la chaperone mitochondriale Mortalin. Mortalin est codée par le gène Hspa9 et nous démontrons que ce gène est une cible d'ERRα. De plus, Mortalin est beaucoup plus O-GlcNAcylée en absence d'ERRα. Ceci suggère qu'en plus de réguler la transcription de Mortalin, ERRα est impliqué dans la régulation des modifications post-traductionelles de Mortalin, en régulant la voie de signalisation des hexosamines.

Genetic insights into obesity and its associated metabolic complications: a multiethnic perspective

Bailey, Swneke January 2011 (has links)
Obesity has become one of the biggest threats to global health, as it frequently co-occurs with a constellation of type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular disease (CVD) risk factors and is associated with increased mortality. Genetic factors account for a substantial portion of the phenotypic variance in obesity and each of the correlated vascular disease risk factors. In this thesis, I describe the identification of several common genetic variants that predispose carriers to the complications associated with obesity. First, I report the identification of common variation within the gene of a protein secreted by visceral adipose tissue, visfatin, and demonstrate the influence of these variants on the inter-individual variation in fasting insulin levels. Second, I describe the identification of an interaction between the use of thiazolidinediones (TZDs), a class of anti-hyperglycemic medication, and variation in the nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic component 2 (NFATC2) gene that results in edema and potentially congestive heart failure (CHF). Next, using a South Asian population sample for gene discovery, I identify a novel association between variation in the dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) gene, a target of incretin-based anti-hyperglycemic medication, and apolipoprotein B (apoB) levels, a CVD risk factor and marker of the dyslipidemia associated with obesity. In addition, using observed differences between the Europeans and South Asians I was able to identify heterogeneity in the association between DPP4 and apoB caused by adiposity. Finally, I report an association between variation in the sterol regulatory element binding protein 1 (SREBF1) gene and body mass index (BMI) and demonstrate its potential contribution to observed differences in BMI among different ethnicities around the world. I also present data that strongly suggest that these differences may have been due to recent positive selection at this locus in human populations. The findings in this thesis illustrate the importance of common genetic variants in the pathogenesis of obesity, as well as its associated complications and highlight the regulation of glucose by adipose tissue as an important underlying feature. / L'obésité est devenue une des plus grandes menaces dans la santé publique, étant donné qu'elle est fréquemment co-reliée avec des facteurs de risque du diabète de type 2 (T2D) et de la maladie cardiovasculaire (CVD), et est donc associée à une mortalité accrue. Les facteurs génétiques représentent une partie substantielle de la variation phénotypique de l'obésité, ainsi que des facteurs de risque des maladies vasculaires qui y sont associés. Dans cette thèse, je décris l'identification de plusieurs variants génétiques communs qui prédisposent les porteurs aux complications associées à l'obésité. D'abord, je décris l'identification d'une variation commune dans le gène d'une protéine sécrétée par le tissu adipeux viscéral, visfatin, et démontre l'influence de ces variants sur la variation interindividuelle d'une insulinémie à jeun. Deuxièmement, je décris l'identification d'une interaction entre l'utilisation des thiazolidinediones une classe de médicaments anti-hyperglycémiques, et une variation génétique dans le gène nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic component 2 (NFATC2) qui aboutit à l'œdème et potentiellement à l'insuffisance cardiaque congestive. Ensuite, en utilisant un échantillon de la population asiatique du Sud dans la découverte de gènes, j'identifie une nouvelle association entre la variation du gène dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), une cible de la médication anti-hyperglycémique basée sur l'incretin, et les niveaux de l'apolipoprotéine B (apoB), un facteur de risque du CVD et un marqueur de la dyslipidémie associée à l'obésité. De plus, en utilisant des différences observées entre les Européens et les Asiatiques du Sud, j'ai pu identifier l'hétérogénéité dans l'association entre DPP4 et apoB causé par l'adiposité. Finalement, je décris une association entre la variation du gène sterol regulatory element binding protein 1 (SREBF1) et l'indice de masse corporelle (BMI) et démontre sa contribution potentielle aux différences de BMI observées parmi différentes ethnicités dans le monde entier. Je présente aussi des données qui suggèrent fortement que ces différences peuvent être dues à une récente sélection positive à ce locus dans des populations humaines. Les découvertes de cette thèse illustrent l'importance des variants génétiques communs dans la pathogenèse de l'obésité, ainsi que les complications qui s'y rattachent et mettent en évidence la régulation de glucose par le tissu adipeux comme étant une caractéristique sous-jacente importante.

Isolation and characterization of genetic modifiers of Arabidopsis RHD3

Doyle, Caitlin January 2012 (has links)
AbstractRoot hair cells of Arabidopsis are a model system for investigations of polarized cell expansion. Root hairs are long, cellular extensions, produced by tip growth on trichoblast cells of the root epidermis. Many genes necessary for proper tip growth have been identified in Arabidopsis including RHD3. The Arabidopsis root hair defective3 (rhd3) mutant produces short, misshapen root hairs. RHD3 was cloned as a large GTP binding protein, and recently it was shown to be involved in the formation of the tubular ER network. To date, the role of RHD3 in ER formation and the cause of the defective root hairs in rhd3 mutants are still not clear. To uncover genetic interactions of RHD3, a genetic modifier screen was conducted in an rhd3 mutant background. Through this experiment 10 genetic modifiers of rhd3 were isolated. Characterization of these modifiers, revealed that 9 of them carry single, recessive mutations which, in combination with the rhd3 mutation, disrupt the growth of root hairs. Three of the mutations cause mutant root hair phenotypes without the rhd3 mutation. The remaining mutations fall into two groups; those that appear to be epistatic to mutations in RHD3 and those that are only able to affect root hair development in an rhd3 mutant background. A test for genetic interactions between RHD3 and two known genes, SHV2 and BOT1, was also conducted. The SHV2 gene encodes a GPI-anchored, COBRA-like protein, and mutations in SHV2 impair root hair elongation. Analysis of shv2 rhd3 double mutants, revealed that mutations in SHV2 can synthetically enhance the rhd3 mutant root hair phenotype.BOT1 encodes a Katanin-like, microtubule severing protein. Mutations in BOT1 lead to the growth of ectopic root hairs. Double mutant analysis revealed that mutations in BOT1 can partially suppress the effects of mutations in RHD3 on the growth of root hairs. / Résumé Les poils absorbants sont de longues extensions cellulaires produits dans la racine au niveau de la zone pilifère. Le mutant root hair defective3 (rhd3) d'Arabidopsis produit des poils absorbants courts et malformé. RHD3 est une grande protéine de liaison de GTP. Récemment il a été démontré que RHD3 est impliquée dans la formation du réseau tubulaire du réticulum endoplasmique (RE), mais l'implication de RHD3 dans la malformation des poils absorbants reste à élucider. Pour mieux comprendre le rôle de RHD3 lors de l'élongation des poils absorbants, nous avons crée d'autres mutants à partir d'Arabidopsis thaliana rhd3. Ce criblage nous a permis d'identifier 10 nouveaux gènes impliqués dans la croissance de l'apex racinaire, nommés de ren1 à ren10. L'analyse de ces mutants a révélé qu'à l'exception de ren5 les 9 autres mutants sont des mutations ponctuelles récessives qui associées la mutation rhd3 affectent la formation des poils absorbants. Trois de ces mutations (ren6, ren7 et ren9) causent des phénotypes anormaux des poils absorbant en l'absence de la mutation rhd3. Les mutations restantes se répartissent en deux groupes : ren1, ren2 et ren8, qui sont difficile à interpréter et ren3, ren4 et ren10, qui ont la capacité d'affecter le développement des poils des racines seulement dans le cadre du mutant rhd3.Nous avons également étudié l'interaction entre rhd3 et deux autres gènes connus, shv2 et bot1, pour leur implication dans la formation des poils absorbants. Le gène shv2 code pour une protéine ancrée à un GPI (Glycosylphosphatidylinositol), semblable à la protéine COBRA. Le mutant shv2 ralentit l'allongement des poils. L'analyse du double mutant shv2/rhd3 a révélé que la mutation shv2 accentue le phénotype de rhd3. Le gène bot1 code pour une protéine semblable à la katanine qui sert à sectionner les microtubules. Le mutant bot1 est connu pour induire la formation ectopique de poils absorbants. Le double mutant bot1/rhd3 présente quant à lui un phénotype atténué de rhd3.

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