La mesure du bisphénol-S (BPS) et de son glucurono-conjugué (BPSG) dans l’urine peut être utilisée pour la biosurveillance de l’exposition dans les populations. Cependant, cela nécessite une connaissance approfondie de la toxicocinétique de ces composés alors qu’à ce jour, il existe peu de données à cet effet chez l’humain. L’évolution dans le temps du BPS et du BPSG a été évaluée dans des matrices biologiques accessibles et représentatives comme l`urine et le sang de volontaires exposés par voie orale et cutanée. Suite à l’approbation du comité d’éthique de la recherche de l’Université de Montréal, six volontaires ont été exposés par voie orale à une dose deutérée de BPS-d8 de 0,1 mg/kg de poids corporel. Un mois plus tard, 1 mg/kg pc de BPS-d8 ont été appliqués sur 40 cm2 de l’avant-bras puis lavés 6 h après l’application. Des échantillons de sang ont été prélevés avant le dosage et à des intervalles de temps fixes sur une période de 48 h après traitement ; des collectes urinaires complètes ont été recueillies avant l’exposition et à des intervalles préétablis sur 72 h après dosage. Après exposition par voie orale, les profils temporels des concentrations plasmatiques de BPS-d8 et de BPSG-d8 évoluaient en parallèle et ont montré une apparition et une élimination rapides. Les valeurs maximales de BPS-d8 et BPSG-d8 dans le plasma ont été atteintes en moyenne (± écart-type [ET]) à 0,7 ± 0,1 et 1,1 ± 0,4 h après le dosage et les demi-vies d’élimination apparentes (moyenne ± ET) (t ½) de 7,9 ± 1,1 et 9,3 ± 7,0 h ont été calculées à partir de la phase terminale, respectivement. La fraction de BPS-d8 atteignant la circulation systémique inchangée (c’est-à-dire la biodisponibilité) a en outre été estimée à 62 ± 5 % en moyenne (± ET) et la clairance plasmatique systémique à 0,57 ± 0,07 L/kg pc/h. Toujours après exposition orale, les profils temporels des taux d’excrétion urinaire évoluaient aussi de manière parallèle aux concentrations plasmatiques et étaient similaires pour tant pour le composé parent que le métabolite. Le pourcentage moyen (± ET) de la dose administrée récupérée dans l’urine sous forme de BPS-d8 et BPSG-d8 au cours de la période de 72 h après le dosage était de 1,72 ± 1,3 et 54 ± 10 %. Après application cutanée, les niveaux plasmatiques étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification (LLOQ) à la plupart des points dans le temps. Cependant, les valeurs maximales étaient atteintes entre 5 et 8 h selon les individus, suggérant un taux d’absorption plus lent par rapport à l’exposition orale. De même, des quantités limitées de BPS-d8 et de son conjugué, estimées en pourcentage de dose, de l’ordre 0,004 ± 0,003 et 0,09 ± 0,07 %. En somme, cette étude a fourni une plus grande précision sur la cinétique du BPS chez l’humain. Ces données seront utiles pour développer un modèle toxicocinétique pour une meilleure interprétation des données de biosurveillance. Pour la voie orale, le taux d’absorption apparent similaire du BPS-d8 et BPSG-d8 après une exposition par voie orale suggère que les formes libres et conjuguées du BPS atteignent la circulation sanguine systémique à peu près dans le même intervalle de temps. Ceci indique un effet de premier passage hépatique, c’est-à-dire une conjugaison du BPS-d8 dans le foie avant d’atteindre la circulation systémique. Néanmoins, malgré l’effet de premier passage, la biodisponibilité du BPS-d8 et donc la forme active non conjuguée du BPS dans le sang est relativement élevée. Celle-ci est en fait largement plus importante que celle du BPA. Le BPS libre s’est aussi avéré avoir a un temps de résidence plasmatique plus long que le BPA. Pour la voie cutanée, les données ont montré que le BPS atteignait rapidement la circulation sanguine systémique et était donc rapidement absorbé par peau. Par contre, son élimination du corps semble être plus lente après exposition cutanée comparativement à son élimination après exposition orale. Par ailleurs, malgré le fait que le BPS serait rapidement absorbé au niveau de la peau, la fraction d’absorption cutanée était très faible par rapport à la fraction d’absorption orale. / The measurement of bisphenol-S (BPS) and its glucurono-conjugate (BPSG) in urine may be used for the biomonitoring of exposure in populations. However, this requires a thorough knowledge of their toxicokinetics. The time courses of BPS and BPSG were assessed in accessible biological matrices of orally and dermally exposed volunteers. Under the approval of the Research Ethics Committee of the University of Montreal, six volunteers were orally exposed to a BPS-d8 deuterated dose of 0.1 mg/kg body weight (bw). One month later, 1 mg/kg bw of BPS-d8 were applied on 40 cm2 of the forearm and then washed 6 h after application. Blood samples were taken prior to dosing and at fixed time periods over 48 h after treatment; complete urine voids were collected pre-exposure and at pre-established intervals over 72 h postdosing. Following oral exposure, the plasma concentration–time courses of BPS-d8 and BPSG-d8 over 48 h evolved in parallel and showed a rapid appearance and elimination. Average peak values (±SD) were reached at 0.7 ± 0.1 and 1.1 ± 0.4 h postdosing and mean (±SD) apparent elimination half-lives (t½) of 7.9 ± 1.1 and 9.3 ± 7.0 h were calculated from the terminal phase of BPS-d8 and BPSG-d8 in plasma, respectively. The fraction of BPS-d8 reaching the systemic circulation unchanged (i.e. bioavailability) was further estimated at 62 ± 5% on average (±SD) and the systemic plasma clearance at 0.57 ± 0.07 L/kg bw/h. Plasma concentration–time courses and urinary excretion rate profiles roughly evolved in parallel for both substances, as expected. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 over the 0–72 h period postdosing was 1.72 ± 1.3 and 54 ± 10%. Following dermal application, plasma levels were under the lower limit of quantification (LLOQ) at most time points. However, peak values were reached between 5 and 8 h depending on individuals, suggesting a slower absorption rate compared to oral exposure. Similarly, limited amounts of BPS-d8 and its conjugate were recovered in urine and peak excretion rates were reached between 5 and 11 h postdosing. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 was about 0.004 ± 0.003 and 0.09 ± 0.07%, respectively. This study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans and, in particular, evidenced major differences between BPA and BPS kinetics with much higher systemic levels of active BPS than BPA, an observation explained by a higher oral bioavailability of BPS than BPA. These data should also be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. Overall, this study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans. These data will be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. For the oral route of exposure, the apparent similar absorption rate of BPS-d8 and BPSG-d8 after oral exposure suggests that free and conjugated forms of BPS reach the systemic blood circulation at about the same time interval. This indicates a first-pass effect in the liver, i.e. a conjugation of BPS-d8 in the liver before reaching the systemic circulation. Nevertheless, despite the first-pass effect, the bioavailability of BPS-d8 and therefore the proportion of unconjugated active form of BPS reaching the systemic bloodstream is relatively high. It is actually much higher than that of BPA. Free BPS was also found to have a longer plasma residence time than BPA. For the dermal route of exposure, data show that BPS quickly reaches systemic blood circulation and is therefore rapidly absorbed by skin. On the other hand, its elimination from the body appears to be slower after dermal exposure compared to its elimination after oral exposure. Furthermore, despite the fact that BPS is rapidly absorbed through the skin, the dermal absorption fraction was very small compared to the oral absorption fraction.

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Les moisissures sont considérées comme un des facteurs affectant la qualité de l'air intérieur. L'exposition professionnelle aux moisissures peut affecter la santé des travailleurs. Selon l’espèce de moisissure, la dose d'exposition et la sensibilité individuelle, les effets peuvent être irritatifs, infectieux, immunologiques, toxiques ou cancérigènes. Les méthodes classiques, basées sur le bilan environnemental des moisissures cultivables dans l'air, souffrent d'inconvénients tels que le nombre élevé d'échantillons, les analyses coûteuses et la sous-estimation de l'exposition. La croissance des moisissures peut entraîner la production de métabolites, notamment des COVm. Ces derniers, lorsque inhalés, pourraient s’accumuler dans le corps et pourraient être détectés dans les matrices biologiques des travailleurs avant et après leur quart de travail. L'objectif principal de cette thèse est de développer une méthode permettant d’évaluer l'exposition aux moisissures en milieu de travail en exploitant les COVm comme biomarqueurs d'exposition. Le premier objectif spécifique est de développer une méthode analytique en utilisant la technique HS-SPME-CPG-SM/SM pour mesurer simultanément les 21 COVm dans le sang et l’urine. Le deuxième objectif est de développer une méthode analytique en se basant sur la technique DT-CPG-SM/SM pour analyser ces COVm dans l’air ambiant et exhalé. Le troisième objectif vise à optimiser la méthode développée dans l'air ambiant pour documenter les concentrations des COVm présents dans deux milieux de travail ayant des charges de moisissures différentes et évaluer leurs variations spatio-temporelles. Les 21 COVm sélectionnés dans cette thèse ont un potentiel comme biomarqueurs d’exposition aux moisissures. Leur sélection a été basée sur l’intérêt pour des effets sanitaires potentiels des espèces de moisissures, l’occurrence d’émission et les paramètres physicochimiques et pharmacocinétiques des COVm. Les paramètres d'extraction des COVm et les conditions analytiques ont été optimisés pour assurer une meilleure extraction et analyse des COVm dans le sang et l’urine. D’autre part, la méthode DT-CPG-SM/SM a été optimisée dans l’air ambiant et exhalé en testant plusieurs types d’adsorbant, débits et volumes d’air. Tenax TA/Carbograph a été sélectionné pour l’adsorption des COVm en échantillonnant 3 L d’air à 150 mL/min. Ces méthodes développées ont présenté de bonnes performances analytiques en termes de linéarité, précision, limites de détection et de quantification. Ceci a permis la quantification des COVm à faibles niveaux dans les matrices biologiques et l’air. Finalement, l’optimisation de l’analyse des prélèvements d’air d’un centre de tri des déchets et d’une université a été réalisée en utilisant la méthode DT-CPG-SM/SM. Un prélèvement de 2 heures a été sélectionné. Pour la majorité des COVm, aucune différence n’a été démontrée entre les périodes de la journée dans les milieux étudiés. À l’université, les concentrations des COVm étaient plus élevées dans les classes comparativement aux laboratoires munis d’un système de ventilation plus efficace. Au centre de tri, les concentrations des COVm étaient plus élevées dans la salle de pré-tri. Les résultats obtenus ont permis de sélectionner plusieurs COVm comme potentiels biomarqueurs d'exposition aux moisissures. Cette approche de biosurveillance pourrait donner un indice de la contamination fongique dans un milieu de travail, avant tout recours à l'approche classique, plus complexe et onéreuse. / Molds are one of the factors affecting indoor air quality. Occupational exposure to molds can have effects on workers' health. Depending on mold species, exposure dose and individual sensitivity, the health effects can be irritative, infectious, immunological, toxic, or carcinogenic. Conventional methods, based on the environmental assessment of cultivable molds in the air, have many drawbacks such as the high number of samples, the costly analyzes and the underestimation of exposure. Mold growth can lead to the production of metabolites, including mVOCs. The latter, when inhaled, could accumulate in the body, and could be detected in the biological matrices of workers before and after their shift. The main objective of this thesis is to develop a method to assess exposure to molds in the workplace by exploiting mVOCs as biomarkers of exposure. The first specific objective is to develop an analytical method using the HS-SPME-GC-MS/MS technique to simultaneously measure the 21 mVOCs in blood and urine. The second objective is to develop an analytical method based on the TD-GC-MS/MS technique to analyze these mVOCs in ambient and exhaled air. The third objective aims to optimize the method developed in ambient air to document the concentrations of mVOCs present in two workplaces with different mold loads and to assess their spatio-temporal variations. The 21 mVOCs selected in this thesis have potential as biomarkers of mold exposure. Their selection was based on the interest in potential health effects of the mold species, the occurrence of emission and their physicochemical and pharmacokinetic parameters of the mVOCs. Parameters influencing the extraction process and analytical conditions have been optimized to ensure better extraction and analysis of mVOCs in blood and urine. On the other hand, the TD-GC-MS/MS method has been optimized in ambient and exhaled air by testing several types of adsorbent and several flow rates and air volumes. Tenax TA/Carbograph was selected for mVOC adsorption by sampling 3 L of air at 150 mL/min. These developed methods exhibited good performance in terms of linearity, precision and detection and quantification limits. This allowed the quantification of mVOCs at relatively low levels in biological matrices and air. Finally, the optimization of mVOCs sampling from the air of a waste sorting centre and a university, was carried out using the TD-GC-MS/MS method. A sampling time of 2 hours was selected. For the majority of mVOCs, no difference was demonstrated between the periods of the day in the two environments studied. At university, the concentrations of mVOCs were higher in classrooms compared to laboratories equipped with a more efficient ventilation system. At the sorting centre, mVOCs’ concentrations were higher in the pre-sorting room. The results obtained made it possible to select several mVOCs as potential biomarkers of exposure to molds. This new biomonitoring approach could give an indication of fungal contamination in a workplace, before resorting to the traditional approach, which is more complex and expensive.