Le dioxyde de titane (TiO2) est un pigment blanc couramment utilisé dans l'alimentation (additif E171 en Europe). Les rares études de toxicité orale du TiO2 sont principalement basées sur des substances modèles, comme le P25 Aeroxide (NM-105). Contrairement au E171 qui est composé de particules nanométriques et sub-micrométriques, le P25 est strictement nano-dimensionné. Il est donc nécessaire d'évaluer le devenir et les effets propres de l'additif E171 dans un contexte d'exposition orale via l'alimentation. Dans ce but, des rats ont été exposés par voie orale au E171 ou au NM-105 à une dose proche de l'exposition alimentaire chez l'homme (10 mg/kg/jour) pendant une courte période d'une semaine pour les deux TiO2, par gavage gastrique quotidien, et jusqu'à une exposition sub-chronique (30 et 60 jours) et chronique (100 jours) pour le E171 via l'eau de boisson. Après un traitement de courte durée, l'élément titane est retrouvé au niveau du foie et de l'intestin, notamment au niveau des plaques de Peyer (tissu lymphoïde sentinelle de l'immunité). Dans cet organe, du titane est retrouvé dans le cytoplasme ainsi que dans le noyau des cellules immunitaires. Cependant, aucune génotoxicité du E171 comme du P25 n'est observée dans l'intestin et dans le sang avec le test des comètes après une semaine d'exposition. De même, après 100 jours d'exposition au E171, aucune génotoxicité évalué par le dosage de lésions oxydatives de l'ADN n'est constatée dans l'intestin. En conditions normales, le système immunitaire intestinal organise les défenses de l'hôte contre les pathogènes, tout en maintenant une tolérance envers le microbiote intestinal et les antigènes alimentaires. Dans notre étude, aucun des deux TiO2 n'induit d'inflammation dans la muqueuse intestinale après une semaine de traitement quotidien, alors que le réseau de cellules impliquées dans les fonctions tolérogènes de l'intestin est perturbé. De plus, le profil de sécrétion des lymphocytes est modifié dans les ganglions mésentériques et la rate, témoin d'une activation du réseau pro-inflammatoire, en particulier une réponse de type Th17 connue pour jouer un rôle dans la pathogénicité des maladies auto-immunes. Cependant, après une exposition sub-chronique de 60 jours, l'induction de la tolérance orale n'est pas affectée par l'exposition orale au E171. Toutefois, un effet potentialisateur de la réponse immunitaire est observé au niveau systémique, susceptible de résulter de propriétés " adjuvant " du produit. Enfin dans le côlon, après une exposition chronique de 100 jours, une micro-inflammation est observée dans les muqueuses exposées, ainsi qu'une initiation et une promotion du développement des lésions prénéoplasiques, (correspondant à des foyers de cryptes aberrantes, un stade précoce du développement du cancer dans le côlon), respectivement en l'absence et en présence d'une carcinogénèse chimio-induite. Nos résultats montrent un passage systémique des particules de TiO2 ainsi que l'accumulation de titane dans les cellules immunitaires de l'intestin. De plus, pour la première fois, nos données suggèrent que le E171 et le P25 sont immunomodulateurs et susceptibles de favoriser un terrain inflammatoire typique des maladies autoimmunes. Ces données peuvent être prises en considération pour l'évaluation du risque, dans la susceptibilité face à des pathologies immunitaires et au cancer colorectal, chez l'homme exposé quotidiennement au TiO2 par la voie alimentaire. / Titanium dioxide (TiO2) is a white pigment commonly used as a food additive (E171 in Europe). Few studies have evaluated the oral toxicity of TiO2, and they are mainly based on nanoparticles models such as P25 Aeroxide (NM-105). Unlike E171 which is composed of nanoscale and submicron particles, P25 is strictly nanosized. Therefore, it is necessary to determine the specific fate and effects of E171 additive in an oral exposure through food. For this purpose, rats were orally exposed with E171 or NM-105, at a dose close to dietary exposure in humans (10mg/kg/day), for a short period of a week for the two TiO2, by daily gavage, and up to a sub-chronic exposure (30 and 60 days) and chronic exposure (100 days) for E171 through drinking water. After a short-term treatment, titanium is found in the liver and gut, and more particularly in Peyer's patches (intestinal lymphoid tissue sentinel of immunity). In this organ, titanium was found in the cytoplasm and in the nucleus of immune cells. However, no genotoxicity of E171 as NM-105 is observed in the gut and in the blood with the comet assay. Also after 100 days of E171 exposure, no genotoxicity estimated by the dosage of oxidative DNA damage appears in the gut. In its steady state, the intestinal immune system organizes the defenses of the host against pathogens, while maintaining tolerance to the intestinal microbiota and the food antigens. In our study, the two TiO2 do not induce an inflammation in the intestinal mucosa after one week of daily treatment, however the network of cells involved in the tolerogenic functions of the intestine is disturbed. Furthermore, the cytokine profile of lymphocytes secretion is modified in mesenteric lymph nodes and in the spleen, reflecting an activation of the pro-inflammatory pathways, in particular the Th17 pathway response known to play a role in the pathogenesis of the autoimmune diseases. However, after a sub-chronic exposure of 60 days, the induction of the oral tolerance is not disrupted by the oral exposure to E171. However, an enhancer effect of the immune response is observed at the systemic level, susceptible to result from "adjuvant" properties of the product. Finally in the colon, after a chronic exposure of 100 days, a microinflammation is observed in the exposed mucosa. Moreover, an initiation and a promotion of the development of preneoplastic lesions are found (corresponding to aberrant crypt foci in the colon), in absence and in presence of a chemically-induced carcinogenesis, respectively. Our results show a systemic passage of the particles of TiO2 as well as the accumulation of titanium in the immune cells of the gut. Furthermore, for the first time, our data suggest that E171 and P25 are immunomodulatory and susceptible to favor a typical inflammatory field for the autoimmune diseases. These data could be considered for the evaluation of the risk, in the susceptibility towards immune pathologies and in colorectal cancer, in human daily exposed to TiO2 from dietary sources.

La mesure du bisphénol-S (BPS) et de son glucurono-conjugué (BPSG) dans l’urine peut être utilisée pour la biosurveillance de l’exposition dans les populations. Cependant, cela nécessite une connaissance approfondie de la toxicocinétique de ces composés alors qu’à ce jour, il existe peu de données à cet effet chez l’humain. L’évolution dans le temps du BPS et du BPSG a été évaluée dans des matrices biologiques accessibles et représentatives comme l`urine et le sang de volontaires exposés par voie orale et cutanée. Suite à l’approbation du comité d’éthique de la recherche de l’Université de Montréal, six volontaires ont été exposés par voie orale à une dose deutérée de BPS-d8 de 0,1 mg/kg de poids corporel. Un mois plus tard, 1 mg/kg pc de BPS-d8 ont été appliqués sur 40 cm2 de l’avant-bras puis lavés 6 h après l’application. Des échantillons de sang ont été prélevés avant le dosage et à des intervalles de temps fixes sur une période de 48 h après traitement ; des collectes urinaires complètes ont été recueillies avant l’exposition et à des intervalles préétablis sur 72 h après dosage. Après exposition par voie orale, les profils temporels des concentrations plasmatiques de BPS-d8 et de BPSG-d8 évoluaient en parallèle et ont montré une apparition et une élimination rapides. Les valeurs maximales de BPS-d8 et BPSG-d8 dans le plasma ont été atteintes en moyenne (± écart-type [ET]) à 0,7 ± 0,1 et 1,1 ± 0,4 h après le dosage et les demi-vies d’élimination apparentes (moyenne ± ET) (t ½) de 7,9 ± 1,1 et 9,3 ± 7,0 h ont été calculées à partir de la phase terminale, respectivement. La fraction de BPS-d8 atteignant la circulation systémique inchangée (c’est-à-dire la biodisponibilité) a en outre été estimée à 62 ± 5 % en moyenne (± ET) et la clairance plasmatique systémique à 0,57 ± 0,07 L/kg pc/h. Toujours après exposition orale, les profils temporels des taux d’excrétion urinaire évoluaient aussi de manière parallèle aux concentrations plasmatiques et étaient similaires pour tant pour le composé parent que le métabolite. Le pourcentage moyen (± ET) de la dose administrée récupérée dans l’urine sous forme de BPS-d8 et BPSG-d8 au cours de la période de 72 h après le dosage était de 1,72 ± 1,3 et 54 ± 10 %. Après application cutanée, les niveaux plasmatiques étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification (LLOQ) à la plupart des points dans le temps. Cependant, les valeurs maximales étaient atteintes entre 5 et 8 h selon les individus, suggérant un taux d’absorption plus lent par rapport à l’exposition orale. De même, des quantités limitées de BPS-d8 et de son conjugué, estimées en pourcentage de dose, de l’ordre 0,004 ± 0,003 et 0,09 ± 0,07 %. En somme, cette étude a fourni une plus grande précision sur la cinétique du BPS chez l’humain. Ces données seront utiles pour développer un modèle toxicocinétique pour une meilleure interprétation des données de biosurveillance. Pour la voie orale, le taux d’absorption apparent similaire du BPS-d8 et BPSG-d8 après une exposition par voie orale suggère que les formes libres et conjuguées du BPS atteignent la circulation sanguine systémique à peu près dans le même intervalle de temps. Ceci indique un effet de premier passage hépatique, c’est-à-dire une conjugaison du BPS-d8 dans le foie avant d’atteindre la circulation systémique. Néanmoins, malgré l’effet de premier passage, la biodisponibilité du BPS-d8 et donc la forme active non conjuguée du BPS dans le sang est relativement élevée. Celle-ci est en fait largement plus importante que celle du BPA. Le BPS libre s’est aussi avéré avoir a un temps de résidence plasmatique plus long que le BPA. Pour la voie cutanée, les données ont montré que le BPS atteignait rapidement la circulation sanguine systémique et était donc rapidement absorbé par peau. Par contre, son élimination du corps semble être plus lente après exposition cutanée comparativement à son élimination après exposition orale. Par ailleurs, malgré le fait que le BPS serait rapidement absorbé au niveau de la peau, la fraction d’absorption cutanée était très faible par rapport à la fraction d’absorption orale. / The measurement of bisphenol-S (BPS) and its glucurono-conjugate (BPSG) in urine may be used for the biomonitoring of exposure in populations. However, this requires a thorough knowledge of their toxicokinetics. The time courses of BPS and BPSG were assessed in accessible biological matrices of orally and dermally exposed volunteers. Under the approval of the Research Ethics Committee of the University of Montreal, six volunteers were orally exposed to a BPS-d8 deuterated dose of 0.1 mg/kg body weight (bw). One month later, 1 mg/kg bw of BPS-d8 were applied on 40 cm2 of the forearm and then washed 6 h after application. Blood samples were taken prior to dosing and at fixed time periods over 48 h after treatment; complete urine voids were collected pre-exposure and at pre-established intervals over 72 h postdosing. Following oral exposure, the plasma concentration–time courses of BPS-d8 and BPSG-d8 over 48 h evolved in parallel and showed a rapid appearance and elimination. Average peak values (±SD) were reached at 0.7 ± 0.1 and 1.1 ± 0.4 h postdosing and mean (±SD) apparent elimination half-lives (t½) of 7.9 ± 1.1 and 9.3 ± 7.0 h were calculated from the terminal phase of BPS-d8 and BPSG-d8 in plasma, respectively. The fraction of BPS-d8 reaching the systemic circulation unchanged (i.e. bioavailability) was further estimated at 62 ± 5% on average (±SD) and the systemic plasma clearance at 0.57 ± 0.07 L/kg bw/h. Plasma concentration–time courses and urinary excretion rate profiles roughly evolved in parallel for both substances, as expected. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 over the 0–72 h period postdosing was 1.72 ± 1.3 and 54 ± 10%. Following dermal application, plasma levels were under the lower limit of quantification (LLOQ) at most time points. However, peak values were reached between 5 and 8 h depending on individuals, suggesting a slower absorption rate compared to oral exposure. Similarly, limited amounts of BPS-d8 and its conjugate were recovered in urine and peak excretion rates were reached between 5 and 11 h postdosing. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 was about 0.004 ± 0.003 and 0.09 ± 0.07%, respectively. This study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans and, in particular, evidenced major differences between BPA and BPS kinetics with much higher systemic levels of active BPS than BPA, an observation explained by a higher oral bioavailability of BPS than BPA. These data should also be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. Overall, this study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans. These data will be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. For the oral route of exposure, the apparent similar absorption rate of BPS-d8 and BPSG-d8 after oral exposure suggests that free and conjugated forms of BPS reach the systemic blood circulation at about the same time interval. This indicates a first-pass effect in the liver, i.e. a conjugation of BPS-d8 in the liver before reaching the systemic circulation. Nevertheless, despite the first-pass effect, the bioavailability of BPS-d8 and therefore the proportion of unconjugated active form of BPS reaching the systemic bloodstream is relatively high. It is actually much higher than that of BPA. Free BPS was also found to have a longer plasma residence time than BPA. For the dermal route of exposure, data show that BPS quickly reaches systemic blood circulation and is therefore rapidly absorbed by skin. On the other hand, its elimination from the body appears to be slower after dermal exposure compared to its elimination after oral exposure. Furthermore, despite the fact that BPS is rapidly absorbed through the skin, the dermal absorption fraction was very small compared to the oral absorption fraction.

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