L’évaluation du risque en pharmacovigilance repose sur l’analyse des données issues des bases de notifications spontanées. Lorsqu’un risque est identifié, il est nécessaire de le quantifier. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire sous traitement antirésorptif est connu. Les données de pharmacovigilance sont donc actuellement utilisées afin de le quantifier. La définition de l’ostéonécrose de la mâchoire n’est pas unique, ni stable dans le temps. Cette définition peut donc avoir un impact sur l’estimation du risque.Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer l’impact de l’utilisation d’une définition standardisée sur l’évaluation du nombre de cas retenus dans une base de notifications spontanées, de décrire les notifications spontanées d’ostéonécroses de la mâchoire, et d’évaluer la précision des essais de phase III concernant la définition utilisée pour valider les ostéonécroses de la mâchoire. Pour réaliser ce travail, nous avons réalisés une analyse sur les données contenues dans la Base nationale française de Pharmacovigilance. Cette étude a été complétée par une analyse exhaustive de la littérature.La définition standardisée actuelle d’ostéonécrose de la mâchoire n’est pas adaptée aux données issues d’une base de notifications spontanées. Son utilisation entraîne une sous-estimation du nombre de cas, conduisant à une sous-évaluation du risque d’ostéonécrose de la mâchoire lors de l’utilisation de médicament antirésorptif. Il existe également un manque de transparence concernant la définition utilisée pour valider les cas d’ostéonécroses de la mâchoire, dans les rapports d’essais de phase III du dénosumab. / Risk assessment in pharmacovigilance is based on data extracted from spontaneous reporting databases. When a risk is identified, it should be quantified. Risk of osteonecrosis of the jaw under antiresorptive medications is known. Pharmacovigilance data are therefore used to quantify it. Definition for osteonecrosis of the jaw is neither unique nor stable over time. The used definition could therefore has an impact on risk assessment.Objectives for this thesis were to evaluate the impact of using a standardized definition when evaluating the number of validated cases in a spontaneous reports database, to describe notifications of osteonecrosis of the jaw, and to evaluate accuracy for the definition of osteonecrosis of the jaw during phase III trials involving denosumab. To carry out this work, we made an analysis in the French national pharmacovigilance database. This was completed by a systematic literature review.Current standardized definition for osteonecrosis of the jaw is unsuitable for spontaneous reports database. Its use lead to under-estimation of cases, leading to an under-estimated risk for osteonecrosis of the jaw under antiresorptive medication. There is also a lack of transparency with the used definition to adjudicate osteonecrosis of the jaw in phase III trials involving denosumab.

L’accident vasculaire cérébrale (AVC) ischémique est une des premières causes de mortalité dans le monde, par conséquent il constitue un véritable enjeu de santé publique. Cette pathologie résulte de l’obstruction d’une artère cérébrale par un caillot et déclenche une inflammation, pouvant majorer les lésions tissulaires du cerveau. À ce jour les traitements anti-inflammatoires appliqués en clinique se sont révélés inefficaces. Il est donc indispensable de développer de nouvelles approches diagnostiques pour une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans cette pathologie. Dans ce contexte, nous avons proposé la conception d’une nanoplateforme hybride multimodale comme agent de contraste adapté à trois techniques d’imagerie médicale. Ces nanoparticules au cœur inorganique, composé de GdF3 augmentent sensiblement le contraste en IRM et leur opacité procure un rehaussement de contraste pour le Scanner Spectral à Comptage Photonique (SPCCT), une technique de développement récent. La troisième modalité, la microscopie biphotonique procure une haute résolution et une très grande sensibilité, tout en permettant d’obtenir des images en temps réel. Grâce à un chromophore adapté, greffé à la surface de la particule, cette modalité devient également accessible. Ces particules inorganiques sont synthétisées par une méthode solvothermale originale, développée par notre équipe. La surface des nanoparticules est ensuite modifiée par différents ligands polyéthylène glycol (PEG) fonctionnalisés, qui rendent les particules de GdF3 stables en milieu physiologique (comme le sang), biocompatibles et furtives. Enfin, un chromophore spécialement développé au sein de notre laboratoire, pour des applications d’absorption biphotonique, a été greffé à la surface de la particule. Le couplage du chromophore a été effectué via une réaction click azoture-alcyne, activée thermiquement (sans catalyse par Cu(I)). La toxicité des particules a été évaluée par deux techniques différentes, appliquées sur des cellules d’origine humaine. À l’issue de ces tests aucun effet cytotoxique n’a été observé. Après avoir démontré les propriétés multimodales de ces nanoobjets, des expériences précliniques in vivo ont été menées. Nous avons montré, que lors de l’observation du cerveau de souris la nanosonde augmente efficacement le contraste en SPCCT, IRM et produit un signal intense en microscopie 2-photons intravitale. Les particules se sont révélées particulièrement stables dans le sang : grâce à leur furtivité elles restent dans la circulation longtemps, ce qui favorise leur passage à travers la barrière hémato-enchéphalique lésée. Elles sont également phagocytées par les cellules immunitaires activées. La dynamique spatio-temporelle de ces cellules marquées par les nanoparticules a pu être imagée / Ischemic stroke, as one of the most common causes of death, represents an important health issue. The pathology consists of the occlusion of an artery in the brain leading to an acute inflammatory process. Post-stroke inflammation usually results in irreversible secondary brain tissue damage. To date, the clinical application of anti-inflammatory treatments has been either negative or inconclusive. For a better understanding of this complex physiological process and development of efficient treatment, there is an urgent need to develop performant in-vivo diagnostic tools. In that context, we proposed to design a multimodal hybrid nanoprobe for enhancing the contrast in three different clinical and pre-clinical imaging modalities. The ability of this probe to enhance contrast in MRI (Magnetic Resonance Imaging) and a recently developed spectral photon counting scanner computed tomography (SPCCT) is intrinsic to the inorganic GdF3 core. The inorganic nanoparticle size and morphology was optimized for the biological application. The third modality, two-photon imaging, provides high spatial resolution, high sensitivity, and allows real-time imaging. To make GdF3 nanoparticles visible by two-photon microscopy, a specially designed organic moiety is added to the nanoplatform. The inorganic nanoparticles are synthesized by the original solvothermal method developed in our group. Surface modifications with different PEG derivatives confer to the GdF3 nanoparticles high stability in physiological media (such as blood), biocompatibility, and stealth. The two-photon active chromophore synthesized in our laboratory is grafted to the particle surface via a thermally activated (catalyst-free) alkyne-azide click reaction. Toxicity of the nanoobjects has been assessed by using two different tests on four human-derived cells, and no cytotoxic effect of the particles was found. After the demonstration of the multimodality of the particles, pre-clinical in vivo experiments were performed. We evidenced that the particles successfully enhance SPCCT, MRI contrast in the brain of the small animal via a T2-effect and provide a high-intensity two-photon signal for in-vivo microscopy. Besides, the nanoparticles revealed to be stable and long-circulating in the blood, which favored their cross through the altered blood-brain barrier. Their phagocytose by activated immune cells offered the possibility to follow cell-trafficking