Un nombre important de molécules pharmaceutiques sont consommées en France et peuvent contaminer le compartiment aquatique, ce qui a conduit les gestionnaires et le public à s’interroger sur la présence et l’impact de ces substances dans l’environnement. Compte du nombre important de molécules consommées en France, il est nécessaire, avant d’établir un protocole de surveillance des milieux, d’établir une liste de molécules prioritaires à surveiller. Le travail présenté ici s’est donc attaché à proposer une liste pertinente de molécules à rechercher dans les eaux de surface, en tenant compte des concentrations attendues dans l’environnement et des effets biologiques sur les organismes aquatiques. Plusieurs méthodologies ont été mises en place, en fonction des substances médicamenteuses évaluées, et en fonction de la disponibilité des données. Au final, 300 molécules parentes couvrant majorité des classes thérapeutiques utilisées, ainsi qu’une cinquantaine de métabolites humains ont été évalués et des listes de molécules prioritaires justifiables du point de vue scientifique et de l’état actuel des connaissances ont pu être définies. Ce travail a par ailleurs permis de dégager les conclusions suivantes : La question de l’impact environnemental des substances médicamenteuses doit être abordé sous l’angle des mélanges et de leurs effets associés aux autres contaminants. Il est nécessaire de limiter autant que possible la dissémination environnementale des médicaments. La bonne gestion de cette problématique passera par l’entente entre les différentes agences et services responsables de la santé publique et par l’implication des industriels et des professionnels de la santé / A high number of pharmaceuticals are used in France and can reach the aquatic environment. This observation have contributed to a growing concern for authorities in targeting and quantifying these substances in freshwaters. Considering the high number of molecules used in France, it is necessary, prior to implement any comprehensive monitoring survey in freshwaters, to build a list of priority pharmaceuticals in terms of their risk for the aquatic environment. The work conducted here aims at proposing reliable lists of priority pharmaceuticals, based on expected environmental concentrations and biological effects on aquatic non-target organisms. Several methodologies were implemented, depending on the type of pharmaceuticals assessed and the availability of data. Finally, 300 parent molecules and 50 human metabolites were screened and scientifically sound priority lists were built. Moreover, this work allowed to draw the following conclusions : The issue of pharmaceutical mixtures and their interactions with other environmental polutants needs to be addressed. Preventing the rejection of human pharmaceuticals in the aquatic environment should be a priority. For a good management of the environmental risk of pharmaceuticals, an agreement between public health authorities, environment authorities on one hand, and pharmaceutical industries and professionals on the other hand, is necessary

L’évaluation du risque en pharmacovigilance repose sur l’analyse des données issues des bases de notifications spontanées. Lorsqu’un risque est identifié, il est nécessaire de le quantifier. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire sous traitement antirésorptif est connu. Les données de pharmacovigilance sont donc actuellement utilisées afin de le quantifier. La définition de l’ostéonécrose de la mâchoire n’est pas unique, ni stable dans le temps. Cette définition peut donc avoir un impact sur l’estimation du risque.Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer l’impact de l’utilisation d’une définition standardisée sur l’évaluation du nombre de cas retenus dans une base de notifications spontanées, de décrire les notifications spontanées d’ostéonécroses de la mâchoire, et d’évaluer la précision des essais de phase III concernant la définition utilisée pour valider les ostéonécroses de la mâchoire. Pour réaliser ce travail, nous avons réalisés une analyse sur les données contenues dans la Base nationale française de Pharmacovigilance. Cette étude a été complétée par une analyse exhaustive de la littérature.La définition standardisée actuelle d’ostéonécrose de la mâchoire n’est pas adaptée aux données issues d’une base de notifications spontanées. Son utilisation entraîne une sous-estimation du nombre de cas, conduisant à une sous-évaluation du risque d’ostéonécrose de la mâchoire lors de l’utilisation de médicament antirésorptif. Il existe également un manque de transparence concernant la définition utilisée pour valider les cas d’ostéonécroses de la mâchoire, dans les rapports d’essais de phase III du dénosumab. / Risk assessment in pharmacovigilance is based on data extracted from spontaneous reporting databases. When a risk is identified, it should be quantified. Risk of osteonecrosis of the jaw under antiresorptive medications is known. Pharmacovigilance data are therefore used to quantify it. Definition for osteonecrosis of the jaw is neither unique nor stable over time. The used definition could therefore has an impact on risk assessment.Objectives for this thesis were to evaluate the impact of using a standardized definition when evaluating the number of validated cases in a spontaneous reports database, to describe notifications of osteonecrosis of the jaw, and to evaluate accuracy for the definition of osteonecrosis of the jaw during phase III trials involving denosumab. To carry out this work, we made an analysis in the French national pharmacovigilance database. This was completed by a systematic literature review.Current standardized definition for osteonecrosis of the jaw is unsuitable for spontaneous reports database. Its use lead to under-estimation of cases, leading to an under-estimated risk for osteonecrosis of the jaw under antiresorptive medication. There is also a lack of transparency with the used definition to adjudicate osteonecrosis of the jaw in phase III trials involving denosumab.

La maîtrise des agents de zoonoses alimentaires passe par la mise en œuvre de l'inspection sanitaire en abattoir par les pouvoirs publics. L'avènement du concept d'évaluation scientifique des risques conduit à interroger la pertinence des mesures de maîtrise engagées. La viande de porc étant la première viande consommée en France, la filière porcine constitue un objet d'étude intéressant. Nous avons développé une méthodologie de hiérarchisation des dangers, basée sur le calcul de notes de risque, qui a permis d'identifier les dangers responsables des cas de zoonoses alimentaires les plus fréquent et les plus graves. Ces dangers sont caractérisés par leur faible détectabilité lors d'un examen macroscopique des carcasses de porc à l'abattoir. L'étude de la bibliographie et une étude terrain menée au sein d'un échantillon d'élevages porcins nous ont permis de caractériser le statut de contamination des porcs au niveau de la production primaire et d'identifier des facteurs de risque de présence des dangers. Le suivi longitudinal de lots de porcs de l'élevage à l'abattoir nous a permis de mettre en évidence de fortes disparités de statuts de contamination des carcasses en fonction des outils d'abattage, ainsi que de quantifier le transfert des contaminations de l'animal à la carcasse. La très faible valeur prédictive d'indicateurs post mortem quant au statut de contamination des carcasses a été confirmée. L'ensemble de ces données a permis de modéliser la transmission des dangers de l'élevage à la carcasse et de proposer un schéma de maîtrise fondé sur l'établissement et la combinaison des profils de risque des élevages et des abattoirs.

La réglementation de la sécurité est un des déterminants principaux de la sécurité du transport maritime. Depuis la fin du 20ème siècle, de nouvelles approches normatives fondées sur les risques viennent compléter la configuration traditionnelle - déterministe et prescriptive - de la réglementation de la sécurité. Nos travaux de recherche traitent de l'intérêt des techniques d'évaluation du risque pour la réglementation de la sécurité. Le travail méthodologique de production et d'organisation des concepts théoriques et des apports de terrain relatifs aux configurations réglementaires " non traditionnelles " permet de formaliser l'utilisation des techniques d'évaluation du risque et de proposer des aspects influençant le choix des techniques. Deux méthodes d'évaluation du risque sont améliorées - relatives à (i) l'évaluation formelle de la sécurité à utiliser dans le cadre du processus d'élaboration de règles, et aux (ii) conceptions alternatives pour la sécurité incendie à utiliser dans le cadre de conceptions de navire ne répondant pas aux exigences réglementaires classiques - et mises en oeuvre, respectivement, pour la sécurité des vraquiers et pour un espace public de navires à passagers. A travers ce travail, nous avons pu mettre en évidence l'utilisation potentielle de l'évaluation du risque pour la réglementation de la sécurité, et dégager les grandes lignes structurant ces approches.

Au cours de leur élevage, les animaux sont exposés à divers contaminants chimiques, qui peuvent s’accumuler au niveau des tissus animaux et être retrouvés in fine dans les produits carnés consommés par l’Homme, représentant alors un risque pour la santé des consommateurs. L’évaluation de ce risque repose classiquement sur la mesure de teneur en contaminants de la viande fraîche alors que plusieurs travaux suggèrent que seule une fraction de ces contaminants est effectivement assimilée par le consommateur du fait des transformations technologiques comme la cuisson et physiologiques comme la digestion. L’objectif de cette thèse est d’étudier ces effets modulateurs de la cuisson et de la digestion sur les contaminants chimiques de la viande et leur bioaccessibilité. En s’appuyant sur le développement d’une méthode multirésidus GC×GC-TOF/MS pour le suivi de 206 polluants environnementaux et sur des collaborations avec des Laboratoires Nationaux de Référence, le premier objectif de ce travail était d’étudier l’impact de la cuisson sur un large spectre de contaminants chimiques d’une viande intentionnellement contaminée. Les résultats montrent que la cuisson n’a pas d’impact significatif sur la teneur en PCDD/F et en métaux lourds de la viande alors que des pertes significatives (d’autant plus importantes que l’intensité de cuisson est élevée) en PCB, antibiotiques et pesticides ont pu être détectées. Ces pertes ont pour origine soit une libération dans le jus de cuisson des contaminants thermorésistants, soit une dégradation sous l’effet de la cuisson des contaminants thermosensibles, comme cela a été observé pour un antibiotique, le sulfaméthoxazole, pour lequel un schéma de dégradation thermique est proposé. Le second objectif de ce travail était d’évaluer la bioaccessibilité des contaminants chimiques de la viande en s’appuyant sur un protocole standardisé de digestion in vitro statique. Dans le cas des PCB, les résultats obtenus indiquent que la bioaccessibilité dans la viande est relativement faible (26%). La teneur initiale de la viande en matière grasse et les variations physiologiques liées à l’âge du consommateur influencent significativement ces valeurs de bioaccessibilité alors que la cuisson de la viande a moins d’influence sur la bioaccessibilité. A terme, les résultats obtenus durant ce travail devraient conduire à proposer de nouvelles procédures d’évaluation des risques liés aux contaminants chimiques de la viande, prenant en compte les modulations induites par la cuisson et la digestion. / Livestock animals are exposed to various chemical contaminants during breeding. These contaminants are rapidly transferred from the environment to animal edible tissues, thus representing a public health risk. This risk is classically assessed based on the level of contaminants in raw meat. However, due to technological processes such as cooking or physiological transformations such as digestion, only a fraction of meat contaminants can be absorbed by the body. The purpose of this PhD thesis is to investigate the modulating effect of cooking and digestion on chemical contaminants in meat and on their bioaccessibility. Thanks to a GC×GC-TOF/MS multiresidue method developed in this study for the analysis of 206 environmental pollutants and to collaborations with French National Reference Laboratories, the first aim of this work was to assess the effects of pan cooking on a broad range of chemical contaminants in spiked meat. Cooking did not impact the level of PCDD/Fs and heavy metals in meat whereas significant losses (more important as cooking conditions were more intense) of PCBs, antibiotics and pesticides were observed. These losses may originate from juice expelling of heat-resistant compounds or from degradation by breakdown of thermolabile compounds such as the sulfamethoxazole antibiotic. The second aim was to assess the bioaccessibility of chemical contaminants in meat based on a standardized in vitro static digestion. For PCBs, results showed that their bioaccessibility was low (26%). Both the meat fat content and the age of consumer significantly affect this bioaccessibility value. In contrast, meat cooking was shown to have less influence on PCB bioaccessibility. The ultimate goal of the project will be to improve chemical risk assessment procedures taking into account the changes induced by cooking and digestion on micropollutants in meat.

La probabilité et la causalité sont deux outils indispensables à la prise en compte des situations de risque social. Lesrelations causales sont le fondement des représentations à partir desquelles on peut évaluer le risque et concevoirdes actions de prévention, de mitigation ou d'indemnisation. La probabilité permet de quantifier cette évaluation et de calibrer ces actions. Dès lors, il semble non seulement naturel, mais nécessaire d'expliciter la place de la causalité et de la probabilité dans la définition d'un problème de décision en situation de risque social. C'est l'objet de cette thèse.Un tour d'horizon de la terminologie du risque et des logiques d'intervention publique dans différentes catégories de risque social nous permettent de mieux comprendre la notion et les problèmes soulevés par sa représentation. Nous approfondissons notre analyse dans le cas de la sûreté nucléaire, en examinant en détail les méthodes et doctrinesdéveloppées dans ce domaine et leur évolution au cours du temps, ce qui nous conduit à formuler différentesobservations au sujet des évaluations de risque et de sûreté.En généralisant la notion d'intervention dans les réseaux bayésiens, nous développons une forme de réseau bayésien causal qui répond à nos besoins. Nous parvenons, par son biais, à une définition du risque qui semble pertinente pour un grand nombre de situations. Nous proposons ensuite des applications simples de ce modèle à certains aspects de l'accident de Fukushima et d'autres problèmes de sûreté nucléaire. Outre certains enseignements spécifiques, ceci nous amène à souligner la nécessité d'une démarche systématique d'identification des incertitudes dans ce domaine.Étendu en direction de la théorie de la décision, notre outil débouche naturellement sur un modèle de décision dynamique dans lequel les actes causent les conséquences et sont causalement liés entre eux. Il apporte en outre une interprétation causale au cadre conceptuel de Savage et permet d'en résoudre certains paradoxes et clarifier certains aspects. Il conduit enfin à envisager la question de l'ambigüité comme incertitude concernant la structure causale d'un problème de décision, ce qui correspond à une vision courante du principe de précaution.

Pour garantir au consommateur des aliments sûrs, l'emploi d'anabolisants chez les animaux de production est prohibée au sein de l'Union Européenne depuis la fin des années 1980. Bien que performantes, les méthodes de contrôle classiques ciblées font face à de nouveaux défis auxquels des stratégies alternatives (non ciblées),visant à identifier des biomarqueurs métaboliques caractéristiques de l'effet associé à ces pratiques, offrent des solutions innovantes. Le lipidome en particulier constitue une fraction d'intérêt pour l'étude des effets liés aux agents de répartition. La Spectrométrie de Masse (SdM) et la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) sont alors classiquement utilisées, indépendamment. Ce travail propose d'évaluer leur combinaison, bénéficiant des niveaux d'information différents associés, et les conséquences en termes de gain de prédiction ou d'identification des biomarqueurs. Comme modèle d'étude, des échantillons sanguins provenant d'animaux traités avec un agent de répartition connu pour perturber les profils lipidiques,ont été caractérisés. L'analyse du lipidome sérique par SdM a impliqué trois plateformes offrant des angles de vue différents afin de fournir une couverture étendue; l'étude de leur cohérence et complémentarité constituant l'un des objectifs de cette thèse. En parallèle, l'analyse par RMN a requis le développement d'une procédure complète, de l'optimisation des conditions de préparation d'échantillon aux paramètres d'acquisition, incluant des approches de RMN 2D rapides récentes. Enfin, le verrou associé à l'analyse des données issues des différentes sources a permis d'évaluer des approches statistiques innovantes, notamment multibloc. / Ln order to ensure safe food products for the consumer, the use of growth promoters in livestock farming has been prohibited in European Union since the end of the 80s. Although efficient, the conventional targeted control methods face new challenges to which alternative strategies (untargeted), aiming at identifying metabolic biomarkers characteristic of the effects induced by such practices, provide innovative solutions. In particular, the lipidome is an area of interest to investigate the effects associated with repartition agents. Mass Spectrometry (MS) and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) are then classically used independently. This PhD work intends to evaluate their combination benefiting from the different levels of associated information and the consequences in terms of enhanced prediction or biomarker identification. As a study model, blood samples from animals treated with a repartition agent known to disrupt lipid profiles were characterized. The investigation of the serum lipidome with MS involved three distinct platforms providing different outlooks in order ta generate extended coverage; the study of their consistency and complementarity constituting one of the objectives of this PhD. In parallel, the analysis with NMR prompted the development of a complete workflow, from the optimization of the sample preparation conditions to acquisition parameters -including recent fast 2D NMR approaches. Finally, the challenge associated with the analysis of data from multiple sources allowed ta evaluate innovative statistical approaches such as multiblock analysis.

L'objectif du travail est de mettre en place des méthodes d'évaluation des risques microbiologiques et des bénéfices nutritionnels lors de la transformation des légumes, en vue d'une analyse risque-bénéfice. Le risque (industriel) considéré est l'altération des conserves de haricots verts due à la bactérie thermophile Geobacillus stearothermophilus, et le bénéfice nutritionnel est la teneur en vitamine C des haricots verts appertisés. Des paramètres de référence ont d'abord été acquis, par une méta-analyse par approche bayésienne pour la partie risque. Les paramètres de résistance thermique D à 121.1°C et pH 7, zT et zpH de G.stearothermophilus ont ainsi été estimés respectivement à 3.3 min, 9.1°C et 4.3 unités pH en moyenne en milieu aqueux. Les modèles risque et bénéfice ont ensuite été analysés par la méthode de simulation de Monte Carlo à deux dimensions, permettant une propagation séparée de la variabilité et de l'incertitude. Les pertes en vitamine C prédites par le modèle entre la matière première et les légumes appertisés sont de 86% en moyenne, et le taux de non-stabilité à 55°C prédit est de 0.5% en moyenne, globalement en accord avec la réalité. Une analyse risque-bénéfice a ensuite visé à optimiser le bénéfice tout en gardant le risque à un niveau acceptable, par exploration de scénarios d'interventions possibles basés sur les résultats d'analyses de sensibilité. Enfin, un modèle d'évaluation des risques dus à la bactérie pathogène Bacillus cereus dans une purée de courgettes a été confronté à des données de contamination dans des produits incubés, par le biais d'une inférence bayésienne.

Le monde économique connaît actuellement un large mouvement de réglementation afin de stabiliser la finance et de renforcer la surveillance des activités bancaires à travers le nouveau dispositif de Bâle. Ce dernier est au centre du débat actuel sur les besoins de financement de l’économie dans le cadre de la crise actuelle et ses effets sur le financement de l’économie. En effet, les pays développés ont connu un credit crunch à la suite de la crise des subprimes et du renforcement de la réglementation des activités bancaires. Dans ce cadre, nous nous intéressons aux effets du nouveau cadre réglementaire et de son application dans les pays développés, où sont implantées les banques internationales, sur leurs flux bancaires vers les pays émergents qui ont déjà connu de grandes crises dues à la nature volatile de leur financement extérieur. Les résultats apportés dans le cadre de cette thèse montrent que la réglementation basée sur les pondérations aux risques affecte le volume, la structure et la volatilité de ces flux. En effet, vu l’importance des flux bancaires dans le financement des pays émergents et vu le renforcement des exigences réglementaires dans le contexte de la crise, la modification des possibilités d’arbitrage réglementaire a conduit à des modifications de la structure du financement externe des pays émergents avec la progression du financement obligataire au détriment du financement bancaire. Cette nouvelle structure, volatile et dépendant des cycles de marché, n’est pas sans conséquences sur la stabilité financière de ces pays trop sensible aux changements de financement externe, ce qui implique de nouveaux défis pour garantir la stabilité de ces pays émergents. / The economic world is now undergoing a large regulatory movement to stabilize finance and strengthen the supervision of banking activities through the new Basel agreement. This agreement is the focus of the current debate on the economy financing needs in the context of the recent crisis and its effects on the economy financing. Indeed, developed countries have recently experienced a credit crunch following the subprime crisis and strengthening the regulation of banking activities. In this context, we are interested in the effects of the new regulatory framework and its application in developed countries, where are headquarters of international banks, on their banking flows to emerging countries that have already experienced major crises due to the volatile nature of external financing. The results obtained in this thesis show that regulation based on risk weights affects the volume, structure and volatility of these flows. Indeed, given the importance of bank flows in the financing of emerging countries and given the strengthening of regulatory requirements in the context of the crisis, the change in regulatory arbitrage opportunities modifies the external financing structure of emerging countries with the evolution of bond financing instead of bank financing. This new external financing structure, volatile and depends on market cycles, is not without consequences for the financial stability of these countries, which remains very sensitive to changes in external financing, what implies new challenges to guarantee their stability.

In our society, private and industrial activities increasingly rest on the implicit assumption that electricity is available at any time and at an affordable price. Even if operational data and feedback from the electrical sector is very positive, a residual risk of blackout or undesired load shedding in critical zones remains. The occurrence of such a situation is likely to entail major direct and indirect economical consequences, as observed in recent blackouts. Assessing this residual risk and identifying scenarios likely to lead to these feared situations is crucial to control and optimally reduce this risk of blackout or major system disturbance. The objective of this PhD thesis is to develop a methodology able to reveal scenarios leading to a blackout or a major system disturbance and to estimate their frequencies and their consequences with a satisfactory accuracy.<p><p>A blackout is a collapse of the electrical grid on a large area, leading to a power cutoff, and is due to a cascading failure. Such a cascade is composed of two phases: a slow cascade, starting with the occurrence of an initiating event and displaying characteristic times between successive events from minutes to hours, and a fast cascade, displaying characteristic times between successive events from milliseconds to tens of seconds. In cascading failures, there is a strong coupling between events: the loss of an element increases the stress on other elements and, hence, the probability to have another failure. It appears that probabilistic methods proposed previously do not consider correctly these dependencies between failures, mainly because the two very different phases are analyzed with the same model. Thus, there is a need to develop a conceptually satisfying probabilistic approach, able to take into account all kinds of dependencies, by using different models for the slow and the fast cascades. This is the aim of this PhD thesis.<p><p>This work first focuses on the level-I which is the analysis of the slow cascade progression up to the transition to the fast cascade. We propose to adapt dynamic reliability, an integrated approach of Probabilistic Risk Analysis (PRA) developed initially for the nuclear sector, to the case of transmission power systems. This methodology will account for the double interaction between power system dynamics and state transitions of the grid elements. This PhD thesis also introduces the development of the level-II to analyze the fast cascade, up to the transition towards an operational state with load shedding or a blackout. The proposed method is applied to two test systems. Results show that thermal effects can play an important role in cascading failures, during the first phase. They also show that the level-II analysis after the level-I is necessary to have an estimation of the loss of supplied power that a scenario can lead to: two types of level-I scenarios with a similar frequency can induce very different risks (in terms of loss of supplied power) and blackout frequencies. The level-III, i.e. the restoration process analysis, is however needed to have an estimation of the risk in terms of loss of supplied energy. This PhD thesis also presents several perspectives to improve the approach in order to scale up applications to real grids.<p> / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished