Les mutations du gène SCN5A, codant la sous-unité ? du canal Na+ cardiaque Nav1.5, sont responsables d'arythmies cardiaques héréditaires. La pénétrance incomplète observée dans ces maladies suggère l'existence d'autres facteurs modulant le phénotype associé à ces mutations. Dans ce travail de thèse, nous avons caractérisé deux mutations identifiées dans SCN5A. Le mutant R104W, identifié chez un patient atteint du syndrome de Brugada, est retenu dans le réticulum endoplasmique (RE), dégradé par le protéasome et abolit le courant Na+. Co-exprimé avec le canal sauvage, R104W conduit à la rétention de celui-ci dans le RE, résultant en un effet dominant négatif sur les canaux sauvages. Nous avons démontré que ce nouveau mécanisme mettait en jeu une interaction entre les sous-unités ? de Nav1.5. La mutation R1860Gfs*12 a été identifiée dans une famille présentant des arythmies auriculaires. Dans un système d'expression hétérologue, ce mutant induit à la fois une perte et un gain de fonction de Nav1.5. La modélisation informatique nous a permis de montrer que la perte de fonction était plus prononcée dans les cellules auriculaires que ventriculaires. De plus, nous avons montré que la présence de polymorphismes en amont du gène PITX2 dans cette famille pouvait expliquer la variabilité des phénotypes observés. En conclusion, l'interaction entre les sous-unités ? de Nav1.5, les propriétés électriques différentes entre oreillette et ventricule et la présence de polymorphismes chez les patients porteurs de mutations SCN5A sont des facteurs importants dans l'interprétation des effets fonctionnels de ces mutations, contribuant à la variabilité phénotypique des canalopathies Na+. / Mutations in the SCN5A gene, which encodes the α-subunit of the cardiac sodium channel Nav1.5, are implicated in different inherited cardiac arrhythmias. The incomplete penetrance observed in these diseases suggests the existence of other factors modulating the phenotype of these mutations. In this thesis work, we characterized two mutations identified in SCN5A. The R104W mutant identified in a patient with Brugada syndrome is retained in the endoplasmic reticulum (ER), degraded by the proteasome and abolishes the sodium current. Co-expressed with wild type (WT) channels, R104W leads to WT channels ER retention, causing a dominant-negative effect. We demonstrated that interaction between Nav1.5 α-subunits is responsible for the retention and the dominant-negative effect. The R1860Gfs*12 mutation was identified in a family with atrial arrhythmias. In a heterologous system, this mutant induces both loss- and gain-of-function effects on Nav1.5. Computer-model simulation showed that the loss-of-function was more pronounced in atrial than in ventricular cells. In addition, we showed that the presence of polymorphisms upstream of the PITX2 gene could explain the observed phenotypic variability in this family. In conclusion, the interaction between the α-subunits of Nav1.5, the different electrical properties between atria and ventricles and the presence of polymorphisms in patients with SCN5A mutations, are important factors in the interpretation of the functional effects of these mutations, which could explain the phenotypic variability of sodium channelopathies.

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Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 120-149. Publié aussi en version électronique.

[EN] The behavior of the heart is governed by electrical currents generated in the myocardium, and therefore, the study of the cardiac electrical activity is essential for the diagnosis of cardiac diseases. The forward problem of the electrocardiography (FP) entails the calculation of the torso potentials from the electrical activity of the heart and the 3D body model, while the inverse problem (IP) resolution allows the noninvasive reconstruction of the electrical activity of the heart from surface potentials. The IP is of great importance in clinical applications since it allows estimating the electrical activity of the myocardium with only noninvasive recordings. However, IP resolution is still a big challenge in electrocardiography since it is ill-posed, very unstable and has multiple solutions. In this thesis different algorithms and strategies based on the IP resolution were developed and applied in the noninvasive diagnosis of ventricular and atrial arrhythmias and evaluated with mathematical cellular models and clinical data bases. The thesis focuses on the IP resolution for the noninvasive reconstruction of the myocardial electrical activity for different diseases and propagation patterns, implementing a novel system for complex propagation patterns. The obtained results and propagation patterns were evaluated and classified with the corresponding optimal resolution strategy that minimizes the error and increases the stability of the system, proving its advantages and disadvantages depending on the different diseases and their activation pattern. A novel iterative method was implemented for the IP dipolar resolution optimized for representing simple propagation patterns, achieving a high stability and robustness against noise by constraining the solution to a limited number of dipoles. However, propagation patterns not representable by few dipoles need to be computed with the IP in terms of epicardial solutions which provide a more detailed estimation of the myocardial activity. IP resolution in the voltage and phase domains showed a good accuracy for simple and organized propagation patterns. This method allowed the noninvasive diagnosis of the Brugada syndrome or the location of ectopic focus in atrial arrhythmias by performing a parametric analysis of the electrograms morphology or the activation map reconstruction. However, mathematical and patient results presented in this thesis proved that, for complex propagation patterns like atrial fibrillation (AF), inverse solutions in the voltage and phase domains are over-smoothed and over-optimistic, simplifying the complex AF activity, leading to non-physiological results that do not match with the complex intracardiac electrograms recorded in AF patients. In this thesis, we proposed a novel technique for the noninvasive identification and location of high dominant frequency AF sources, based on the assumption that in many cases atrial drivers present the highest activation rate with an intermittent propagation to the rest of the tissue that activates at a slower rate. Although, voltage and phase inverse solutions for AF complex propagation patterns were over smoothed and inaccurate, the noninvasive estimation of frequency maps was significantly more accurate, allowing the identification of the AF frequency gradient and location of high frequency sources. This technique may help in planning ablation procedures, avoiding unnecessary interseptal punctures for right-to-left frequency gradients cases and facilitating the targeting of the AF drivers, reducing risk and time of the clinical procedure. / [ES] El comportamiento del corazón se rige por corrientes eléctricas generadas en el miocardio y, por lo tanto, el estudio de su actividad eléctrica es esencial para el diagnóstico de enfermedades cardíacas. El problema directo (PD) de la electrocardiografía implica el cálculo de los potenciales del torso a partir de la actividad eléctrica del corazón y el modelo 3D del cuerpo, mientras que la resolución del problema inverso (PI) permite la reconstrucción no invasiva de la actividad eléctrica del corazón a partir de los potenciales de superficie, cobrando una gran importancia en la práctica clínica. Sin embargo, sigue siendo un gran desafío para la electrocardiografía ya que está mal planteado, es muy inestable y tiene múltiples soluciones. A lo largo de esta tesis se han desarrollado diferentes estrategias para la resolución del PI, aplicándolas en el diagnóstico no invasivo de arritmias ventriculares y auriculares, verificándolas mediante modelos celulares matemáticos y bases de datos clínicas. La tesis se centra en la resolución del PI para la reconstrucción no invasiva de la actividad eléctrica del miocardio para diferentes enfermedades cardiacas con diferentes patrones de propagación, implementando un novedoso sistema para patrones de propagación complejos. Además, se han validado los resultados obtenidos y se han clasificado los diferentes patrones de propagación con la estrategia de resolución del PI óptima que minimice el error y aumente la estabilidad del sistema. Un nuevo método iterativo fue implementado para la resolución del PI para fuentes dipolares, siendo óptimo para representar patrones de propagación simples, logrando una alta estabilidad e inmunidad al ruido al restringir la solución a un número limitado de dipolos. Sin embargo, los patrones de propagación que no pueden ser representados por un número limitado de dipolos deben calcularse mediante la resolución del PI en términos de potenciales epicárdicos, proporcionando una estimación más detallada de la actividad del miocardio. La resolución del PI en el dominio de la tensión y fase mostró ser muy preciso para patrones de propagación simples y organizados. Este método permite el diagnóstico no invasivo del síndrome de Brugada o la ubicación de focos ectópicos en arritmias auriculares mediante un análisis paramétrico de la morfología de los electrogramas o la reconstrucción de los mapas de activación. Sin embargo, los resultados matemáticos y clínicos presentados en esta tesis demostraron que, para patrones de propagación complejos como la fibrilación auricular (FA), los resultados obtenidos mediante la resolución del PI en el dominio de la tensión y fase son demasiado suaves y optimistas, simplificando enormemente la complejidad de la FA, llevando a resultados no fisiológicos que no coinciden con la actividad compleja de los electrogramas intracardiacos registrados en pacientes con FA. En esta tesis, se ha propuesto una novedosa técnica para la identificación y localización no invasiva de fuentes con una frecuencia dominante alta, basado en la suposición de que en muchos casos las fuentes eléctricas que generan y mantienen la FA presentan una tasa de activación más alta, con una propagación intermitente hacia el resto del tejido auricular cuya frecuencia de activación es más lenta. Aunque las soluciones en el dominio de la tensión y fase para patrones de propagación complejos fueron más suaves y menos precisas, la estimación no invasiva de los mapas de frecuencia fue significativamente más precisa, permitiendo la identificación del gradiente de frecuencia y ubicación de las fuentes de FA de alta frecuencia. Esta técnica puede ser de gran ayuda en la planificación de los procedimientos de ablación, evitando punciones interseptales innecesarias para casos con un gradiente de frecuencia de derecha a izquierda y facilitando la localización de las fuentes de alta frecuencia / [CAT] El comportament del cor es regeix per corrents elèctrics generades en el miocardi i, per tant, l'estudi de la seua activitat elèctrica és essencial per al diagnòstic de malalties cardíaques. El problema directe (PD) de l'electrocardiografia implica el càlcul dels potencials del tors a partir de l'activitat elèctrica del cor i el model 3D del cos, mentre que la resolució del problema invers (PI) permet la reconstrucció no invasiva de l'activitat elèctrica del cor a partir de els potencials de superfície. La resolució del PI de l'electrocardiografia té una gran importància en la pràctica clínica atès que fa possible una estimació de l'activitat elèctrica del miocardi únicament a partir de registres no invasius. No obstant això, la resolució del PI segueix sent un gran desafiament per a la electrocardiografia ja que està mal plantejat, és molt inestable i té múltiples solucions. Al llarg d'aquesta tesi s'han desenvolupat diferents estratègies basades en la resolució PI, aplicant-les en el diagnòstic no invasiu d'arítmies ventriculars i auriculars, verificant mitjançant models cel·lulars matemàtics i bases de dades clíniques. La tesi se centra en la resolució del PI per a la reconstrucció no invasiva de l'activitat elèctrica del miocardi per a diferents malalties cardíaques amb diferents patrons de propagació, implementant un nou sistema per a patrons de propagació complexos. A més se han validat els resultats obtinguts i se han classificat els diferents patrons de propagació amb l'estratègia de resolució del PI òptima que minimitze l'error i augmente l'estabilitat del sistema. Un nou mètode iteratiu va ser implementat per a la resolució del PI per fonts dipolars, sent òptim per representar patrons de propagació simples, aconseguint una alta estabilitat i immunitat al soroll en restringir la solució a un nombre limitat de dipols. No obstant això, els patrons de propagació que no poden ser representats per un nombre limitat de dipols s'han de calcular mitjançant la resolució del PI en termes de potencials epicàrdics, proporcionant una estimació més detallada de l'activitat del miocardi. La resolució del PI en el domini de la tensió i fase va mostrar ser molt precís per a patrons de propagació simples i organitzats. Aquest mètode permet el diagnòstic no invasiu de la síndrome de Brugada o la ubicació de focus ectòpics en arítmies auriculars mitjançant una anàlisi paramètric de la morfologia dels electrogrames o la reconstrucció dels mapes d'activació. No obstant això, els resultats matemàtics i clínics presentats en aquesta tesi van demostrar que, per patrons de propagació complexos com la fibril·lació auricular (FA), els resultats obtinguts mitjançant la resolució del PI en el domini de la tensió i fase són massa suaus i optimistes, simplificant enormement la complexitat de la FA, obtenint resultats no fisiològics que no coincideixen amb l'activitat complexa dels electrogrames intracardiacos registrats en pacients amb FA. En aquesta tesi, s'ha proposat una nova tècnica per a la identificació i localització no invasiva de fonts amb una freqüència dominant alta, basat en la suposició que en molts casos les fonts elèctriques que generen i mantenen la FA presenten una taxa d'activació més alta, amb una propagació intermitent cap a la resta del teixit auricular on la freqüència d'activació és més lenta. Encara que, les solucions en el domini de la tensió i fase per patrons de propagació complexos van ser més suaus i menys precises, l'estimació no invasiva dels mapes de freqüència va ser significativament més precisa, permetent la identificació del gradient de freqüència i ubicació de les fonts de FA d'alta freqüència. Aquesta tècnica pot ser de gran ajuda en la planificació dels procediments d'ablació, evitant puncions interseptales innecessaris per a casos amb un gradient de freqüència de dreta a esquerra i facilitant la / Pedrón Torrecilla, J. (2015). Non-invasive Reconstruction of the Myocardial Electrical Activity from Body Surface Potential Recordings [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58268 / TESIS

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Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie génétique responsable de troubles du rythme cardiaque. En raison de la nature complexe et multifactorielle de cette pathologie, la stratification du risque peut s’avérer particulièrement difficile et il est nécessaire de pouvoir définir de nouveaux marqueurs avec des valeurs prédictives élevées afin d’identifier les patients à haut risque. Les événements arythmiques dans cette population étant souvent liés à des modifications de fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), l’objectif de la thèse est l’évaluation et comparaison de la réponse cardiovasculaire aux modulations du SNA pendant la nuit, ainsi qu'en réponse à des manœuvres normalisées, telles que l'épreuve d'effort ou le test d'orthostatisme, chez une série de patients BS présentant différents niveaux de risque (sujets symptomatiques et asymptomatiques). Une première partie du travail de thèse est dédiée à l’application de méthodes d'analyse de complexité cardiaque, de sensibilité baroréflexe et de variabilité non-stationnaire du rythme cardiaque, jamais étudiées dans le cadre des patients BS. Dans une deuxième partie, afin d'aborder la nature multifactorielle de la maladie, une approche multivariée basée sur une méthode de machine learning est introduite. En employant des marqueurs extraits à l'analyse du traitement du signal précédent, des classificateurs robustes capables de distinguer les patients à différents niveaux de risque sont proposés. Dans la troisième partie de ce travail, deux modèles mathématiques de connaissances ont été proposés et analysés, afin d'étudier les réponses autonomiques et hémodynamiques au test d’orthostatisme et à l’épreuve d’effort. Enfin, une application prospective d’une approche multivariée intégrant les paramètres extraits à l'étape de modélisation est également présentée. L’ensemble des résultats de la thèse permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients BS et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation d'un défibrillateur implantable. / Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk. Since the autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), the main objective of this thesis is to evaluate and compare the cardiovascular response to ANS modulations overnight, as well as in response to exercise and HUT testing, on a series of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects). In a first part of this work, we apply previously described methods for the analysis of heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients. In a second part, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method is introduced. By employing markers extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of distinguishing patients at different levels of risk are proposed. The third part of this work has been focused on the proposal of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic and hemodynamic responses to exercise and HUT testing. Finally, a prospective application of a multivariate approach integrating parameters extracted at the model-based stage is also presented. Overall, the obtained results provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation. The proposed approach may be used as an instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation. / El síndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico característico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatías estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrítmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavía necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permite una mejor caracterización de la función autonómica. El principal objetivo de esta tesis doctoral es, por tanto, la evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA en una serie de pacientes con SB y diferentes niveles de riesgo (sujetos sintomáticos y asintomáticos), a través de diferentes maniobras autonómicas, con la finalidad de identificar nuevos marcadores potencialmente útiles para la estratificación de riesgo en esta población. En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardíaco, así como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, así como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiología multifactorial del síndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraídos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, así como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar características extraídas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clínica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodología propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrían beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.

Le syndrome de Brugada (SBr) est une arythmie cardiaque héréditaire à pénétrance partielle. Cette pathologie est caractérisée par une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites (V1 à V3) sur l'ECG et un risque important de mort subite et de syncope par fibrillation ventriculaire. Les mutations dans le gène SCN5A, qui code le canal sodique cardiaque Nav1.5, sont mises en cause dans 20% des cas. Le canal sodique cardiaque est responsable de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action dans le myocarde. Ainsi, la perte de fonction de ce canal joue un rôle important dans le SBr. Ce travail permet de mieux comprendre les conséquences des mutations de la région N-terminale très conservée au cours de l'évolution, dans le SBr et le rôle de cette dernière dans la fonction du canal Nav1.5. Nous avons montré que certaine mutation de la région la région N-terminale mène à la rétention du canal mutant dans le réticulum endoplasmique précédant sa dégradation par le protéasome. En conséquence ces mutations semblent bien être responsables du SBr. Par ailleurs, cette région joue un rôle important dans la capacité d'ouverture du canal sodique cardiaque. Nous avons mis en évidence que la présence de canaux mutants peut altérer le transport à la membrane du canal sauvage menant à un effet dominant négatif. Mais aussi la capacité du canal non fonctionnel R878C-Nav1.5, qui est capable d'atteindre la membrane plasmique, à restaurer partiellement le courant sodique de mutants retenus dans des compartiments intracellulaires. Ce phénomène de transcomplémentation montre que les canaux sodiques sont capables de coopérer.

Les mutations du gène SCN5A, codant la sous-unité ? du canal Na+ cardiaque Nav1.5, sont responsables d'arythmies cardiaques héréditaires. La pénétrance incomplète observée dans ces maladies suggère l'existence d'autres facteurs modulant le phénotype associé à ces mutations. Dans ce travail de thèse, nous avons caractérisé deux mutations identifiées dans SCN5A. Le mutant R104W, identifié chez un patient atteint du syndrome de Brugada, est retenu dans le réticulum endoplasmique (RE), dégradé par le protéasome et abolit le courant Na+. Co-exprimé avec le canal sauvage, R104W conduit à la rétention de celui-ci dans le RE, résultant en un effet dominant négatif sur les canaux sauvages. Nous avons démontré que ce nouveau mécanisme mettait en jeu une interaction entre les sous-unités ? de Nav1.5. La mutation R1860Gfs*12 a été identifiée dans une famille présentant des arythmies auriculaires. Dans un système d'expression hétérologue, ce mutant induit à la fois une perte et un gain de fonction de Nav1.5. La modélisation informatique nous a permis de montrer que la perte de fonction était plus prononcée dans les cellules auriculaires que ventriculaires. De plus, nous avons montré que la présence de polymorphismes en amont du gène PITX2 dans cette famille pouvait expliquer la variabilité des phénotypes observés. En conclusion, l'interaction entre les sous-unités ? de Nav1.5, les propriétés électriques différentes entre oreillette et ventricule et la présence de polymorphismes chez les patients porteurs de mutations SCN5A sont des facteurs importants dans l'interprétation des effets fonctionnels de ces mutations, contribuant à la variabilité phénotypique des canalopathies Na+.