El presente estudio tuvo como objetivo analizar la posible relación entre la historia vincular y el bienestar en un grupo de pacientes oncológicos adultos que se hospedan en albergues de Lima Metropolitana. Para ello se utilizó una ficha de datos, el Instrumento del Vínculo Parental (Parker, Tupling y Brown, 1979) para medir la historia vincular, y las escalas de Afectividad Positiva y Negativa y de Florecimiento (Diener et al., 2010) como medidas de bienestar. La participación fue voluntaria y se dio en un único momento. La muestra estuvo compuesta por 57 pacientes (38 mujeres y 19 hombres) cuyas edades oscilan entre 18 y 69 años (M = 38.04; DE = 14.83), la mayoría de ellos de provincia (73.7%). En cuanto al objetivo principal del estudio, se encontró una correlación positiva entre el cuidado materno y el florecimiento con la muestra completa (r = .33; p< .01). Al segmentarse la misma de acuerdo al sexo del participante, se encontraron correlaciones entre cuidado materno y florecimiento (r = .37, p < .05) y entre cuidado paterno y afectos positivos (r = .39, p < .05) en el caso de las mujeres, así como una correlación entre control materno y afectos negativos en el de los hombres (r = .50, p < .05). Además, se encontraron diferencias en los niveles de afectos negativos y control materno y paterno según el sexo de los participantes, siendo estos mayores en las mujeres. Se discuten las implicancias de estos resultados así como las limitaciones del estudio y futuras líneas a seguir. / The purpose of this study was to analyze the possible relationship between parental bonding and well-being in a group of adult cancer patients staying in shelters in Metropolitan Lima. To achieve this, a data sheet, the Parental Bonding Instrument (Parker, Tupling and Brown, 1979) and the Positive and Negative Experience and Flourishing scales (Diener et al., 2010) were used, to measure parental bonding and well-being respectively. Participation was voluntary and occurred in a single moment. The sample consisted of 57 patients (38 women and 19 men) whose ages range from 18 to 69 years (M = 38.04; SD = 14.83), most of them from other provinces (73.7%). Regarding the main objective of the study, a positive correlation was found between maternal care and flourishing with the full sample (r = .33; p<.01). After splitting the sample according to the sex of the participant, correlations between maternal care and flourishing (r = .37, p< .05) and between parental care and positive affects (r = .39, p<.05) were found for women, as well as a correlation between maternal control and negative affects for men (r = .50, p<.05). In addition, differences were found in the levels of negative affects and maternal and paternal control according to the sex of the participants, these being higher in women. The implications of these results are discussed as well as the limitations of the study and future lines to follow.

El cáncer es una de las enfermedades crónicas con mayor índice de mortalidad a nivel mundial. Durante la adolescencia se consolida como un evento especialmente estresante que se suma a los propios de esta etapa del desarrollo. El tipo de afrontamiento que utilicen los pacientes puede contribuir o perjudicar el proceso de adaptación a la enfermedad en cuanto a superar limitaciones físicas, psicológicas y sociales, lo que se relacionaría con un determinado nivel de calidad de vida. El objetivo de esta investigación es identificar la relación entre los estilos y estrategias de afrontamiento y los niveles de Calidad de Vida Relacionada a la Salud (CVRS) que reportan 72 pacientes oncológicos (41 hombres y 31 mujeres), entre 12 y 21 años (M=17.57, DE=2.25) que reciben tratamiento en una institución hospitalaria de Lima. Para medir el Afrontamiento se utilizó la Escala de afrontamiento para adolescentes – ACS (Frydenberg & Lewis, 1993) adaptada por Canessa (2003) y para la CVRS se utilizó el Cuestionario SF- 36, desarrollado por Ware y Sherbourne (1992) y adaptado por Alonso, Prieto, y Anto (1995). Los resultados muestran relaciones significativas entre ambas variables encontrando correlaciones positivas entre las estrategias de afrontamiento pertenecientes al estilo Resolver el problema y al estilo Referencia a otros y las dimensiones de la CVRS. Mientras que el estilo de Afrontamiento no productivo y sus estrategias presentaron correlaciones negativas con las dimensiones de la CVRS. Adicionalmente, se encontraron diferencias significativas em ambos constructos de acuerdo con datos sociodemográficos y datos de la enfermedad.

La presente investigación tuvo como objetivo analizar la relación entre esperanza y resiliencia en pacientes oncológicos adultos. Se contó con la participación de 51 pacientes entre 22 y 74 años de edad. Para evaluar esperanza, se utilizó la Escala de Esperanza de Herth Revisada (HHS-R), adaptada por Martínez, Cassaretto y Herth (2012). Para evaluar resiliencia, se utilizó la Escala de Resiliencia para Adultos (RSA), adaptada por Morote, Hjemdal y Corveleyn (2014). Además, se analizaron ambos constructos según variables sociodemográficas y de salud. Se halló una relación positiva entre esperanza y resiliencia en conjunto y en la mayor parte de sus dimensiones. Entre las variables sociodemográficas, se encontraron diferencias únicamente de acuerdo a la edad, en las áreas de Percepción de uno mismo y Recursos sociales de resiliencia; así como en las áreas de Optimismo/Soporte espiritual y Soporte social/Pertenencia de esperanza. / This research aimed to analyze the relationship between hope and resilience in a group of adult cancer patients. To do this matter, we evaluated 51 patients between 22 and 74 years old. To measure hope, we use the Herth Hope Scale Revised (HHS-R) by Martínez, Cassaretto and Herth (2012). To measure resilience, we used the Resilience Scale for Adults (RSA) in its adapted version by Morote, Hjemdal and Corveleyn (2014). In addition, both constructs were analyzed according to sociodemographic and health variables. A positive relationship was found between hope and resilience as a whole, and in most of its dimensions. Among the sociodemographic variables, differences were found only according to age, in the areas of Self-perception and Social resources of resilience, as well as in the areas of Optimism/Spiritual support and Social support/Belonging of hope.

El propósito del presente estudio fue explorar la relación y el potencial predictivo de los estilos de ajuste al cáncer con el bienestar psicológico en pacientes oncológicos adultos. Participaron 98 pacientes entre 30 y 70 años de edad durante sus consultas ambulatorias en el INEN. La evaluación de los constructos se realizó a través de nuestra versión adaptada de la escala de Ajuste Mental al Cáncer (MAC, Watson et al, 1988) (Trigoso, 2009); un cuestionario abierto sobre la percepción y el significado del cáncer en la vida del sujeto, y la versión española de las escalas de Bienestar Psicológico de Ryff (Diaz et al, 2006). Mediante análisis de regresión jerárquica, se plantea un modelo que, tomando como variable de control la educación superior, muestra la capacidad predictiva de los estilos Fatalismo/ Aceptación estoica, Desamparo/ Desesperanza y Preocupación Ansiosa respecto al Bienestar Psicológico como medida global. Los resultados llevan a la revisión de los planteamientos del modelo de ajuste, sus estilos y medición para nuestra población. Se discute la importancia de la evaluación del ajuste como proceso, la primacía que se le ha dado al Espíritu de Lucha como único estilo favorable, y se retoma la conceptualización del Fatalismo/ Aceptación estoica como una respuesta de aceptación antes que de resignación fatalista. Asimismo, se brindan alcances clínicos a tomar en cuenta para la intervención con estos pacientes, dentro de los cuales pueden considerarse los resultados donde se evidencian diferencias significativas entre algunas variables sociodemográficas y de enfermedad respecto al ajuste y bienestar. Palabras clave: Ajuste Mental al Cáncer, Bienestar Psicológico, Psicooncología, Fatalismo/ Aceptación estoica, Espíritu de Lucha, Pacientes oncológicos / The aim of the present study was to explore the relation and predictive power of the mental adjustment to cancer styles with psychological wellbeing in oncologic adult patients. Participants included 98 adult oncology patients between 30 and 70 years old, who were receiving ambulatory treatment in the INEN. They provided responses via our version of the Mental Adjustment Scale of cancer (MAC, Watson et al, 1988) (Trigoso, 2009); an open questionnaire about the perception and meaning of the illness in patient’s life and, Spanish version of Ryff’s Scales of Psychological Well-Being (Diaz et al, 2006) By Hierachical regression analysis, we obtained a model that taking superior education as a control variable, shows the predictive capability of Fatalism/ Stoic acceptance, Helpless-hopelessness and Anxious Preocupation with Psychological Well-being. The results allows us to review the original model of mental adjustment, its styles and measure for our context. It sheds light on the importance of the adjustment evaluation as a process, questions the primacy of the Fighting Spirit as the most favorable posture, and recognizes a favorable lecture of Fatalism/ Stoic acceptance as an acceptance response instead a fatalistic resignation one. We also give some clinical advices for the intervention with this patients, including the results that shows significative differences between sociodemographic and illness variables with mental adjustment and psychological well-being. Keywords: Mental Adjustment to Cancer, Psychological Well-being, Psycho oncology, Fatalism/ Stoic Acceptance, Fighting Spirit, Oncologic Patients / Tesis

La presente investigación nació de una inspiración al identificar una problemática social de la que lamentablemente ninguna institución o el propio Estado se han hecho cargo, y radica en las dificultades que tiene una persona que ha superado el cáncer para regresar a su vida social, laboral y familiar de manera efectiva, debido a las secuelas físicas y psicológicas propias de la enfermedad y tratamiento. Los avances tecnológicos y preventivos contra el cáncer aseguran que la tasa de sobrevivencia se incrementará año a año, por lo que gran parte de la población tendrá que enfrentarse a la problemática identificada, que afecta directamente a su calidad de vida. Con la aplicación de metodologías ágiles y apoyo de la investigación científica, se ha logrado empatizar con los pacientes de cáncer que han superado la enfermedad, con la intención de conocer sus principales miedos, frustraciones y necesidades. Tras el testeo de prototipos, se ha arribado a una propuesta que pretende crear valor, primero, generando oportunidades laborales en personas que han superado el cáncer y que actualmente son especialistas en alguna de las categorías que se proponen en la solución, y por ende, están habilitadas para aportar con su conocimiento, creando contenido audiovisual, segundo, este contenido será difundido a través de cursos usando como medio una plataforma digital para llegar al mayor número de personas que hayan pasado por un tratamiento de cáncer y que tengan dificultades para retomar su vida pasada y bienestar. La oportunidad para emprender este modelo de negocio es clara, dado que en el mercado peruano no existen empresas que brinden servicios similares, y es una innovación disruptiva ya que busca construir una comunidad colaborativa de valor, a través de la participación de diversos actores que compartan el propósito. En cuanto a la parte financiera, la tasa de retorno es del 70%, superior al 6.5% que los socios han definido como su costo de oportunidad, lo cual garantiza la rentabilidad del proyecto. Finalmente, con la implementación de la presente propuesta, se espera generar impacto sostenible en tres Objetivos de Desarrollo Social (ODS): (a) educación de calidad, (b) trabajo decente y (c) fin de la pobreza. / The present investigation was born from an inspiration when identifying a social problem that unfortunately no institution or the State itself has taken charge of, and it is based on the difficulties that a person who has overcome cancer has to return to his social, work and family life in an effective way, due to the physical and psychological sequels typical of the disease and treatment. The technological and preventive advances against cancer assure that the survival rate will increase year after year, so a great part of the population will have to face the identified problem, which directly affects their quality of life. With the application of agile methodologies and support of scientific research, it has been possible to empathize with cancer patients who have overcome the disease, with the intention of knowing their main fears, frustrations and needs. After the testing of prototypes, a proposal has been arrived at that intends to create value, first, by generating job opportunities in people who have overcome cancer and are currently specialists in one of the categories proposed in the solution, and therefore, are able to contribute with their knowledge, creating audiovisual content, second, this content will be disseminated through courses using a digital platform to reach the greatest number of people who have gone through cancer treatment and who have difficulties in resuming their past lives and well-being. The opportunity to undertake this business model is clear, since in the Peruvian market there are no companies that provide similar services, and it is a disruptive innovation since it seeks to build a collaborative community of value, through the participation of various actors who share the purpose. As for the financial part, the rate of return is 70%, higher than the 6.5% that the partners have defined as their opportunity cost, which guarantees the profitability of the project. Finally, with the implementation of this proposal, it is expected to generate sustainable impact on three Social Development Objectives (ODS): (a) quality education, (b) decent work and (c) end of poverty.

El objetivo principal de esta investigación fue conocer la relación existente entre los estilos y las estrategias de afrontamiento, y el bienestar psicológico en una muestra de 46 pacientes con cáncer de mama, con un tiempo de diagnóstico no menor a seis meses, en estadio clínico del I a III, que asisten a una clínica oncológica privada de la ciudad de Lima. Para ello, se empleó el inventario de estimación del afrontamiento COPE (Carver, Scheier y Weintraub, 1989) y la escala de bienestar psicológico de Carol Ryff (1989). Entre los resultados más importantes se hallan relaciones significativas e inversas entre el bienestar psicológico global y el estilo evitativo (r=-.34, p<.05); y entre la estrategia, liberación de emociones y las dimensiones del bienestar psicológico: autonomía(r=-.44, p<.01), dominio del entorno (r=-.46, p<.01) y auto aceptación (r=-.30, p<.01). Los resultados del estudio dan cuenta de una relación relevante entre los constructos investigados, lo que contribuye al conocimiento del bienestar psicológico en pacientes con cáncer de mama y podría orientar la intervención psicológica promoviendo las estrategias de afrontamiento que más lo favorezcan. Palabras clave:Afrontamiento, bienestar psicológico, cáncer de mama. / The main objective of this research was to know the relationship between coping styles and strategies, and the psychological well-being of a patient in a sample of 46 patients diagnosed with breast cancer. The time of diagnosis was not less than six months, with a clinical stage of I to III and treatment received in a private cancer clinic in the city of Lima. To achieve this, the COPE Inventory (Carver, Scheier y Weintraub, 1989) and the Riff Scales of Psychological Well-Being, Carol Ryff (1989), were used. Among the most important results, significant and inverse relationships between overall psychological well-being and avoidance style (r=-.34, p<.05) were found; the same significant and inverse relationship was found between the releasing emotions strategy and the dimensions of psychological well-being: autonomy (r =-.44, p<.01), control of the environment (r =-.46, p<.01) and self-acceptance (r=-.30, p<.01). Study results account for a significant relationship between the concepts investigated, which contributes to an understanding of the psychological well-being of breast cancer patients and could lead to a psychological intervention to promote most favourable coping strategies. / Tesis

En la presente tesis, queremos demostrar y proponer como la tecnología puede ser utilizada por los genetistas y especialistas en oncología como una herramienta para agilizar la detección de cáncer de mama, siendo este el más común en Perú. El diagnóstico temprano es un mecanismo efectivo que ayuda a la reducción de la mortalidad en este tipo de cáncer de tal manera que se pueda seguir un tratamiento adecuado. Actualmente una forma de detectarlo es a través de una prueba genética para identificar mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2, sin embargo, este camino contiene pruebas que son difíciles, costosas y lentas, que a su vez requieren una carga de trabajo excesiva por parte de un biólogo o genetista. por tal motivo se tiene como objetivo combinar los factores de riesgo asociados con el cáncer de mamá, incluidas las variaciones genéticas para diseñar un modelo predictivo basados en la inteligencia artificial para determinar si el tumor asociado al cáncer es benigno o maligno. El modelo se diseñó utilizando un algoritmo de redes neuronales logrando obtener un rendimiento de 92% precisión con datos de prueba en tan solo unos minutos. Esta propuesta de modelo de predicción es única en el Perú y puede ser ofrecida por una Gerencia de TI dentro de una organización del sector salud para que posteriormente pueda ser implementada y desplegada por un equipo de científicos de datos. / In the present thesis, we are looking for a demonstration and proposal how the technology can be so useful for the genetic and oncology Scientifics as a tool for quick detection of the breast cancer, which ones is the most common in Peru. Early diagnosis is the most effective way for a treatment to help people to prevent the mortality in this kind of cancer. At this moment, the best way for an early detection is a genetical test to look for mutations in BRCA 1 and BRCA 2 gen, however this way is so hard, because this requires a lot of difficult, expensive, and slowly tests remark a lot of work of the genetic and oncology Scientifics. That is the reason our thesis has as the principal goal to combine all the risk factors associated with breast cancer, including genetical mutations, for generate a predictive model based in artificial intelligence for determinate if a kind of tumor is associated with benign or pathogenic. This designed model has a 92% of precision with open-source test data in a few minutes. This predictive model is unique in Peru and can be offered by an IT Management within a health sector organization so that it can later be implemented and deployed by a team of data scientists.

[ES] Las células de los mamíferos secretan una gran variedad de vesículas extracelulares (EV) que participan activamente en la comunicación celular. Entre ellas, los exosomas son un tipo de EV cuyo tamaño está comprendido entre los 20 y 150 nanómetros que juegan un papel importante en la comunicación celular. De este modo, se ha descrito el papel de los exosomas en distintos procesos como la regeneración de tejidos, la respuesta inmunitaria o en la progresión de diferentes tipos de cánceres. Por otro lado, se ha observado que la actividad de la vía de señalización de Notch juega un papel importante en procesos de diferenciación celular, la angiogénesis o la proliferación, entre otros. Además, se ha relacionado con la aparición y progresión de un gran número de patologías, como el cáncer. Trabajos recientes han advertido que la actividad de la vía de Notch puede regularse mediante un nuevo mecanismo de señalización mediado por exosomas. En este trabajo se profundizó en este nuevo mecanismo de señalización de la vía de Notch en dos contextos diferentes como son las terapias regenerativas y el cáncer. Un trabajo previo de nuestro laboratorio demostró que las células madre mesenquimales (MSC) que mantenían una expresión aumentada del factor inducible por hipoxia 1&#945; (HIF-1&#945;; HIF-MSC) aumentaban el potencial terapéutico de las MSC nativas en un modelo de infarto agudo de miocardio (IAM) en rata a través de un aumento de la angiogénesis y una reducción de la fibrosis. Varios trabajos han estudiado la relación entre la vía de señalización de Notch y HIF-1&#945;; así como la influencia de ambos en el proceso angiogénico. Por estos motivos, en este trabajo nos interesamos por evaluar la relación de ambas vías y su efecto sobre la angiogénesis a través de los exosomas liberados por las HIF-MSC y las MSC. Los resultados permitieron observar que la expresión de HIF-1&#945; indujo un aumento en la secreción y la transferencia de exosomas de MSC a cultivos primarios de células endoteliales. Además, se observó que los exosomas derivados de HIF-MSC tenían un mayor potencial angiogénico tanto in vitro como in vivo en parte debido a una mayor incorporación del ligando de la vía de Notch Jagged1. Se ha observado que los exosomas derivados de células tumorales contribuyen a la progresión tumoral a través de mecanismos como la activación de la transición epitelio mesénquima (EMT), el establecimiento de nichos pre-metastáticos o la inmunomodulación. Así, se sabe que la vía de señalización de Notch es capaz de activar la EMT durante la progresión de distintos tipos de cánceres. Así mismo, los cánceres de mama de peor prognosis han sido relacionados con una desregulación de la vía de señalización de Notch. Por estas razones, nos inquietó la posibilidad de que la señalización de la vía de Notch a través de exosomas estuviera influyendo en la progresión del cáncer de mama. De este modo, estudiamos la presencia de componentes de la vía de señalización de Notch en los exosomas procedentes de dos líneas tumorales de cáncer de mama, una más agresiva (MDA-MB-231) y otra menos agresiva (MCF-7). Así, se observó que varios componentes de Notch se sobreexpresaron en los exosomas procedentes de MDA-MB-231 en comparación con los procedentes de MCF-7. Fue de particular interés la detección del dominio intracelular con actividad transcripcional de Notch1 (N1ICD) sobreexpresado en los exosomas procedentes de MDA-MB-231. Debido a que previamente había sido demostrado que una sobreexpresión de N1ICD en MCF-7 aumentaba su tumorigenicidad a través de una inducción de la EMT, se evaluó el efecto de los componentes de Notch incorporados en los exosomas procedentes de ambas líneas tumorales sobre cultivos de MCF-7. Nuestros resultados sugieren que los componentes de Notch incorporados en los exosomas procedentes de MDA-MB-231 son funcionales y contribuyen a la induc / [CA] Les cèl·lules dels mamífers secreten una gran varietat de vesícules extracel·lulars (EV) que participen activament en la comunicació celular. Entre elles, els exosomes són un tipus de EV amb una grandària compresa entre els 20 i 150 nanòmetres que juguen un paper important en la comunicació celular. D'aquesta manera, s'ha descrit el paper dels exosomes en diferents processos com la regeneració de teixits, la resposta immunitària o en la progressió de diferents tipus de càncers. D'altra banda, s'ha observat que l'activitat de la via de senyalització de Notch juga un paper molt important en processos de diferenciació cel·lular, la angiogénesis o la proliferació, entre altres. A més, s'ha relacionat amb l'aparició i progressió d'un gran nombre de patologies, com el càncer. Treballs recents han advertit que l'activitat de la via de Notch pot regular-se mitjançant un nou mecanisme de senyalització mediat per exosomes. En aquest treball es va aprofundir en aquest nou de mecanisme de senyalització de la via de Notch en dos contextos diferents com són les teràpies regeneratives i el càncer. Un treball publicat pel nostre equip de treball va demostrar que les cèl·lules mare mesenquimals (MSC) que mantenien una expressió augmentada del factor inducible per hipòxia 1&#945; (HIF-1&#945;; HIF-MSC) augmentaven el potencial terapèutic de les MSC natives en un model d'infart agut de miocardi (IAM) en rata a través d'un augment de la angiogénesis i una reducció de la fibrosi. Diversos treballs han estudiat la relació entre la via de senyalització de Notch i HIF-1&#945;; així com la influència de tots dos en el procés angiogénic. Per aquests motius, en aquest treball ens vam interessar en estudiar la relació de totes dues vies i el seu efecte sobre la angiogénesis a través dels exosomes alliberats per les HIF-MSC i les MSC. Els resultats van permetre observar que l'expressió de HIF-1&#945; va induir un augment en la secreció i la transferència d'exosomes de MSC a cultius primaris de cèl·lules endotelials. A més, es va observar que els exosomes derivats de HIF-MSC tenien un major potencial angiogénic tant in vitro com in vivo en part a causa d'una major incorporació del lligant de la via de Notch Jagged1. S'ha observat que els exosomes procedents de cèl·lules tumorals contribueixen a la progressió tumoral a través de mecanismes com l'activació de la transició epiteli mesènquima (EMT), l'establiment de nínxols pre-metastàtics o la inmunomodulació. En aquest sentit, se sap que la via de senyalització de Notch és capaç d'activar l'EMT durant la progressió de diferents tipus de càncers. Així mateix, els càncers de mama de pitjor prognosi han sigut reiteradament relacionats amb una desregulació de la via de senyalització de Notch. Per açò, ens va inquietar la possibilitat que la senyalització de la via de Notch a través d'exosomes estiguera influint en la progressió del càncer de mama. D'aquesta manera, estudiem la presència de components de la via de senyalització de Notch en els exosomes procedents de dues línies tumorals de càncer de mama, una més agressiva (MDA-MB-231) i una altra menys agressiva (MCF-7). Així, es va observar que diversos components de Notch es sobreexpresaben en els exosomes procedents de MDA-MB-231 en comparació amb els procedents de MCF-7. Va ser de particular interés la detecció del domini intracel·lular amb activitat transcripcional de Notch1 (N1ICD) sobreexpresat en els exosomes procedents de MDA-MB-231. Debut a que havia sigut demostrat que una sobreexpressió de N1ICD en MCF-7 augmentava la seua tumorigenicidad a través d'una inducció de l'EMT, es va evaluar l'efecte dels components de Notch incorporats en els exosomes procedents de les dues línies tumorals sobre cultius de MCF-7. Els nostres resultats suggereixen que els components de Notch incorporats en els exosomes procedents de MDA-MB-231 eren funcionals i contribuïen a la / [EN] Mammal cells secrete a great variety of extracellular vesicles (EV) that actively participate in intercellular communication. Among them, exosomes are a type of EV whose size is between 20 and 150 nanometers and play an important role in intercellular communication. In this way, the role of exosomes in different processes such as tissue regeneration, the immune response or in the progression of different types of cancers has been described. On the other hand, it has been observed that the Notch signaling pathway plays a very important role in processes such as cell differentiation, angiogenesis or proliferation, among others. In addition, it has been related to the appearance and progression of a large number of pathologies, such as cancer. Recent works have shown that the activity of the Notch pathway can be regulated by a new signaling mechanism mediated by exosomes. In this work, we deepened this new signaling mechanism of the Notch signaling pathway in two different contexts: the regenerative therapies and cancer. A work previously published by our laboratory showed that mesenchymal stem cells (MSC) that maintained an increased expression of hypoxia-inducible factor 1&#945; (HIF-1&#945;; HIF-MSC) increased the therapeutic potential of native MSC in a model of acute myocardial infarction (AMI) in rats through an increase in angiogenesis and a reduction in fibrosis. Several studies have studied the relationship between the Notch signaling pathway and HIF-1&#945; as well as the influence of both in the angiogenic process. For these reasons, in this work we were interested in evaluating the relationship of both pathways and their effect on angiogenesis through exosomes released by HIF-MSCs and MSCs. The results showed that the expression of HIF-1&#945; induced an increase in the secretion and the transfer of exosomes of MSC to primary cultures of endothelial cells. In addition, it was observed that exosomes derived from HIF-MSC had a greater angiogenic potential both in vitro and in vivo in part due to a greater incorporation of the Notch ligand Jagged1. In the last decade, it has been observed that exosomes from tumor cells contribute to tumor progression through mechanisms such as the activation of epithelial to mesenchymal transition (EMT), the establishment of pre-metastatic niches orimmunomodulation. In this sense, it is known that the Notch signaling pathway is capable of activating EMT during the progression of different types of cancers. Likewise, breast cancers of bad prognosis have been repeatedly related to a deregulation of the Notch signaling pathway. For these reasons, we were concerned about the possibility that the signaling of the Notch pathway through exosomes was influencing the progression of breast cancers. In this way, we studied the presence of Notch signaling pathway components in exosomes from the metastatic and more aggressive MDA-MB-231 and the non-metastatic and less aggressive MCF-7 cell lines. It was observed that several Notch components were overexpressed in exosomes from MDA-MB-231 compared to those from MCF-7. Of particular interest was the detection of the intracellular domain with transcriptional activity of Notch1 (N1ICD) overexpressed in MDA-MB-231 exosomes. It has been previously demonstrated that an overexpression of N1ICD in MCF-7 increases its tumorigenicity through an induction of EMT. Because of this, we evaluated the effect of Notch components incorporated in exosomes from both tumoral cell lines on MCF-7 cultures. Our results suggested that Notch components incorporated into MDA-MB-231 exosomes were functional and contributed to the induction of EMT when added to MCF-7 cultures in part due to N1ICD activity. / González-King Garibotti, H. (2019). Estudio de las Implicaciones de la Via de Señalización de Notch en Cardioregeneración y Cáncer [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/124343

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más diagnosticada en mujeres y la primera causa de muerte en pacientes con cáncer a nivel mundial. El diagnóstico y el tratamiento precoz son esenciales a la hora de mejorar el pronóstico. De hecho, los avances producidos en los últimos años, han permitido aumentar la supervivencia a 5 años hasta un 90.3%. A pesar de ello, aún existe un porcentaje significativo de pacientes que fallecen, ya que en estadios más avanzados la supervivencia desciende al 29%. Esto, junto a que los fenotipos más agresivos carecen de tratamientos específicos y al desarrollo resistencias a los tratamientos, hace necesaria la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas con valor pronóstico y predictivo. Recientemente, ha crecido el interés por conocer mejor el papel de los puntos de control inmunológicos, así como JAK2 y FoXO1, en la patogénesis y el pronóstico del cáncer de mama. Los puntos de control inmunológicos son una serie de proteínas que, en condiciones fisiológicas, modulan la duración y la amplitud de la respuesta inmunitaria, con el objetivo de evitar un daño excesivo en los tejidos sanos. Sin embargo, en un contexto patológico, las células neoplásicas se aprovechan de sus funciones inhibitorias para escapar de la respuesta activa antineoplásica. Además, recientemente se ha descrito que estas moléculas participan en funciones intrínsecas de las células neoplásicas, favoreciendo su desarrollo y potenciando su agresividad. Los más estudiados han sido CTLA-4, PD1, PDL1 y PDL2. Sin embargo, en los últimos años se han descubierto nuevos miembros de la familia de proteínas B7 como B7-H2, B7-H3 (CD276), B7-H4, B7-H5, B7-H6 y B7-H7, las cuales pueden promover una respuesta coestimuladora o co-inhibidora, en función del receptor al que se unan. Por su parte, JAK2 es una tirosina-quinasa que se asocia a diferentes receptores de membrana, mientras que FoXO1 es un factor de trascripción con un dominio de unión al ADN muy conservado. Ambas proteínas participan en la transcripción de genes implicados en una amplia variedad de procesos fisiológicos, por lo que su desregulación se ha asociado con el desarrollo de diferentes neoplasias, así como con los procesos de metástasis y de evasión de la respuesta inmunitaria. El principal objetivo de la presente tesis doctoral ha sido caracterizar la expresión génica de diferentes puntos de control inmunológicos (CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 y B7-H3) y vías de señalización implicadas en la regulación de la respuesta inmune (JAK2 y FoXO1) en una serie clínica de carcinomas infiltrantes de mama, previamente clasificados en diferentes fenotipos, y correlacionar su expresión con factores clínico-patológicos clásicos y la supervivencia de las pacientes. Los objetivos secundarios fueron corroborar los resultados de expresión génica en líneas celulares representativas de los diferentes inmunofenotipos y evaluar los cambios en la expresión en la generación de mamosferas y de co-cultivos con células mononucleares de sangre periférica (CMSP). Para ello, se incluyó una serie no consecutiva de 275 pacientes diagnosticadas de carcinoma infiltrante de mama y 6 líneas celulares representativas de los diferentes fenotipos. Además, se utilizó una línea celular de epitelio mamario sano como control y 30 muestras de sangre periférica de pacientes para los cocultivos. La expresión génica se cuantificó mediante qPCR, previa retrotranscripción del ARNm. En nuestra serie clínica observamos que el 95.2% de los tumores sobreexpresaron al menos un punto de control inmunitario. De hecho, CD276 (B7-H3), CD274 (PDL1) y PDCD1 (PD1) fueron los más representativos, mientras que CTLA-4 y PDCD1LG2 (PDL2) junto a JAK2 y FoXO1 mostraron valores de expresión más bajos. En cuanto a la asociación entre genes, observamos que CTLA-4 y PDCD1 (PD1) se correlacionaron significativamente. De modo similar, CD274 (PDL1) y PDCD1LG2 (PDL2) se asociaron entre sí, con los receptores CTLA-4 y PDCD1 (PD1), y con CD276 (B7-H3). Sin embargo, no encontramos correlación entre este último y los receptores CTLA-4 y PDCD1 (PD1). Por su parte, JAK2 se correlacionó con todos los puntos de control inmunológicos, mientras que FoXO1 sólo mostró asociación con los ligandos CD274 (PDL1), PDCD1LG2 (PDL2) y CD276 (B7-H3). Respecto a la correlación con las características clínico-patológicas observamos que CTLA-4 se sobreexpresó en tumores con índice de proliferación intermedio-alto, un alto porcentaje de linfocitos infiltrantes de tumor estromales (sTIL), la ausencia de receptores hormonales y el fenotipo Triple-Negativo. De modo similar, PDCD1 (PD1) se sobreexpresó en tumores con proliferación intermedia y un alto contenido de sTIL, pero en este caso la asociación fue con el fenotipo Luminal B HER2-positivo. En cuanto a CD274 (PDL1) y PDCD1LG2 (PDL2), se sobreexpresaron en tumores HER2-puros pero no de forma significativa. Además, éstos se relacionaron con un alto porcentaje de sTIL y proliferación intermedia, respectivamente. Todo lo anterior apoya que la expresión de estos genes se asocia con características clínicopatológicas desfavorables en cáncer de mama. Por otro lado, CD276 (B7-H3), JAK2 y FoXO1 se sobreexpresaron en fenotipos Luminal A y B HER2-negativos. Asimismo, CD276 (B7-H3) se asoció con tumores con baja proliferación celular y contenido de sTIL, JAK2 con tumores con proliferación intermedia y finalmente FoXO1 con tumores de menor tamaño, de grado histológico II, ausencia de invasión linfovascular y un índice proliferativo bajo-intermedio, siendo todas ellas características favorables. En cuanto al valor pronóstico, no encontramos asociación significativa entre la expresión de nuestros genes de interés y la supervivencia global (SG) de las pacientes. Sólo observamos que las pacientes con tumores que sobreexpresaban FoXO1 tenían una tendencia a vivir más tiempo. En el caso de la supervivencia libre de enfermedad (SLE), vimos que nuestras pacientes desarrollaban menos recidivas cuando sus tumores sobreexpresaban CTLA-4, pudiendo demostrar además su valor como factor independiente. Al estratificar por fenotipos, la sobreexpresión de CTLA-4 mostró una asociación con un buen pronóstico en pacientes con tumores HER2-puros. Tras analizar los resultados en líneas celulares observamos que CTLA-4 se sobrexpresó en las líneas Triple-Negativo (MDA-MB-468 y -231), mientras que PDCD1 (PD1) mantuvo un nivel muy similar en todas las líneas. CD274 (PDL1) y PDCD1LG2 (PDL2) también presentaron un aumento en la línea MDA-MB-231, siendo este aumento significativo en el primero de los casos. Por su parte, CD276 (B7-H3) se encontró sobreexpresado en las líneas Luminales (MCF-7 y BT-474). En contra, JAK2 se infraexpresó en todas las líneas Luminales (MCF- 7, T47-D y BT-474) y la HER2-puro (SK-BR-3). Sin embargo, mostró valores cercanos a la normalidad en la línea MDA-MB-468. Finalmente, FoXO1 se infraexpresó en las líneas más agresivas (BT-474, SK-BR-3 y MDA-MB-231), a excepción de la línea MDA-MB-468, y mostró valores cercanos a la normalidad en las líneas Luminales A (MCF-7 y T47-D). En las mamosferas, observamos que CTLA-4 y CD274 (PDL1) mostraron una expresión similar. Ambos genes se sobreexpresaron en las mamosferas derivadas de BT-474 y SK-BR-3 con respecto a los controles. Sin embargo, en el caso de CTLA-4 se obtuvo un aumento significativo en las mamosferas de MDA-MB-231, mientras que CD274 (PDL1) se comportó de manera contraria. Respecto a PDCD1 (PD1) y PDCD1LG2 (PDL2), ambos estaban sobreexpresados en las mamosferas de MCF-7 y MDA-MB-231 en comparación con los controles, mientras que en el resto se mantuvieron niveles cercanos a la normalidad. En cuanto a CD276 (B7-H3), apreciamos una disminución en las mamosferas derivadas de BT-474, T47-D y SK-BR-3, mientras que las de MCF-7 y MDA-MB-231 presentaron niveles normales. En el caso de JAK2, apreciamos una disminución significativa en las mamosferas de T47-D y BT-474 y un aumento significativo en las de SK-BR-3 y MDA-MB-231. Por último, FoXO1 se mantuvo infraexpresado en todas las mamosferas analizadas, excepto en las obtenidas de MDA-MB-231, las cuales presentaron una expresión normal. Finalmente, en los co-cultivos observamos un gran incremento en la expresión de CTLA-4, PCDC1 (PD1), CD274 (PDL1) y PDCD1LG2 (PDL2) en las células neoplásicas tras interaccionar con las CMSP. Sin embargo, CD276 (B7-H3), JAK2 y FoXO1 mantuvieron unos niveles de expresión génica cercanos a la normalidad. Por otro lado, nuestros resultados también mostraron una variación en la expresión génica en función del tiempo que duró la interacción con las CMSP. Tras evaluar estos resultados conjuntamente, concluimos que la expresión de CTLA-4 se asocia con características clínico-patológicas desfavorables, pudiendo tener un papel relevante en la patogénesis de los tumores Triple-Negativos. Sin embargo, demostró ser un factor independiente de buen pronóstico en cuanto a las recidivas, siendo especialmente favorable en los HER2-puros. Contrariamente, la expresión de CD276 (B7-H3) se asocia con características favorables en tumores Luminales, pero no presenta valor pronóstico. Por su parte, no encontramos asociación entre PDCD1LG2 (PDL2) y los subtipos moleculares ni el valor pronóstico. Además, las discrepancias observadas entre la serie clínica y los ensayos in vitro para PDCD1 (PD1), CD274 (PDL1), JAK2 y FoXO1, estarían reflejando la importancia del microambiente tumoral en el proceso de expresión génica. Respecto a la expresión en mamosferas, observamos que CTLA-4, CD274 (PDL1) y JAK2 aumentan en los fenotipos agresivos, mientras que PDCD1 (PD1) y PDCD1LG2 (PDL2) serían esenciales en los subtipos Luminal A y Triple-Negativo. Sin embargo, CD276 (B7-H3) y FoXO1 parecen no estar implicados en la formación de mamosferas. Por último, los co-cultivos demostraron que la interacción entre células neoplásicas y CMSP estimula la expresión de diferentes puntos de control inmunológicos y vías relacionadas, que pueden promover o inhibir la progresión tumoral. Además, objetivamos una expresión dinámica, pudiendo variar en función del fenotipo tumoral y del tiempo de la interacción.

El cáncer de piel en el Perú es uno de los cánceres más frecuentes que se registran, esto atribuido a múltiples factores, como la posición geográfica del Perú, la cual influye en la cantidad radiación solar que recibe, el otro factor a considerar es la poca cultura de protección de la piel. En el presente trabajo se propone brindar un producto de protección solar (crema bloqueadora y gel bloqueador), que sea económicamente accesible en función al segmento al cual van a fin de lograr que el alcance sea amplio, y brindar campañas sensibilizadoras mediante medios digitales (B2C) o in situ (B2B) a fin de fomentar la toma de conciencia en la población sobre el cuidado de la piel mediante el uso de protectores solares. Esta dualidad de solución nace de la identificación y empatizar con los usuarios que no pueden acceder a una solución de bloqueador solar que les sea de uso agradable y económicamente accesible. Para validar la propuesta de solución se realizó un producto mínimo viable y se realizaron las respectivas pruebas y encuestas de aceptación de este, validando de esta manera la hipótesis de deseabilidad del producto mínimo viable. / Skin cancer in Peru is one of the most common types of cancer recorded, this is due to various factors, among which we can highlight the geographical position of Peru, which influences the amount of solar radiation it receives and another important factor is the poor culture of skin protection. This work proposes to provide a sun protection product (sunscreen cream and sunscreen gel) that is economically accessible within the range of the corresponding segment (in order to achieve a broad reach), and to provide awareness campaigns through digital media (B2C) or on-site (B2B) in order to raise awareness among the population about the use of sunscreens and skin care. This duality of solution arises from identifying and empathizing with users who cannot access a sunscreen solution that is pleasant and economically accessible for them to use. To validate the solution proposal, a minimum viable product was created and the respective tests and acceptance surveys were carried out, thus validating the desirability hypothesis of the minimum viable product.