Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les cytokines jouent un rôle essentiel dans la réponse immunitaire ; elles modulent les propriétés et la survie de nombreuses cellules immunitaires. Les lymphocytes T (LT) sont régulés par un large spectre de cytokines. Néanmoins certaines sous-populations de LT restent peu définies à ce jour tout comme l’impact de cytokines sur ces cellules en conditions physiologiques et pathologiques. Une population de LT caractérisée par la double expression des corécepteurs CD4 et CD8 a été identifiée en périphérie chez des donneurs sains et sa fréquence est augmentée chez les patients atteints de certaines pathologies. Cependant, peu d’études ont déterminé le phénotype et les fonctions de ces cellules. Nous avons caractérisé le phénotype ex vivo des LT CD4+CD8+ issus de sujets sains et étudié la réponse de ces cellules à plusieurs cytokines importantes dans l’homéostasie et l’activation des lymphocytes. Notre étude révèle que les LT CD4+CD8+ forment une population hétérogène présentant de nombreuses caractéristiques des cellules mémoires. De plus, notre étude montre que ces cellules ont une capacité accrue de produire des cytokines et enzymes lytiques comparée aux LT CD4 et CD8. Finalement, nous avons observé qu’une plus grande proportion de LT CD4+CD8+ répond aux cytokines IL-2, IL-15 et IL-7 comparée aux LT CD4 et CD8 simples positifs. Plusieurs études ont révélé que certaines cytokines participent à la pathobiologie de maladies auto-immunes notamment la sclérose en plaques (SEP). La SEP est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) caractérisée par une destruction de la gaine de myéline et une perte axonale à l’origine des symptômes cliniques. L’impact des médiateurs immunitaires dans la destruction et/ou la réparation reste néanmoins à éclaircir. Plusieurs études suggèrent que l’interleukine-27 (IL-27) joue un rôle central dans la SEP : l’IL-27 diminue la sévérité de la maladie dans un modèle murin de la SEP ; la réponse des patients à certaines thérapies corrèle avec des niveaux périphériques élevés d’IL-27. Notre étude avait pour but de déterminer comment l’IL-27 module les LT des patients atteints de SEP. Nous avons observé des niveaux d’IL-27 augmentés à la fois en périphérie et dans le SNC des patients SEP. Nous avons mis en évidence que les effets induits par l’IL-27 sont altérés dans les LT des patients SEP ; notamment l’induction de PD-L1 et la réponse à l’IL-12 sont plus faibles comparées aux LT de sujets sains. La voie de signalisation STAT3 est induite plus fortement en réponse à l’IL 27 dans les cellules de patients SEP en comparaison à celles de sujets sains. Finalement, nous avons démontré que la forme soluble du récepteur à l’IL-27 est présente en plus grande quantité dans le sérum des patients SEP et ces niveaux sont suffisants pour bloquer l’effet de l’IL-27 sur ses cellules cibles. En conclusion, nos résultats permettent de mieux comprendre comment certaines cytokines participent à la régulation des populations lymphocytaires. En condition pathologique, la modulation de ces cytokines pourrait s’avérer efficace dans un but thérapeutique afin de promouvoir et/ou inhiber certaines réponses immunitaires notamment dans la SEP. / Cytokines play an essential role in modulating the immune response. They act on cells from both innate and adaptive immunity by modulating their phenotype and influencing their survival. T cells are highly regulated by a broad spectrum of cytokines. Nevertheless, some subsets of T cells remain ill-defined and a better understanding of cytokine-mediated responses in physiological and pathological conditions requires further investigation. A T cell population characterized by the dual expression of CD4 and CD8 co-receptors has been identified in the periphery of healthy donors and its frequency is notably increased in several pathologies. However, very few studies have determined the phenotype and functions of these cells under physiological conditions. We performed an ex vivo phenotypic characterization of CD4+CD8+ T cells from healthy subjects and analyzed the response of these cells to several important cytokines implicated in homeostasis and activation of immune cells. Our study reveals that CD4+CD8+ T cells are heterogeneous and exhibit many characteristics of memory cells. In addition, our study shows that these cells have an enhanced ability to produce cytokines and lytic enzymes compared to CD4 and CD8 T cells. Finally, we found that a higher proportion of CD4+CD8+ T cells respond to IL-2, IL-15 and IL-7 cytokines compared to CD4 and CD8 counterparts. Numerous studies showed that lymphocyte populations and some cytokines are involved in the development of several autoimmune diseases, including multiple sclerosis (MS). MS is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) characterized by the destruction of the myelin sheath, axonal loss and oligodendrocytic death leading to clinical symptoms. The immune mediators involved in the destruction and/or repair remain to be clarified. Several studies suggest that interleukin-27 (IL-27) plays a central role in MS: IL-27 dampens the severity of the disease in a MS mouse model and in MS patients the response to some therapies correlates with higher levels of peripheral IL-27. The purpose of our study was to determine how IL-27 modulates T cells in MS patients. We observed that IL-27 levels are increased in both periphery and CNS of MS patients. We found that IL-27-mediated effects are impaired in T cells from MS patients in particular PD-L1 induction and IL-12 response that are lower compared to T cells from healthy subjects. IL-27-triggered STAT3 signaling pathway is also enhanced in cells from MS patients compared to healthy subjects. Finally, our study showed that the soluble form of the receptor of IL-27 is present in greater levels in the serum of MS patients and the measured doses are sufficient to block the capacity of IL-27 to act on its target cells. To conclude, our results provide a better understanding of how certain cytokines participate in the regulation of lymphocyte populations. Under pathological conditions, modulation of these cytokines may be effective for therapeutic applications in order to promote and/or inhibit immune responses, particularly in MS.