CXCR3 appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Avec ses ligands, les chimiokines CXC, CXCR3 régule diverses fonctions biologiques et participe à de nombreux processus comme l’angiogenèse, l’inflammation et le cancer. La complexité de CXCR3 provient de son épissage alternatif qui conduit à des isoformes distinctes. CXCR3-A est reconnu pour promouvoir la prolifération, la survie et la migration cellulaire tandis que CXCR3-B induit des signaux inhibiteurs de la croissance cellulaire.Le modèle cellulaire U87, dérivé d’un glioblastome humain, a été utilisé afin d’étudier les mécanismes moléculaires régulant l'activité et le trafic des isoformes de CXCR3 dans les cellules tumorales. CXCR3 est le récepteur fonctionnel de l’activité angiostatique de CXCL4 et son variant CXCL4L1. En fonction de leur état d'oligomérisation, ces deux chimiokines ont des interactions préférentielles avec les isoformes de CXCR3. L’activation de CXCR3-A conduit à un important changement conformationnel et induit des voies de signalisation pro-migratoires. L’étude du trafic souligne l’importance de la clathrine et du réseau Trans-Golgi dans l’internalisation et le recyclage de CXCR3-A. Pour la première fois, LRP-1 a été identifié comme nouveau partenaire de CXCR3-A. LRP1 n’est pas seulement reconnu comme un récepteur de l’endocytose mais également comme une protéine de la signalisation. LRP1 interagit avec CXCR3-A au niveau extracellulaire et régule sa conformation, son trafic et son activité pro-tumorale.L'utilisation de modèles cellulaires d'adénocarcinome pancréatique a permis de caractériser CXCL4L1 comme facteur pro-tumoral, via l’activation de CXCR3-A dans les cellules tumorales. CXCL4L1 apparait pour la première fois comme un biomarqueur important dans la progression du cancer pancréatique.Dans les différents modèles, les signalisations chimiokines CXC/CXCR3-A induisent une augmentation des propriétés invasives tumorales. Au niveau moléculaire, l’association de CXCR3 à diverses protéines (ligands et partenaires) est essentielle pour réguler les fonctions biologiques de la cellule tumorale.Les nanoparticules sont désormais connues comme une nouvelle génération d'anticorps thérapeutiques présentant de nombreux avantages par rapport aux anticorps conventionnels. Ainsi, le développement de nanoparticules associées à des inhibiteurs de CXCR3 apparaît comme une nouvelle stratégie thérapeutique anti-tumorale prometteuse. / CXCR3 belongs to the G-protein-coupled receptors family. With its ligands, the CXC chemokines, CXCR3 regulates several biological functions and plays important roles in angiogenesis, inflammation and cancer. The interaction with CXCR3 is rather complex due to the presence of distinct spliced isoforms. CXCR3-A is known to promote cell proliferation, survival, and migration while CXCR3-B leads to cell growth inhibition.The human glioblastoma cell model, U87, was used to study the molecular mechanisms regulating the activity and trafficking of CXCR3 isoforms in tumor cells. CXCR3 has been reported as the functional receptor for the angiostatic activity of CXCL4 and its variant CXCL4L1. Depending on their oligomerization status, these two chemokines present preferential interaction with CXCR3 isoforms. Activation of CXCR3-A leads to an important conformational change and induces pro-migratory signaling pathways. Studies on the vesicular trafficking highlight the importance of the clathrin and the Trans-Golgi network for both internalization and recycling of CXCR3-A. For the first time, LRP-1 is identified as a new partner of CXCR3-A. LRP1 is not only recognized as an endocytic receptor but also as a signaling protein. LRP1 interacts with CXCR3-A via its extracellular α subunit and regulates CXCR3-A conformation, trafficking and pro-tumoral activity.Pancreatic ductal adenocarcinoma cell models were used to characterize CXCL4L1 as a pro-tumoral factor that activates CXCR3-A in tumor cells. For the first time, CXCL4L1 appears as an important biomarker for pancreatic cancer progression.In the different cell models, signaling pathways of CXC chemokine/CXCR3-A lead to an increase in tumor invasive properties. At the molecular level, the association of CXCR3 with various proteins (ligands and partners) is essential to regulate tumor cell biological functions.The nanoparticles are now known as a new generation of therapeutic antibodies with many advantages over conventional antibodies. Thus, the development of nanoparticles associated to CXCR3 inhibitors appears as a new promising pharmacological targeted strategy to treat cancer.

L’Adénocarcinome Canalaire Pancréatique (ACP), la forme majeure de cancer du pancréas, est un des cancers les plus mortels du fait de son agressivité d’invasion locale et de dissémination vasculaire et de l’absence de méthode de détection précoce de la maladie. Nous avons développé un nouveau modèle d’invasion in vivo, sur la membrane chorio-allantoïdienne de l’embryon de poulet, permettant d’analyser les mécanismes d’interactions entre les cellules tumorales pancréatiques et leur microenvironnement. Nous avons montré que dans ce modèle les gènes codant pour les protéines sécrétées nétrine-1 et CXCL4L1/PF4v1 sont surexprimés dans les cellules tumorales au cours du processus d’invasion et que cette surexpression est également retrouvée dans les échantillons de patients humains. Nos études fonctionnelles ont indiqué que la nétrine-1 et CXCL4L1 pourrait jouer le rôle de régulateurs de la progression tumorale selon le modèle suivant : a) la chimiokine CXCL4L1 exercerait de façon paracrine une activité angiostatique sur les cellules endothéliales de l’ACP alors que b) la nétrine-1 aurait une activité pro-tumorale en agissant à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules endothéliales. Ces résultats ont permis d’une part de valider notre modèle en confirmant que les gènes surexprimés sélectionnés peuvent être impliqués dans la progression tumorale chez les patients. D’autre part, notre étude a permis de démontrer que les protéines CXCL4L1 et nétrine-1 constituent de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou diagnostiques potentielles pour le cancer du pancréas. / Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC), the major form of pancreatic cancer, is one of the deadliest cancers because of its propensity for local invasion and vascular dissemination and the lack of early diagnostic strategy. We have developed a new in vivo invasion model, on the chick embryo chorioallantoic membrane, allowing the analyze of mechanisms governing interactions between pancreatic tumor cells and their host microenvironment. We showed in its model that the genes encoding netrin-1 and CXCL4L1/PF4v1 secreted proteins are up-regulated in tumor cells in the course of the invasion process and we confirmed these up-regulation was also observed in human patients. Our functional studies indicated that netrin-1 and CXCL4L1 may play regulator roles in tumor progression according to the following model: a) CXCL4L1 chimiokine may have an angiostatic activity on endothelial cells by a paracrine mechanism of action whereas b) netrin-1 may have a pro-tumoral activity by acting on both endothelial and tumor cells. These results allowed in one hand to validate our model by showing that selected up-regulated genes may be involved in PDAC progression in human patients. On the other hand, our work provided evidence that CXCL4L1 and netrin-1 constitute new potential therapeutic and/or diagnostic targets for pancreatic cancer.