Au cours de l'invasion tumorale, la matrice extracellulaire du tissu broncho-pulmonaire, riche en élastine, subit de nombreux remaniements. La dégradation de cette élastine conduit à la production de peptides bioactifs. Ces peptides d'élastine (PE) possèdent un récepteur spécifique, le complexe récepteur de l'élastine (CRE), et peuvent également interagir avec l'intégrine alphavbeta3 et la galectine-3. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle des PE et de leurs récepteurs dans la progression tumorale des carcinomes broncho-pulmonaires.Des cellules épithéliales bronchiques tumorales sont incubées in vitro avec un mélange de PE, la kappa-élastine (kE), ou avec des peptides synthétiques. Le traitement par les peptides entraine une augmentation de la capacité infiltrante des cellules invasives associée à un relargage précoce de MMP 2, MMP 9 et uPA mais n'a pas d'effet sur la prolifération et le phénotype cellulaire. Les niveaux d'ARNm des 3 protéases stimulées ne sont pas modifiés et ni l'actinomycine D, ni le cycloheximide ou la bréfeldine A ne sont capables d'inhiber les effets liés à la kE. Ces effets ne sont pas non plus inhibés par le lactose et les autres antagonistes des trois récepteurs. Enfin, les peptides VGVAPG et GRKRK, présentant les séquences spécifiques reconnues par les récepteurs, ne réussissent pas à reproduire les effets observés avec la kE, alors que des nonapeptides les reproduisent de façon quasi-identique.Ces résultats montrent que les PE régulent la capacité invasive des carcinomes broncho-pulmonaires, via le relargage d'enzymes protéolytiques. Cette modulation mettrait en jeu des mécanismes post-traductionnels et un récepteur lactose-insensible, différent du CRE, de l'intégrine alphavbeta3 et de la galectine-3, et reconnaissant des nonapeptides d'élastine. / Elastin-rich lung extra-cellular matrix is largely remodeled during tumor invasion. Elastin degradation produces peptides displaying a wide range of biological activities. These elastin derived peptides (EP) interact with the Elastin Receptor Complex (ERC) but also bind to alphaVbeta3 integrin and galectin-3. In this study, we explored the role of EP and their receptors in tumor progression of lung carcinomas.In vitro, lung tumor cells were incubated in presence of kappa-elastin (kE), a mix of EP or with synthetic elastin peptides. EP treatment induced an increase of invasive capacity of invasive cells with quickly increased levels of MMP-2, MMP 9 and uPA but had no effect on cell proliferation and phenotype. Interestingly, protease regulation was not observed at the mRNA level and actinomycin D, cycloheximide and brefeldin A were unable to inhibit kE effects. These effects could not be inhibited either by classical receptor antagonists including lactose or blocking antibodies. Finally, synthetic peptides VGVAPG and GRKRK, displaying receptor-specific sequences, failed to reproduce kE effects whereas nonapeptides partially mimicked them.These results demonstrate that treatment with EP up-regulates invasiveness of lung tumor cells via the release of proteolytic enzymes. This modulation involves post-translational mechanisms and a lactose-insensitive receptor, different from the ERC, alphaVbeta3 integrin and galectin-3 and recognizing nonapeptidic sequences.

Au cours de la conversion métastatique des tumeurs épithéliales, les cellules tumorales acquièrent des capacités invasives/migratoires nouvelles. Ce changement phénotypique est associé au processus de TEM durant lequel les composants des jonctions serrées sont réorganisés. Parmi eux, la protéine adaptatrice sous membranaire zonula occludens (ZO)-1 est délocalisée de la membrane vers le cytoplasme et/ou le noyau où elle joue un rôle pro invasif au cours de la progression tumorale. Dans cette étude, nous nous sommes particulièrement intéressés à l’implication fonctionnelle de la fraction cyto-nucléaire de ZO-1 dans la régulation de l’expression de la chimiokine CXCL8/IL-8. In vitro, le niveau d’expression de l’IL-8 a été corrélé aux capacités invasives des cellules tumorales bronchiques et à la localisation de ZO-1. Par différentes techniques, nous avons montré non seulement que ZO-1 régule spécifiquement l’expression de l’IL-8 mais également qu’il régule la transcription du gène CXCL8 à travers l’activation du facteur de transcription NF-κB dans les cellules bronchiques et mammaires. En parallèle, l’étude de l’implication fonctionnelle de cet axe de régulation, dans des modèles ex vivo et in vivo, a mis en évidence le rôle pro-angiogénique de ZO-1 dont l’expression cyto-nucléaire dans les cancers bronchiques non-à petites cellules (CBNPC) a été corrélée avec une augmentation de la vascularisation de ces tumeurs.Ainsi, cette étude décrit le nouveau rôle de ZO-1 dans l’établissement d’un microenvironnement pro tumoral pro-angiogénique à travers sa capacité à moduler l’expression de l’IL-8 selon un mécanisme de régulation dépendant de la signalisation NF-κB. / In metastatic epithelial tumor conversion, cancer cells acquire new invasive and migratory capacities in association with epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) process. During EMT, the junctional components are reorganized and the sub-membrane scaffolding protein zonula occludens (ZO)-1 relocates from tight junctions into cyto-nuclear compartment where it displays pro-invasive functions during tumor progression. In the present study, we focused on functional involvement of cyto-nuclear pool of ZO-1 on CXCL8/IL-8 regulation. In vitro, we observed correlation between level of IL-8 protein, invasive capacities of lung cancer cells and ZO-1 location. By overexpression of various ZO members, we showed that ZO-1 controls specifically IL-8 expression and active CXCL8 gene transcription by NF-κB dependent mechanism in lung and breast cancer cells. We also reported by in vitro assays that ZO 1 activates NF-κB. Investigation of functional implication of this regulatory axis next showed the pro-angiogenic activity of ZO-1 in both ex vivo and in vivo angiogenesis assays. Finally, we founded that non-small cell lung carcinoma (NSCLC) presenting a cyto-nuclear ZO-1 pattern were significantly more angiogenic that those without detectable cyto-nuclear ZO-1 expression.Thus, this study presents a new role of ZO-1 in establishment of pro-angiogenic tumor microenvironment through its capacity to modulate IL-8 expression via an NF-κB dependent mechanism.