Le récepteur du mannose 6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI) permet l'endocytose puis le transfert de molécules porteuses du marqueur mannose 6-phosphate (M6P) vers les lysosomes. Le RM6P-CI, qui est surexprimé par les cellules de cancer de la prostate, est une cible de choix pour augmenter la délivrance de principes actifs dans ces cellules. Cependant le M6P est dégradé par les phosphatases présentes dans le sérum. Dans le but d'augmenter à la fois la stabilité et l'affinité pour le RM6P-CI, nous avons entrepris la synthèse d'analogues isostères du mannose 6-phosphate. Ces analogues sont fonctionnalisés en position anomère afin de permettre leur greffage sur des nanoparticules de silice mésoporeuse incorporant un photosensibilisateur. L'évaluation biologique a montré un gain d'affinité des nouveaux analogues synthétisés pour le RM6P-CI ainsi qu'une forte augmentation de l'efficacité des nanoparticules fonctionnalisées avec les analogues pour la thérapie photodynamique, in vitro, de cellules de cancer de la prostate. / The cation independant mannose 6-phosphate receptor (CI-M6PR) allows the endocytosis and the transport of mannose 6-phosphate (M6P) bearing molecules toward the lysosomes. The CI-M6PR, which is overexpressed by prostate cancer cells, is a target of interest to increase drug delivery in these cells. However, M6P is sensitive to degradation by phosphatases in the serum. To increase both the stability and the affinity for the CI-M6PR, we synthesized new M6P isosteric analogs. These analogs are functionnalized at the anomeric position to permit their grafting on mesoporous silica nanoparticles incorporating a photosensitizer. The biological evaluation demonstrated an affinity gain of the new analogs for the CI-M6PR as well as an increase of the efficacy of the nanoparticles functionnalized with these analogs for the in vitro photodynamic therapy of cancer prostate cells.

Le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus fréquente et la troisième cause de décès par cancer chez l’homme dans les sociétés occidentales. Alors que la plupart des cancers de la prostate localisés sont éradiqués chirurgicalement, la plupart des tumeurs métastatiques répondant initialement aux thérapies par privation d’androgènes deviennent résistantes au traitement, causant généralement le décès du patient. Les gènes suppresseurs de tumeur PTEN et p53 étant fréquemment mutés dans les cancers de la prostate métastatiques et résistants à la castration, le laboratoire d’accueil a généré des modèles murins dans lesquels Pten et/ou Trp53 sont sélectivement invalidés à l’âge adulte dans les cellules épithéliales prostatiques dans le but de déterminer les évènements clés conduisant à la progression du cancer de la prostate. Notre étude révèle que l’invalidation de PTEN stimule la prolifération des cellules épithéliales prostatiques et conduit à des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux en quelques mois. Cette hyper-prolifération induit un stress réplicatif et une réponse aux dommages de l’ADN qui va conduire à un arrêt progressif de la croissance cellulaire et une entrée en sénescence. Les cellules sénescentes sécrètent de nombreuses cytokines et de chimiokines, et peuvent accumuler des mutations contribuant ainsi à la progression de la tumeur. Il est notable qu’en l’absence de Trp53, les épithéliums prostatiques dépourvus de Pten développent des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux entrant en sénescence. Cependant, la formation d’adénocarcinomes est accélérée et des tumeurs sarcomatoïdes pouvant générer à long terme des métastases apparaissent. En l’absence de Pten, certaines cellules épithéliales prostatiques perdent leur identité moléculaire en exprimant des marqueurs caractéristiques de cellules souches et différenciation neuroendocrinienne. Nous avons également mis en évidence des cellules épithéliales prostatiques déficientes en PTEN et p53 résistantes à la castration exprimant à la fois des marqueurs de cellules basales et luminales. En conclusion, nos travaux ont permis une avancée dans la compréhension des mécanismes conduisant à des formes incurables de cancer de la prostate. Les traitements actuels ayant des effets secondaires importants et pouvant générer des résistances, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant l’élimination des cellules sénescentes mais aussi des cellules épithéliales prostatiques exprimant des marqueurs de cellules basales et luminales dans les lésions précancéreuses représente des perspectives intéressantes pour traiter le cancer de la prostate. / Prostate cancer (PCa) is a leading cause of male cancer death worldwide. While most locally PCa are curable, metastatic tumors initially respond to androgen deprivation therapy but ultimately relapse to castration-resistant prostate cancer (CRPC), which is a lethal disease. Since the tumor suppressor genes PTEN and p53 are frequently mutated in metastatic and CRPC, the host laboratory generated mouse models in which Pten and/or Trp53 are selectively ablated in adult prostatic epithelial cells (PECs) in order to unravel the key events leading to prostate cancer progression. Our study reveals that Pten ablation stimulates PECs proliferation forming prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) within a few months. This hyper-proliferation induces replicative stress and a DNA damage response (DDR), which in turn leads to a progressive growth arrest with characteristics of cell senescence. As senescent cells secrete a large number of cytokines and chemokines, and can accumulate other mutations, they might contribute to tumor progression. Importantly, in the absence of Trp53, most Pten-null PECs develop PINs that enter senescence. However partial loss of PECs identity is detected as we show enhanced stemness and focal neuroendocrine differentiation of luminal Pten-null PECs. In some cases, adenocarcinoma and sarcomatoid tumors are formed, and more than one-third of the latter develop metastases. Strikingly, we also show formation of a castrate-resistant cell entity of both Pten and Pten/Trp53-null PECs sharing luminal and basal markers. Taken together, as current treaments lead to side effects and resistance, the development of therapeutic strategies to eliminate senescent cells/and or PECs expressing luminal and basal/stem progenitor in pre- cancerous lesions represents promising option for prostate cancer treatment.