Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6441_1.pdf: 1849456 bytes, checksum: c9c2e1c53ddbd4ffdfc8af66bdc971b9 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / A Carapa guianensis (Meliaceae), árvore comum na região amazônica, é conhecida popularmente como Andiroba. O óleo de sua semente é utilizado como antiinflamatório, analgésico e repelente de insetos. Embora seja amplamente usada pela população, ainda não existem dados na literatura em relação à sua toxicidade. Neste sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar a segurança da administração do óleo da semente (OS) de C. guianensis em ratos Wistar. Para isto, realizou-se o teste de toxicidade aguda e avaliou-se a influência da administração subcrônica por via oral do OS, nas doses de 0,375, 0,75 e 1,5 g/kg, sobre os parâmetros bioquímicos, hematológicos e reprodutivos. Os resultados mostraram que na toxicidade aguda o OS não produziu morte dos animais em doses de até 5,0 g/kg. A administração por 30 dias do OS não alterou os parâmetros bioquímico e hematológico, exceto, para a alanina aminotransferase (ALT) que na maior dose induziu aumento de 29,3 ± 5,3% em relação ao grupo controle. Em adição, a massa relativa do fígado foi aumentada em respectivamente 19,1 ± 3,7 e 33,3 ± 4,2% para as doses de 0,75 e 1,5 g/kg. Na toxicidade reprodutiva em fêmeas, a administração do OS não modificou os índices reprodutivos no período de organogênese (7º ao 14º dia da prenhez) e no período integral da gestação (1º ao 21º dia). Contudo, nesse último período, observou-se aumento da atividade motora da prole proveniente de mães tratadas com OS 0,375 g/kg. Na performance reprodutiva, o tratamento por 45 dias com OS não induziu alterações nos índices reprodutivos, na massa relativa dos órgãos reprodutivos (epidídimo, vesícula seminal e ducto deferente), no número de espermatozóides dos testículos e na histologia do testículo e do epidídimo. Todavia, foi observada, em todas as doses usadas, redução significativa na massa relativa do testículo em respectivamente 15,1 ± 1,7, 21,9 ± 3,7 e 16,7 ± 3,3 % e apenas na maior dose, diminuição de 57,3 ± 12,3% no número de espermatozóides na cauda do epidídimo. Em conclusão, o óleo de Carapa guianensis apresentou baixa toxicidade por via oral em roedores. Contudo, o aumento na ALT e na massa do fígado, a modificação no desenvolvimento comportamental e a redução da massa do testículo e do número de espermatozóides no epidídimo apontam para possível toxicidade que deve ser analisada em maiores detalhes

Submitted by Alessandra Portugal (alessandradf@ioc.fiocruz.br) on 2013-10-01T21:48:23Z No. of bitstreams: 1 Fausto Klabund Ferraris.pdf: 38480448 bytes, checksum: a28eecf79e0cd57527404faee9aba556 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-01T21:48:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fausto Klabund Ferraris.pdf: 38480448 bytes, checksum: a28eecf79e0cd57527404faee9aba556 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Carapa guianensis Aublet é u um membro da família das Meliaceae amplamen nte utilizada na medicina popular no Brasil e em outro os países que abrangem a floresta Amazônica. Nosso grupo descreveu previamente a atividade ant ti-inflamatória e antialérgica de um conjunto dde tetranortriterpenoides (TNTPs) contendo: 6a-acetooxigedunina, 7-deacetoxi-7-oxogedunina, andir robina, angolensato de metila e gedunina, isolados ddas sementes de C. guianensis. No presente e estudo, foram realizados estudos in vitro e in vivo na te entativa de elucidar os mecanismos pelo quais oss TNTPs apresentam os efeitos anti-inflamatório e anti ialérgico, identificando assim as substâncias bioa ativas presentes no óleo. Nós mostramos que a incuba ação in vitro de esplenócitos com o conjunto de TNTPs, bem como com cada um dos TNTPs isolados s foi capaz de inibir a ativação, proliferação e a p produção in vitro de IL-2, CCL11/Eotaxina e CCL5/RAN NTES em linfócitos T através do bloqueio da tran nslocação do fator NF.B. Além disso, a incubação in v vitro de eosinófilos com o conjunto de TNTPs, b bem como com cada um dos cinco TNTPs isolados, inibiu a adesão e quimiotaxia destas células. Consistente com estes dados, nós demonstramos qque a gedunina apresenta uma importante at ividade antialérgica em modelos in vivo de inflamaçãão alérgica (pleurisia alérgica e inflamação aguuda pulmonar alérgica). Descobrimos que a pleuris sia alérgica induzida por ovalbumina (OVA) eem camundongos pré- sensibilizados foi significativa amente reduzida com o pré-tratamento com geddunina; esta inibição foi principalmente devido ao blo oqueio do influxo de eosinófilos e de linfócitos T T. O pré-tratamento com gedunina diminuiu os níveis d de CCL2, CCL3, CCL5, CCL11, IL-5 e LTB4 na ccavidade pleural. O pré- tratamento in vivo com gedun nina reduziu o número de linfócitos T ativados n na pleura e no linfonodo torácico após 24 h do desafioo com OVA. O tratamento in vitro de linfócitos T T com gedunina inibiu a ativação, proliferação, produç ção de IL-2 e translocação de NF.B e de NFAT in nduzido por a-CD3 mAb. Notavelmente, o pós-tratme ento com gedunina reverteu a inflamação ag guda pulmonar alérgica induzida por OVA, diminuind do as contagens de linfócitos T e eosinófilos; e e níveis de mediadores eosinofilotáticos no lavado brroncoalveolar. Nosso grupo previamente demon nstrou que a endotelina (ET)-1 desempenha importan nte papel pró-inflamatório na resposta inflamatóri ia articular aguda. Desta forma, nós avaliamos os efeiittos anti-inflamatório e –nociceptivos da geduninaa na artrite induzida por zymosan e seu efeito biológic co na expressão de ET-1. A injeção intra-articula ar com zymosan induz a expressão de RNAm para ppreproET-1, levando a produção de TNF-a, LTBB4 e IL-6 resultando no influxo de neutrófilos, forma ação de edema e hiperalgesia. Pré-e pós-tra atamento com gedunina diminuiram o acúmulo de ne eutrófilos, inchaço na articulação do joelho, exp pressão de RNAm para preproET-1 e produção de mediadores inflamatórios. Além disso, o pré-ttratamento in vitro com gedunina inibiu a ativação e quimiotaxia de neutrófilos induzida por ET-1. Em m conclusão, o presente estudo mostrou que os TNTP Ps apresentam notável atividade anti-inflamatória e antialérgica inibindo a ativação e migração de leucóccitos; e bloqueando diferentes mediadores pró-in nflamatórios. / Carapa guianensis Aublet is aa member of the Meliaceae family widely used i n folk medicine in Brazil and other countries encompa assing the Amazon rainforest. Our group has p previously described the anti-inflammatory and anti-alllergic activities of a pooled fraction of tetran nortriterpenoids (TNTPs) containing: 6a-acetoxygedun nin, 7-deacetoxy-7-oxogedunin, andirobin, me ethyl angolensate and gedunin, isolated from the se eeds of C. guianensis. In the present study, we p performed in vitro and in vivo studies in order to elucidaate the mechanisms by which TNTPs present the eir anti-inflammatory and anti-allergic effects and to ide entify the bioactive compound(s) present in such fraction. Here, we show that in vitro incubation of espllenocytes with the pooled TNTP fraction, as well as with each one of the five isolated TNTPs were able e to inhibit T lymphocyte activation, proliferation a and in vitro production of IL-2, CCL11/Eotaxin and CCLL5/RANTES by impaired NF.B nuclear transloc ation. Moreover, in vitro incubation of eosinophils with h the pooled TNTP fraction, as well as with each h one of the five isolated TNTPs, inhibited the adhesio on and chemotaxis of eosinophils. In accordan nce with these data, we demonstrate that gedunin pr resents an important anti-allergic activity in in vivo models of allergic inflammation (allergic pleurisyy and acute lung allergic inflammation). We fou und that allergic pleurisy induced by ovalbumin (OVA) in presensitized mice was significantly diminish hed by the pre-treatment with gedunin; this inhibition w was primarily due to the impairment of eosinophil aand T lymphocyte influx. Pre-treatment with gedunin diiminished the levels of CCL2, CCL3, CCL5, CCL L11, IL-5 and LTB4 at the pleural cavity. In vivo pre-trea atment with gedunin reduced the numbers of act tivated T lymphocytes in the pleura and in the thorac cic lymph nodes 24 h after OVA -challenge. In vitro treatment of T lymphocytes with gedunin inh hibited a-CD3 mAb-induced activation, proliferatiion, IL-2 production and nuclear translocation of NF.BB and NFAT. Notably, post-treatment of mice with h gedunin reverted OVA- induced lung allergic inflamm mation by decreasing the T lymphocyte and eos sinophil counts; and the levels of eosinophilotactic mmediators in bronchoalveolar lavage fluid. Our group have previously demonstrated that endothellin (ET)-1 plays a pivotal pro-inflammatory role in acute articular inflammatory response. Thus,, we evaluated the anti-inflammatory and –nocice eptive effects of gedunin in zymosan-induced arthritis aand its effects on ET-1 expression and biologica al function. Intra-articular zymosan stimulation induced d preproET-1 mRNA expression, production of TNF-a, LTB4 and IL-6 resulting in neutrophil influx, , oedema formation and hyperalgesia. Gedunin n pre-or post-treatment decreased zymosan-induced d neutrophil accumulation, knee joint swellin ng, preproET-1 mRNA expression and production of inflammatory mediators. Moreover, in vitro gedunin pre-treatment inhibited neutrophil activation and chemotaxis ET-1-induced. In conclusion, thhe current results reveal that TNTPs presents remark kable anti-inflammatory and anti-allergic activity y by inhibiting leukocyte activation and migratio on; and blocking different pro-infla ammatory mediators.