Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:32Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-02-27Bitstream added on 2014-06-13T20:41:56Z : No. of bitstreams: 1 colenci_bpc_dr_botfm.pdf: 920335 bytes, checksum: 5efcb4f17d304fb708911364da3ccb52 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O carcinoma medular de tireóide familiar (CMTF) é uma doença autossômica dominante relacionada a mutações do proto-oncogene RET, que ocorre principalmente nas regiões cisteínas da proteína RET dependentes dos códons 10 e 11. Responde por 5 a 15% dos casos de CMT hereditários. Para caracterizar o CMT de natureza familiar, este deve estar presente em pelo menos 4 indivíduos de uma mesma família. O presente trabalho objetivou o estudo clínico-genético de uma família portadora de carcinoma medular de tireóide. Esta família consiste de 25 indivíduos (13 homens e 2 mulheres) distribuídos em três gerações. Destes, seis apresentam a doença ativa: um homem da 1ª geração e dois homens e três mulheres da 2ª geração. Nenhum membro da 3ª geração desenvolveu a doença até agora. Foram coletadas amostras de sangue periférico de 19 desses indivíduos. Nestas amostras foram realizadas amplificações dos segmentos gênicos de interesse pela técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR) e os respectivos seqüenciamentos. Até o momento, detectou-se em dois indivíduos, mutação no códon 10 (cys611tyr). Esta mutação tem uma incidência baixa (1-3%) nos casos de CMTF, mas, no entanto, implica em alto risco de agressividade do tumor. Além disso, detectou-se a presença de 3 polimorfismos (G691S, L769L, S904S), nos éxons 11, 13 e 15. Enquanto que a mutação cys611tyr está relacionada ao desenvolvimento do CMTF, sua relação com os polimorfismos encontrados e o papel desta relação com esses tumores não está esclarecida. A realização do rastreamento genético das mutações no RET deve ser considerada pela sua praticidade, custo-benefício e sensibilidade e especificidade do método. Além disso, a determinação de mutações nos familiares com CMT implicará em indicação cirúrgica preventiva e aconselhamento genético familiar. / Familial medullary thyroid carcinoma (FMTC) is an autosomic dominant disorder related to mutations in the RET proto-oncogene. These mutation occur mostly in the extracellular rich cistein domains of the RET protein, related to the codons 10 and 11. The FMTC represents 5-15% of hereditary medullary thyroid carcinoma (MTC). To characterize MTC of familial origin, at least four members of a family must be affected. The present study focused upon clinical-genetics characteristics of a 25-member family (13 men and 12 women) distributed through three generations. Six of them had MTC: one first generation man, two men and three women from the second generation. Up until now, no member from the third generation has developed the disease. We studied 19 of these individuals for mutations in the RET protooncogene. A cys611tyr mutation was found in two of the kindreds. This mutation has a low incidence (1-3%) in FMTC, but implies in high aggressiveness risk. Moreover, we found the polymorphisms G691S, L769L, S904S in the exons 11, 13 and 15, respectively. While cys611tyr mutation is responsible for cases of FMTC, its relationship to these polymorphisms and the consequences of this interrelation to tumor development is still unknown. The screening for RET proto-oncogene mutations in relatives of MTC patients must be considered for its practicability, low cost, high specificity and sensibility. Besides, the determination of mutations in FMTC patients’ kindred will conduct them to prophylactic surgery and familial counseling.

As Neoplasias endócrinas múltiplas (NEMs) são síndromes herdadas de modo dominante e causadas por mutações germinativas em genes específicos. Caracterizam-se pela presença de tumores em um conjunto de glândulas endócrinas, conjunto este típico de cada tipo-específico de NEM. Dentre os diferentes tipos de NEMs, há a neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2) que envolve os fenótipos, carcinoma medular de tireóide (CMT), hiperparatiroidismo primário (HPT), feocromocitoma (FEO) e megacólon congênito (doença de Hirschsprung, HSCR). Apesar da prevalência da NEM2 na população em geral ser baixa (~ 1:30.000), o número de casos afetados por família pode ser expressivo, uma vez que sua penetrância é praticamente completa (~100%). A doença de HSCR ou aganglionose intestinal congênita quando ocorre está geralmente associada à mutações RET nos códons 609, 618 e 620; apresenta ampla variação fenotípica, padrão de herança complexa e baixa penetrancia. Poucos casos de HSCR podem apresentar mutações em outros genes. Mutações no gene RET são responsáveis por aproximadamente metade (~50%) dos casos familiares de HSCR e alguns casos esporádicos (~10-20%), sugerindo fortemente que a HSCR seja doença poligenica. Tem-se também sugerido que polimorfismos genéticos no RET podem influenciar o fenotipo da NEM2/HSCR. No presente estudo, analisamos o gene RET no sentido de investigar se o desenvolvimento de megacólon em pacientes com a mutação germinativa RET p.C620R estaria associado à presença de ou a) a uma segunda mutação germinativa ou b) a um SNP, ou c) a um haplótipo informativo, que possivelmente poderia estar potencialmente interagindo genicamente com a mutação RET principal e eventualmente modulando o fenótipo HSCR / The multiple endocrine neoplasias (MENs) are inherited multi-tumoral conditions caused by germline mutations in specific genes. Specifically, the multiple endocrine neoplasia type 2 (NEM2) is a hereditary endocrine disorder transmitted dominantly and involving three main tumors, medullary thyroid carcinoma (CMT), primary hyperparathyroidism (HPT) and pheochromocytoma (PHEO). Despite the low prevalence of MEN2 in general population, the number of affected individuals per family can be significant as the penetrance of MEN2 is almost complete (~100%). In addition to CMT, PHEO and HPT, other conditions as congenital megacólon (Hirschsprung disease, HSCR or congenital intestinal aganglionosis) may occur in MEN2 (HSCR/MEN2). HSCR/MEN2 usually is due to RET mutations in codons 609, 618 and 620. HSCR has a wide phenotypic variation; is a complex multigenic disease; and has a low penetrance. Mutations in the RET gene are responsible for approximately 50% of the familial HSCR cases and ~10% of the sporadic HSCR cases, supporting that HSCR is a polygenic disease and this is confirmed by a few HSCR cases associated with mutations in the EDNRB and EDN3 genes. In the present study, we focused in the analysis of the RET gene in order to investigate whether the development of congenital megacólon in patients with RET mutation p.C620R is associated with the presence of, a) a second RET germline mutation, b) a SNP, or with a haplotype that co-segregate with the disease

As Neoplasias endócrinas múltiplas (NEMs) são síndromes herdadas de modo dominante e causadas por mutações germinativas em genes específicos. Caracterizam-se pela presença de tumores em um conjunto de glândulas endócrinas, conjunto este típico de cada tipo-específico de NEM. Dentre os diferentes tipos de NEMs, há a neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2) que envolve os fenótipos, carcinoma medular de tireóide (CMT), hiperparatiroidismo primário (HPT), feocromocitoma (FEO) e megacólon congênito (doença de Hirschsprung, HSCR). Apesar da prevalência da NEM2 na população em geral ser baixa (~ 1:30.000), o número de casos afetados por família pode ser expressivo, uma vez que sua penetrância é praticamente completa (~100%). A doença de HSCR ou aganglionose intestinal congênita quando ocorre está geralmente associada à mutações RET nos códons 609, 618 e 620; apresenta ampla variação fenotípica, padrão de herança complexa e baixa penetrancia. Poucos casos de HSCR podem apresentar mutações em outros genes. Mutações no gene RET são responsáveis por aproximadamente metade (~50%) dos casos familiares de HSCR e alguns casos esporádicos (~10-20%), sugerindo fortemente que a HSCR seja doença poligenica. Tem-se também sugerido que polimorfismos genéticos no RET podem influenciar o fenotipo da NEM2/HSCR. No presente estudo, analisamos o gene RET no sentido de investigar se o desenvolvimento de megacólon em pacientes com a mutação germinativa RET p.C620R estaria associado à presença de ou a) a uma segunda mutação germinativa ou b) a um SNP, ou c) a um haplótipo informativo, que possivelmente poderia estar potencialmente interagindo genicamente com a mutação RET principal e eventualmente modulando o fenótipo HSCR / The multiple endocrine neoplasias (MENs) are inherited multi-tumoral conditions caused by germline mutations in specific genes. Specifically, the multiple endocrine neoplasia type 2 (NEM2) is a hereditary endocrine disorder transmitted dominantly and involving three main tumors, medullary thyroid carcinoma (CMT), primary hyperparathyroidism (HPT) and pheochromocytoma (PHEO). Despite the low prevalence of MEN2 in general population, the number of affected individuals per family can be significant as the penetrance of MEN2 is almost complete (~100%). In addition to CMT, PHEO and HPT, other conditions as congenital megacólon (Hirschsprung disease, HSCR or congenital intestinal aganglionosis) may occur in MEN2 (HSCR/MEN2). HSCR/MEN2 usually is due to RET mutations in codons 609, 618 and 620. HSCR has a wide phenotypic variation; is a complex multigenic disease; and has a low penetrance. Mutations in the RET gene are responsible for approximately 50% of the familial HSCR cases and ~10% of the sporadic HSCR cases, supporting that HSCR is a polygenic disease and this is confirmed by a few HSCR cases associated with mutations in the EDNRB and EDN3 genes. In the present study, we focused in the analysis of the RET gene in order to investigate whether the development of congenital megacólon in patients with RET mutation p.C620R is associated with the presence of, a) a second RET germline mutation, b) a SNP, or with a haplotype that co-segregate with the disease