Carcinoma of unknown primary (CUP) is an intriguing clinical finding that is defined as biopsy-proven metastasis from a malignancy in the absence of an identifiable primary site after a complete clinical work-up. CUP is a relatively common clinical entity, accounting for approximately 3–5% of all cancer diagnoses, and consists of a heterogeneous group of tumors that have acquired the capacity to metastasize before the development of a clinically evident primary lesion. Notable advances have been made over the past years in the treatment of well-defined clinical subgroups of CUP, such as women with peritoneal carcinomatosis and young adults with poorly differentiated carcinomas of midline distribution, but for the majority of patients, the prognosis still remains poor. In this review, we highlight recent advances in the diagnosis and treatment of patients with CUP syndrome, and emphasize the importance of identifying several favorable subsets of CUP, amenable to specific treatment options. In addition, we will point out novel diagnostic and therapeutic approaches which will hopefully improve both our understanding and the prognosis of this more or less neglected disease. / Unter dem Cancer of Unknown Primary (CUP)-Syndrom werden diejenigen Tumorerkrankungen zusammengefasst, bei denen auch nach Abschluss der Diagnostik nur Metastasen, jedoch kein Primärtumor gefunden wird. Das CUP-Syndrom macht ca. 3–5% aller neu diagnostizierten Malignomfälle aus und umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die die Fähigkeit zur Metastasierung erlangt haben bevor sich ein klinisch manifester Primärtumor entwickelt hat. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit bestimmten, gut definierten Erkrankungssubgruppen, wie beispielsweise Frauen mit isolierter Peritonealkarzinose oder jungen Erwachsenen mit gering differenzierten Karzinomen mit Mittellinienverteilung, erzielt werden konnten, ist die Prognose bei der Mehrzahl der Patienten nach wie vor schlecht. Wir berichten im weiteren Verlauf dieser Übersichtsarbeit über Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Patienten mit CUPSyndrom und weisen darauf hin, dass es trotz der immer noch sehr schlechten Prognose von großer Bedeutung ist, Patienten mit bestimmten Subtypen des CUP-Syndroms zu identifizieren, die spezifischen Therapien mit der Option auf Heilung zugeführt werden sollten. Darüber hinaus möchten wir auf neuere diagnostische und therapeutische Bestrebungen aufmerksam machen, die das Verständnis und die Prognose dieses auch in der Onkologie bisher stiefmütterlich behandelten Krankheitsbildes hoffentlich verbessern werden. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen an Karzinommetastasen mit unbekanntem Primärtumor sind kostengünstig und erlauben insbesondere bei Adenokarzinomen oft eine spezifische Identifizierung des primären Tumorsitzes. Die Auswahl an kommerziell verfügbaren Antikörpern gegen Markerproteine mit gut dokumentierter hoher bis sehr hoher Spezifität für bestimmte Primärtumoren ist jedoch begrenzt. Dazu gehören der Thyreoidale Transkriptionsfaktor-1, Uroplakin III, GCDFP-15, Östrogen- und Progesteronrezeptoren, (-Fetoprotein, der A103-Antikörper gegen MART-1, die Cytokeratine 7 und 20, Basalzell-Cytokeratine, das carcinoembryonale Antigen, CA-125, EMA, Vimentin, HepPar-1, PSA, Thyreoglobulin und das S100-Protein. Die meisten dieser Marker sind jedoch nicht absolut spezifisch, die mit ihnen erzielten Färbeergebnisse müssen daher im Kontext des klinischen und konventionell-histomorphologischen Gesamtbefundes bewertet werden. Je genauer im Rahmen dieses Gesamtbefundes das Spektrum der infrage kommenden Karzinome und ihre relativen a priori Wahrscheinlichkeiten abgeschätzt werden, um so genauer lassen sich auch auf der Grundlage des Bayes-Theorems aus den Färbeergebnisse der Marker diagnostisch relevante Aussagen (prädiktive Werte) gewinnen. / Immunohistochemical studies on metastatic carcinomas of unknown primary site are cost-effective and often allow a specific identification of the tumor origin, especially if the metastases are adenocarcinomas by light microscopy. Commercially available site-specific markers include prostate-specific antigen, thyreoglobulin, thyreoid transcription factor-1, uroplakin III, GCDFP-15, estrogen- and progesterone rezeptors, (-Fetoprotein, the A103 monoclonal antibody against MART-1, cytokeratins 7 and 20, cytokeratins of basal cell type, p63, carcinoembryonic antigen, CA-125, EMA, vimentin, HepPar-1, and S100 protein. However, immunostainings with most of these markers do not show an absolute specificity for a certain primary site. For this reason, histopathologists interpretating staining results with these markers should take into consideration the available clinical data and the histological features of the metastatic carcinoma. These data are necessary to estimate the relative a priori probabilities of possible carcinomas. Based on Bayes` theorem, the a priori probabilities can then be used to calculate the diagnostically relevant predictive values for immunostaining results with the chosen markers.

In etwa 2-10% aller Krebsleiden findet man eine Metastase vor bei unbekanntem Primärtumor, der mit der üblichen Diagnostik nicht bestimmt werden kann. Meist handelt es sich hierbei um ein metastasierendes Adenokarzinom. Als Hilfsmittel bei der immunhistochemischen Differenzierung solcher Metastasen ist ein statistisches Verfahren entwickelt worden. Dabei können Wahrscheinlichkeitsangaben für die mögliche Organlokalisation des Primärtumors auf der Grundlage von immunhistologischen Färbeergebnissen mit 7 verschiedenen Tumormarkern (CEA, CK7, CK20, ER, GCDFP-15, Surfactant A, Vimentin) geliefert werden. Das histologische Untersuchungsmaterial umfaßte 313 Adenokarzinommetastasen mit bekanntem Primärtumor in Mamma, Ovar, Lunge, Niere, Kolon, Magen und Pankreas. Unter der Annahme einer ausreichenden Diagnosesicherheit bei einer Zuordnungswahrscheinlichkeit von >=90% konnten mit Hilfe des Verfahrens 46% der Metastasen ihrem Primärtumor zugeordnet werden. Die Methode erreicht dabei eine Spezifität von 95%. Mamma- und Lungenadenokarzinommetastasen wurden vor allem aufgrund des positiven Färbeergebnisses für ihren spezifischen Marker GCDFP-15 bzw. Surfactant A differenziert. Da die Diagnose hierbei unabhängig von den übrigen Ergebnissen gestellt werden konnte, wird die Anwendung des Verfahrens besonders bedeutsam für Metastasen, die ihren organspezifischen Marker nicht exprimieren, bzw. für Kolon-, Nieren- und Ovarialkarzinommetastasen, die zum Teil charakteristische Markerspektren aufweisen und damit recht gut zu differenzieren waren. Eine Differenzierung von Magen- und Pankreaskarzinommetastasen war dagegen aufgrund der sehr ähnlichen Markerprofile nicht möglich. Das vorgestellte Programm läßt sich nicht nur als Diagnosehilfe für den Immunhistologen nutzen, sondern läßt auch eine bessere Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit verwendeter Markerkombinationen zu, so dass evtl. eine effektivere Antikörper-Auswahl getroffen werden kann. / Cancer of unknown primary origin is a common clinical syndrome and accounts for 2-10% of all cancer diagnoses. Most of these cases are related to a metastatic adenocarcinoma. We have developed and tested a statistical method which can serve as a diagnostic tool for the immunhistochemical differentiation of such metastases. Based on the different expression patterns of 7 tumor markers (CEA, CK 7, CK20, GCDFP-15, Vimentin, Surfactant A), the probability for a certain primary cancer site is calculated. To test the method, 313 metastases of adenocarcinoma with primary sites in the breast, the ovary, the kidney, the colon, the stomach, the pancreas and the lung were examined. Taking the diagnosis to be reliable if the method identifies a certain cancer site with a probability of 90 %, we find that we could differentiate 46 % of the metastases with a specificity of 95 %. Metastases of breast and lung carcinoma were identified mainly based on the expression of their specific markers Surfactant A and GCDFP-15. The procedure becomes especially useful, if a specific marker does not exist, or if the staining result is negative. Metastases of carcinoma from the kidney, the colon and the ovary could be differentiated, because they often exhibit specific expression patterns. In contrast, metastases from stomach and pancreas carcinoma have very similar immunhistochemical properties. Here, a differentiation was not possible. The suggested method can help immunhistochemists not only in the diagnosis, but also to estimate the diagnostic value of certain combinations of tumor markers.

Carcinoma of unknown primary (CUP) is an intriguing clinical finding that is defined as biopsy-proven metastasis from a malignancy in the absence of an identifiable primary site after a complete clinical work-up. CUP is a relatively common clinical entity, accounting for approximately 3–5% of all cancer diagnoses, and consists of a heterogeneous group of tumors that have acquired the capacity to metastasize before the development of a clinically evident primary lesion. Notable advances have been made over the past years in the treatment of well-defined clinical subgroups of CUP, such as women with peritoneal carcinomatosis and young adults with poorly differentiated carcinomas of midline distribution, but for the majority of patients, the prognosis still remains poor. In this review, we highlight recent advances in the diagnosis and treatment of patients with CUP syndrome, and emphasize the importance of identifying several favorable subsets of CUP, amenable to specific treatment options. In addition, we will point out novel diagnostic and therapeutic approaches which will hopefully improve both our understanding and the prognosis of this more or less neglected disease. / Unter dem Cancer of Unknown Primary (CUP)-Syndrom werden diejenigen Tumorerkrankungen zusammengefasst, bei denen auch nach Abschluss der Diagnostik nur Metastasen, jedoch kein Primärtumor gefunden wird. Das CUP-Syndrom macht ca. 3–5% aller neu diagnostizierten Malignomfälle aus und umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die die Fähigkeit zur Metastasierung erlangt haben bevor sich ein klinisch manifester Primärtumor entwickelt hat. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit bestimmten, gut definierten Erkrankungssubgruppen, wie beispielsweise Frauen mit isolierter Peritonealkarzinose oder jungen Erwachsenen mit gering differenzierten Karzinomen mit Mittellinienverteilung, erzielt werden konnten, ist die Prognose bei der Mehrzahl der Patienten nach wie vor schlecht. Wir berichten im weiteren Verlauf dieser Übersichtsarbeit über Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Patienten mit CUPSyndrom und weisen darauf hin, dass es trotz der immer noch sehr schlechten Prognose von großer Bedeutung ist, Patienten mit bestimmten Subtypen des CUP-Syndroms zu identifizieren, die spezifischen Therapien mit der Option auf Heilung zugeführt werden sollten. Darüber hinaus möchten wir auf neuere diagnostische und therapeutische Bestrebungen aufmerksam machen, die das Verständnis und die Prognose dieses auch in der Onkologie bisher stiefmütterlich behandelten Krankheitsbildes hoffentlich verbessern werden. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.