Hereditary Colorectal Carcinomas – Reflection on Preventive Surgery Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) accounts for about 5% of all colorectal cancers and is the most frequent familial form; familial adenomatous polyposis coli accounts for about 1%. Prerequisitive for individually tailored surveillance is the identification of the pathogenic germline mutation. In classical FAP, surgical standard is a restorative proctocolectomy while in HNPCC there is no surgical standard other than standard oncological resection due to missing evidence. In HNPCC, prophylactic colectomy before the onset of the first colorectal cancer is not recommended. Main arguments for the extension of the resection in the case of the first colorectal carcinoma in HNPCC are the rate of metachronous colorectal carcinomas of 40–45% in a 10-year interval and rapid tumor progression. In HNPCC, in the case of first colon cancer a subtotal colectomy seems to be indicated. A proctocolectomy or, if indicated, a restorative proctocolectomy may be considered in the case of carcinomas in the lower rectum. These considerations should be evaluated in a prospective clinical trial. Counselling, molecular diagnosis and surgery in patients with hereditary colorectal cancers should only be performed in interdisciplinary centers. / Das «Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer» (HNPCC)-Syndrom bildet mit zirka 5% aller kolorektalen Karzinome die größte Gruppe der familiären Formen; die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) macht zirka 1% aus. Voraussetzung für die Indikationsstellung zu individuellen Vorsorgeprogrammen ist die Identifizierung der pathogenen Keimbahnmutation. Bei der klassischen FAP ist die Durchführung einer restaurativen Proktokolektomie die Therapie der Wahl, beim HNPCC-Syndrom gibt es aufgrund fehlender Daten klinischer Studien noch keinen Operationsstandard, der über eine Resektion entsprechend den onkologischen Resektionsprinzipien hinausgeht. Eine prophylaktische Kolektomie vor Manifestation eines kolorektalen Karzinoms bei HNPCC kann bei der gegenwärtigen Datenlage nicht empfohlen werden. Hauptargumente für die Erweiterung des Eingriffs bei manifestem kolorektalem Karzinom bei HNPCC-Patienten sind das Risiko metachroner kolorektaler Karzinome von 40–45% in einem Zeitraum von 10 Jahren und die rasche Tumorprogression. Bei Erstmanifestation eines Kolonkarzinoms erscheint die Durchführung einer subtotalen Kolektomie indiziert. Bei Erstmanifestation des Karzinoms im unteren Rektumdrittel ist die Durchführung einer Proktokolektomie bzw. unter entsprechenden onkologischen und funktionellen Voraussetzungen eine Kolektomie mit Proktomukosektomie und Ileum-Pouch zu erwägen. Die Evaluierung dieser Überlegungen sollte im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie erfolgen. Die Beratung, molekulare Diagnostik und chirurgische Therapie von Patienten mit hereditären kolorektalen Karzinomen sollte zunächst nur entsprechenden interdisziplinären Zentren vorbehalten bleiben. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-10-18T17:47:47Z No. of bitstreams: 1 Danniel Sann Dias da Silva Analise da ancestralidade...2013.pdf: 1290114 bytes, checksum: 95da03014304e202e3b248867ec987a7 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-18T17:47:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Danniel Sann Dias da Silva Analise da ancestralidade...2013.pdf: 1290114 bytes, checksum: 95da03014304e202e3b248867ec987a7 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / O carcinoma escamocelular oral (CEO), entre homens, é o quarto câncer mais frequente no Nordeste do Brasil e o terceiro na Bahia. Apesar de possuir etiologia multifatorial, pelo menos 80% dos casos são atribuíveis à exposição ao fumo e ao álcool. Suscetibilidade individual ao CEO tem sido amplamente estudada, e é atribuída a fatores genéticos e também sócio-econômicos. Polimorfismos genéticos de risco, comuns em determinadas populações; hábitos de vida; dificuldade de acesso à informação e aos serviços de saúde são exemplos destes fatores. Sabendo da alta incidência do CEO na Bahia objetivou-se analisar a distribuição dos fatores de risco para CEO numa amostra da população da Bahia. Participaram 332 doadores voluntários de um banco de sangue público baiano, com idade entre 19 e 66 anos. Coletaram-se amostras biológicas de 320 indivíduos e aplicou-se questionário epidemiológico em 309. Investigaram-se cinco polimorfismos de risco (GSTT1*nulo, GSTM1*nulo, CYP1A1*2C (rs1048943), XRCC1 399*Gln (rs25487) eXRCC1 194*Trp (rs1799782) e nove marcadores informativos de ancestralidade (AIMs), por meio de PCR para as inserções e/ou deleções, e PCR-RFLP ou Real Time-PCR para as mutações pontuais. Observou-se presença dos alelos de risco variando entre 12,3% e 56,5% dos indivíduos (XRCC1 194*Trp e XRCC1 399*Gln, respectivamente). A frequência do tabagismo foi 14,6%, etilismo 64,3% (12,7% azem uso abusivo de álcool). Os outros fatores de risco variaram entre 2,3% e 1,3% (relato de HPV e dificuldades de acesso aos serviços de saúde). A estimativa de ancestralidade mostrou maior contribuição ancestral nativo americana em portadores do genótipo GSTM1-nulo que nos não-nulo, o qual foi mais frequente em brancos. Não foi observada associação entre ancestralidade/raça e os fatores de risco ambientais. No entanto, alguns fatores de risco foram associados à baixa renda, e, principalmente, à baixa escolaridade. Contudo, embora a ancestralidade possa influenciar a suscetibilidade genética, não houve influência sobre a suscetibilidade ambiental já que os fatores de risco ambientais se relacionaram principalmente com aspectos socioeconômicos. / The oral squamous cell carcinomas (CEO) is the fourth most common cancer in northeastern Brazil and also in Bahia. Despite having a multifactorial etiology, at least 80% of cases are attributable to exposure to tobacco and alcohol. Individual susceptibility to CEO has been widely studied, and is attributed to genetic and socioeconomic factors. Genetic polymorphisms of risk, common in certain ancestral populations; lifestyle; information access and health services difficulty are examples of such factors. Given the high incidence of CEO in Bahia we investigated the distribution of risk factors for CEO in a sample from Bahia population. Participated in 332 voluntary blood donors of a public blood bank in Bahia, ages ranged from 20 to 66 years. Biological samples was collect from 320 individuals and epidemiological questionnaire was applied to 309. We investigated five polymorphisms of susceptibility (GSTT1*null, GSTM1*null, CYP1A1*2C (rs1048943), XRCC1 399*Gln (rs25487) and XRCC1 194*Trp (rs1799782)) and nine ancestry informative markers (AIMs) by PCR for insertions and/or deletions, and PCR-RFLP and Real Time-PCR for SNP. We observed the presence of risk alleles ranging from 12.3% to 56.5% of subjects (XRCC1 194*Trp and XRCC1-399*Gln, respectively). Smoking was prevalent in 14.6% of subjects, alcoholism in 64.3% (12.7% alcohol abuse). The other risk factors varied between 2.3% and 41.3% (reported HPV and poor access to health services). The ancestry estimative showed high contribution of Native American in individuals with genotype GSTM1*null, which was more common in whites. In this sample, there was no relationship between ancestry/race and environmental risk factors. However, some risk factors were associated with low income, and, especially, low schooling. However, while the ancestry can influence genetic susceptibility, no influence on the environmental susceptibility, which relates mainly to socioeconomic factors.

Les tumeurs cortico-surrénaliennes bénignes et malignes sont associées à une morbidité élevée résultant de l’hypersécrétion des hormones cortico-surrénaliennes, retrouvée chez près de 60% des patients. Au delà des perturbations endocrines, les carcinomes cortico-surrénaliens (CCS) sont des tumeurs de mauvais pronostic avec 16 à 38% de survie à 5 ans. Cette agressivité résulte à la fois de la présence de métastases chez de nombreux patients, au moment du diagnostic (30 à 40% des cas) et de l’absence d’approches thérapeutiques, au delà de la résection chirurgicale de la tumeur primaire. Au début de ma thèse, les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des tumeurs bénignes et malignes de la cortico-surrénale, étaient largement méconnus. L’activation anormale de la voie de signalisation Wnt/ßcaténine dans 48% des tumeurs bénignes et 37% des tumeurs malignes, suggérait que cette voie pouvait, comme dans d’autres tissus, participer au développement tumoral dans la cortico-surrénale. Afin de confirmer cette hypothèse, nous avons développé et caractérisé un modèle de souris transgéniques dans lesquelles la ßcaténine est constitutivement activée, spécifiquement dans le cortex surrénalien (souris ∆Cat). Grâce à ces souris, nous avons démontré pour la première fois que la ßcaténine agit comme un oncogène dans la cortico-surrénale, mais que son activation constitutive ne suffit pas à déclencher systématiquement le développement de tumeurs malignes. Chez plus de 90% des patients, la formation des CCS est associée à la surexpression du facteur de croissance IGF2. Grâce à des modèles de souris transgéniques qui surexpriment Igf2, nous avons pu montrer que cette surexpression n’a que peu d’effet sur l’initiation ou la progression tumorale, suggérant que d’autres altérations sont requises pour favoriser la transition maligne. Des résultats préliminaires encourageants suggèrent que la surexpression de l’histone méthyl-transférase EZH2 et les altérations épigénétiques résultantes, pourraient être la clé du développement des CCS. Parallèlement, nous avons montré que l’activation constitutive de la ßcaténine conduit au développement d’un hyperaldostéronisme primaire chez les souris ∆Cat, suggérant que l’activation de la voie Wnt/ßcaténine pourrait participer à la formation d’adénomes surrénaliens producteurs d’aldostérone (APA) chez les patients. Effectivement, nous avons mis en évidence que l’activation constitutive de la ßcaténine est l’altération moléculaire la plus fréquente dans les APA, avec une prévalence de 68%. Des analyses in vitro m’ont permis de montrer que la ßcaténine stimule la production d’aldostérone en contrôlant directement et indirectement l’expression de deux enzymes clés de la synthèse d’aldostérone – CYP21 et CYP11B2 – et du récepteur à l’angiotensine II (le sécrétagogue naturel de l’aldostérone), AT1R. Nous avons par ailleurs montré que la production excessive d’aldostérone chez les souris ∆Cat, pouvait être maîtrisée par un régime enrichi en quercétine, un inhibiteur naturel de l’activité transcriptionnelle de la ßcaténine. L’ensemble de ces résultats démontre l’importance de la voie Wnt/ßcaténine dans la tumorigenèse surrénalienne et dans l’hypersécrétion d’aldostérone ce qui fait d’elle une nouvelle cible thérapeutique potentielle. / Benign and malignant adrenocortical tumours are associated with a high morbidity caused by the hypersecretion of adrenocortical hormones found in approximately 60% of patients. Moreover, adrenocortical carcinomas (ACC) have poor prognosis with a 5 years survival rate of 16 to 38%. This aggressiveness results from both the presence of metastases at diagnosis in most patients (30 to 40% of cases) and the absence of therapeutic approaches apart from surgical resection of primary tumours. At the start of my thesis, the molecular mechanisms involved in the development of benign and malignant adrenocortical tumours were largely unknown. Abnormal activation of the Wnt/ßcatenin pathway found in 48% of benign tumours and 37% of malignant tumours suggests that as in other tissues, this pathway could participate in tumour development in the adrenal cortex. To confirm this hypothesis, we developed and characterized a transgenic mouse model with constitutive activation of ßcatenin, specifically in the adrenal cortex (∆Cat mice). With this model, we demonstrated for the first time that ßcatenin acted as an adrenocortical oncogene but that this activation was insufficient to systematically induce the development of adrenocortical carcinomas. In almost 90% of patients, CCS formation is associated with the overexpression of the growth factor IGF2. However, the development of a model of Igf2 overexpression in transgenic mice, allowed us to demonstrate that this overexpression could not initiate tumour formation and that it had a mild effect on tumour progression. This suggested that other alterations were necessary for malignant progression. Our encouraging preliminary results suggest that upregulation of the histone methyltransferase EZH2 and the resulting epigenetic defects could be the cause of ACC development. In parallel, we demonstrated that constitutive ßcatenin activation induced primary hyperaldosteronism development in ∆Cat mice suggesting that aberrant activation of the Wnt pathway could be involved in formation of aldosterone-producing adenomas (APA) in patients. Indeed, we showed that constitutive activation of ßcatenin was the most frequent molecular alteration in APA with a prevalence of 68%. In vitro analysis allowed us to demonstrate that ßcatenin stimulates aldosterone production by controlling directly and indirectly the expression of two key enzymes of aldosterone synthesis –CYP21 and CYP11B2- and of the angiotensin II receptor, AT1R. Furthermore, we showed that excessive aldosterone production in ∆Cat mice could be controlled by a diet enriched in quercetin, a natural inhibitor of the transcriptional activity of ßcatenin. Altogether these results demonstrate the essential role of the Wnt/ßcatenin pathway in adrenocortical tumorigenesis and aldosterone secretion. Consequently, this pathway could be a new potential therapeutic target for the treatment of most adrenal tumours.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:55:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:05:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:27:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:06:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertacao (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Orientador: Prof. Dr. Herculano da Silva Martinho / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biotecnociência, 2017.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:55:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:05:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A comparação dos resultados obtidos utilizando-se uma única sessão de terapia fotodinâmica (PDT) com diodos emissores de luz (LEDs) de 630 nm no tratamento de carcinoma espinocelular (CEC) de gatos foi o objetivo principal do presente estudo, onde duas diferentes composições de precursores da protoporfirina IX (PPIX), o metil aminolevulinato (MEALA) e o ácido aminolevulínico (ALA) foram testados. Dezenove animais com um total de 24 lesões de CEC cutâneo confirmadas pelo estudo histopatológico foram distribuídos em dois grupos; o primeiro foi tratado com MEALA e o segundo com ALA. Pelos resultados negativos em testes sorológicos para detecção dos vírus da imunodeficiência felina (FIV) e vírus da leucemia felina (FeLV), não foi possível correlacionar a ocorrência dessas doenças virais com a incidência de CEC cutâneo nos gatos estudados. A temperatura da superfície cutânea, monitorada durante a PDT não apresentou aumento significativo (t < 3oC) nos dois grupos. Todos os animais foram submetidos a exame clínico e sanguíneo (hemograma e função hepato-renal) antes e após o tratamento, não havendo nenhuma alteração que inviabilizasse a inclusão dos mesmos no protocolo experimental e nem alterações atribuídas ao tratamento. A quantificação imunoistoquímica para o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) foi realizada como um fator prognóstico do tratamento, porém, os resultados obtidos foram inconclusivos para esse fim. No grupo MEALA, de 10 lesões tratadas, 30% apresentaram respostas completas, 30% apresentaram respostas parciais, 20% apresentaram resposta mínima e em 20% dos casos não houve resposta ao tratamento. Já no grupo ALA foram tratadas 14 lesões, com 28,6% de resposta parcial, 50% de resposta mínima e 21,4% sem resposta. A PDT mostrou-se promissora no tratamento de CEC cutâneo de gatos dentro das condições estudadas, com melhores resultados quando realizada com o MEALA. / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:27:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:06:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Os nódulos de tireóide constituem patologia comum, com uma incidência entre 4- 7% na população brasileira. Embora a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) seja um método com boa sensibilidade, a discriminação entre lesões benignas e neoplasias malignas não é possível em todos os casos, permitindo a incidência de diagnósticos falsos-positivos, o que conduz a tireoideotectomia pelo risco de carcinoma. O escopo deste estudo foi verificar se a espectroscopia de absorção no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) pode contribuir no diagnóstico diferencial entre neoplasias malignas e benignas de tecidos e aspirados. Amostras de PAAF, homogenatos e tecidos de nódulos de tireóide com o diagnóstico histopatológico foram obtidos e preparados para análise espectroscópica por FTIR. As punções e homogenatos foram medidas por -FTIR (entre 950 1750 cm-1, com resolução de 4 cm-1 e 120 varreduras). As amostras de tecido foram analisadas diretamente pela técnica de ATR-FTIR, com resolução de 2 cm-1, 60 varreduras, região entre 950 1750 cm-1.. Todos os espectros foram corrigidos pela linha base e normalizados pela área sob a banda das amidas (1550-1640 cm-1) de modo a minimizar as variações de homogeneidade das amostras. Os espectros foram então convertidos em segundas derivadas usando-se o filtro de Savitzk-Golay com 13 pontos na janela. A variância de Ward e distância euclidiana foram usadas para se processar a análise de clusters. As amostras de PAAF revelaram um complexo padrão espectral. Todas as amostras mostraram alguns aglomerados de células ou grande concentração de hormônios, tendo representação em algumas bandas em 1545 e 1655 cm-1. Foram também encontradas bandas em torno de 1409, 1412, 1414, 1578 and 1579 cm-1, indicando a possível presença de açúcares, DNA e ácido cítrico de produtos metabólitos. Neste estudo, foi obtida uma excelente separação entre bócio adenomatoso e neoplasias malignas para as amostras de tecido, com 100% de sensibilidade em determinado cluster, mas 67% no geral e 50% de especificidade. Nos homogenatos e aspirados este valor foi menor (76,2% de sensibilidade e 52,6% de especificidade) porque incluiu outros tipos de lesões. Para uma maior diferenciação das amostras de PAAF de padrão folicular, um maior número de amostras se faz necessário. Os resultados deste estudo sugerem que a espectroscopia FTIR pode ser útil na diferenciação de carcinomas da tiróide em amostras de tecidos. / Dissertacao (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:10:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Angela Adamski.pdf: 1384065 bytes, checksum: bc97c8358ac9d31efc3a7a2dd01716c7 (MD5) Previous issue date: 2010-02-24 / Thyroid nodules are common in clinical practice and the incidence of thyroid cancer is increasing throughout the world. Certainly, an important factor for the increase of the incidence is the use of ultrasound and PAFF. The identification of genetic polymosphism is important for understanding the potential mechanisms involved in thyroid carcinogenesis. We hypothesized that polymorphisms of xenobiotic enzyme system (CYP1A1, GSTM1 and GSTT1) and the common germline polymorphism of TP53 gene at codon 72 may be associated with the risk of thyroid cancer. To evaluate the role of such polymorphisms, we investigated 122 cases of thyroid nodules, classified according to the following: 35 malignant neoplasic nodules (MNN), 20 benign neoplasic nodules (BNN) and 67 non-neoplasic nodules (NNN) compared with 134 controls of the healthy individuals randomly selected. The PCR-RFLP was used in the analysis of the CYP1A1m1 and CYP1Am2 genotypes; the multiplex PCR was used in the deletion analysis of the GSTM1 and GSTT1; and for the determination of the polymorphism in the gene TP5372, the samples were submitted to conventional PCR reaction. We included case-control studies that compare the incidence of germline polymorphism of TP5372 in patients with thyroid cancer by DerSimonian-Laird method. Our results demonstrated that CYP1A1m1 and CYP1A1m2 genotypes were frequent not only as neoplasic thyroid nodules and non-neoplasic thyroid nodules but also in the control group, which suggests that those are not associated with thyroid nodules. The null genotype for the GSTT1 gene was predominant in benign nodules compared with the control group (p<0,005) indicated that individuals that possess such null genotypes presented a predisposition to benign thyroid diseases than malignant. The risk analysis, done by Odds Ratio, suggests that the risk genotypes GSTM1 (OR=12,82; p=0,004) and GSTT1 (OR=4,53; p<0,0001) contribute to the development of the BNN and NNN, respectively. The frequency of the p53 Arg allele was significantly higher in both patient and control groups. The genotype p53Arg Arg presents a lower risk to thyroid cancer, indicating that the allele arginine in homozygosis can present a protective effect against thyroid carcinogenesis (OR: 0.15; p<0.0001). The data of the meta-analysis demonstrates that the relation between the genotype and phenotype from the TP5372 polymorphism is not associated with the genetic susceptibility at thyroid cancer. The high incidence of thyroid pathologies among women is a characteristic not completely understood. Therefore, some factors, such as the imbalance of sexual hormones; nutritional deficiencies, especially in iodine; therapeutic exposure to radiation; failures in the control systems of the cellular cycle; and the genetic polymorphism could explain the high incidence of thyroid disease among women. Although the interindividual variation in the susceptibility to thyroid diseases could indicate new perspectives to an early diagnostic and prognostic, the polymorphic profile requires additional studies. / Os nódulos da tiróide são comuns na prática clínica e a incidência do câncer de tiróide tem sido reconhecida em várias partes do mundo. Certamente, um importante fator para o aumento da incidência é a utilização dos exames ultra-sonográficos e PAFF. A identificação de polimorfismos genéticos é importante para compreender os mecanismos potenciais envolvidos na carcinogênese tiroideana. Nossa proposta foi avaliar o polimorfismo das enzimas do metabolismo de xenobióticos (CYP1A1, GSTM1 e GSTT1) e do gene TP53 no códon 72 e a associação destes com o risco de desenvolvimento do câncer da tiróide. Para avaliar o papel de tais polimorfismos, 122 casos de nódulos tiroideanos, destes, 35 apresentaram nódulos neoplásicos malignos (NNM), 20 nódulos neoplásicos benignos (NNB) e 67 nódulos não neoplásicos (NNN) comparados ao grupo controle de 134 indivíduos saudáveis, os quais foram selecionados aleatoriamente. Para a análise dos genótipos de CYP1A1m1 e CYP1A1m2 foi utilizado PCR RFLP, na análise das deleções de GSTM1 e GSTT1 utilizou-se a técnica PCR-multiplex e para a determinação do polimorfismo do gene TP5372 as amostras foram submetidas à reação de PCR. Foi incluído na análise do polimorfismo de TP5372, uma meta-análise de estudos caso-controle com pacientes com carcinomas tiroideanos utilizando o método de DerSimonian-Laird. Os resultados demonstraram que o genótipo homozigoto selvagem de CYP1A1m1 e CYP1A1m2 foram freqüentes tanto nos nódulos tiroideanos neoplásicos e não neoplásicos quanto no grupo controle, sugerindo que os mesmos não estão associados ao risco de desenvolvimento de nódulos tiroideanos. O genótipo nulo para o gene GSTT1 foi predominante em nódulos benignos em comparação ao grupo controle (p<0,005), indicando que o mesmo contribui a uma predisposição aumentada para doença tiroideana benigna do que para maligna. A análise de risco por Odds Ratio, sugere que os pacientes que apresentam genótipos de risco GSTM1 (OR=12,82; p=0,004) e GSTT1 (OR=4,53; p<0,0001) contribuem para o desenvolvimento de NNB e NNN, respectivamente. A frequência do alelo p53Arg foi significativamente maior em ambos os grupos de pacientes e grupo controle. A comparação da frequência genotípica dos pacientes NNM, NNB e NNN com o grupo controle demonstrou que genótipo p53Arg Arg apresenta menor risco para NNM, sugerindo que a presença do alelo arginina em homozigose possua um efeito protetor contra a carcinogênese tiroideana (OR:0,15; p<0,0001). Os dados gerados pela meta-análise demonstraram que a relação entre o genótipo e o fenótipo originado do polimorfismo de TP5372 não está associada à susceptibilidade genética ao câncer de tiróide. A alta incidência de patologias da tiróide entre as mulheres é uma característica complexa a ser compreendida. Assim, fatores como o desequilíbrio dos hormônios sexuais, nutricionais especialmente a carência de iodo na dieta, exposição terapêutica à radiação, falhas nos sistemas de controle do ciclo celular e o polimorfismo genético poderiam explicar o aumento da incidência de doença tiroideana em mulheres. Embora, as variações interindividuais na susceptibilidade às doenças da tiróide poderiam indicar novas perspectivas para o diagnóstico precoce e prognóstico, o perfil polimórfico requer estudos adicionais.

Background: Transcriptome analytic tools are commonly used across patient cohorts to develop drugs and predict clinical outcomes. However, as precision medicine pursues more accurate and individualized treatment decisions, these methods are not designed to address single-patient transcriptome analyses. We previously developed and validated the N-of-1-pathways framework using two methods, Wilcoxon and Mahalanobis Distance (MD), for personal transcriptome analysis derived from a pair of samples of a single patient. Although, both methods uncover concordantly dysregulated pathways, they are not designed to detect dysregulated pathways with up- and down-regulated genes (bidirectional dysregulation) that are ubiquitous in biological systems. Results: We developed N-of-1-pathways MixEnrich, a mixture model followed by a gene set enrichment test, to uncover bidirectional and concordantly dysregulated pathways one patient at a time. We assess its accuracy in a comprehensive simulation study and in a RNA-Seq data analysis of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs). In presence of bidirectionally dysregulated genes in the pathway or in presence of high background noise, MixEnrich substantially outperforms previous single-subject transcriptome analysis methods, both in the simulation study and the HNSCCs data analysis (ROC Curves; higher true positive rates; lower false positive rates). Bidirectional and concordant dysregulated pathways uncovered by MixEnrich in each patient largely overlapped with the quasi-gold standard compared to other single-subject and cohort-based transcriptome analyses. Conclusion: The greater performance of MixEnrich presents an advantage over previous methods to meet the promise of providing accurate personal transcriptome analysis to support precision medicine at point of care.