L'identification des cellules souches cancéreuses (CSC) dans les tumeurs hématologiques et solides a conduit à de nombreuses études fondamentales et translationnelles. Les cellules cancéreuses présentent cependant une certaine plasticité. En effet, les cellules cancéreuses non souches (non-CSC) différenciées peuvent générer des CSC en réponse à divers stimuli. Ainsi, la radiothérapie (RT) entraîne l'induction de CSC à partir de non-CSC, in vitro. Cette reprogrammation pourrait participer aux résistances aux traitements et aux récidives. Malgré tout, les mécanismes à l'origine de la reprogrammation restent méconnus, et il paraît essentiel d'identifier des cibles pour prévenir l'apparition de CSC. Pendant ma thèse, j'ai montré que le milieu de non-CSC irradiées induit la reprogrammation en CSC mammaires. J'ai pu voir que la RT entraîne la sécrétion spécifique de chimiokines, dont CXCL1 et CCL5. Leur inhibition et le traitement par protéine recombinante ont permis de montrer l'implication de CXCL1, CCL5 et leurs récepteurs dans la reprogrammation in vitro. De plus, l'inhibition in vivo de CXCL1 et CCL5, combinée à la RT dans un modèle murin de xénogreffes induit une augmentation de la survie. Enfin, l'analyse transcriptomique des bases de données cliniques a démontré une corrélation entre l’expression des chimiokines et leurs récepteurs avec des signatures de CSC et de sous-types plus agressifs dans le cancer du sein, et une survie sans métastases diminuée. Mes résultats indiquent un rôle des chimiokines dans la reprogrammation de non-CSC en CSC et qu'elles peuvent constituer de nouvelles cibles thérapeutiques, en combinaison avec les traitements traditionnels. / Cancer stem cells (CSCs) identification in hematologic and solid tumors has paved the way to many fundamental and translational studies. However, recent studies have highlighted cancer cells plasticity. Indeed, differentiated non-cancer stem cells (non-CSCs) can generate CSCs upon various stimuli. In particular, radiotherapy (RT) induces CSCs from non-CSCs, in vitro. This reprogramming could be involved in treatments resistance and recurrence risk. Nevertheless, reprogramming mechanisms remain unknown, and identification of new targets seems essential to prevent CSC emergence. During my PhD thesis, I have shown that media from irradiated non-CSCs induces mammary CSC reprogramming. I have demonstrated that RT lead to specific chemokines secretion, as CXCL1 and CCL5. Inhibition and recombinant proteins treatments allowed me to demonstrate the involvement of CXCL1, CCL5 and their receptors in in vitro reprogramming. Moreover, in vivo inhibition of CXCL1 and CCL5, combined with RT, lead to an increased survival, in a xenografted mouse model. Finally, transcriptomic analysis of chemokines and receptors expression from clinical databases has shown a correlation with signatures of CSCs and more agressive breast cancer subtypes, as well as a decreased metastasis-free survival. These findings denote the involvement of chemokines in non-CSCs reprogramming into CSCs in breast cancer, and the potential of chemokines to constitute new therapeutics targets, in combination with conventional anti-cancer treatments.

Le système nerveux central repose sur deux réseaux cellulaires partenaires : le réseau neuronal et le réseau de cellules gliales. Longtemps considérées comme simple support structural du système nerveux, il est désormais démontré que les cellules gliales sont des acteurs à part entière dans les processus de communication neuronaux. Parallèlement, alors que les neurones olfactifs ont été largement étudiées, le rôle des cellules gliales de la muqueuse olfactive reste peu connu. En effet, s'il est désormais bien établi que les cellules de soutien contribuent à maintenir la structure et l'équilibre ionique de la muqueuse et que les cellules engainantes assurent la protection et le guidage des axones vers le bulbe olfactif, une implication de ces cellules dans le traitement de l'information sensorielle reste à démontrer. Au cours de ma thèse, en me basant sur des approches d'imagerie calcique et d'électrophysiologie, j'ai pu montrer que les cellules gliales de la muqueuse olfactive fonctionnent en réseau reliés par jonctions GAP. Parmi les potentiels modulateurs locaux, j'ai caractérisé les réponses de l'endothéline dans la muqueuse olfactive et montré qu'elle entraînait des effets similaires à des applications de carbenoxolone (agent pharmacologique et découplant les jonctions GAP). De plus, en utilisant des approches comportementales et électrophysiologiques, j'ai pu montrer que la modulation de l'état d'ouverture de ces jonctions GAP module l'activité neuronale. Mes travaux s'inscrivent donc dans la démonstration de l'implication et de l'importance des cellules gliales (SCs et OECs) dans le fonctionnement d'un système nerveux périphérique comme cela est déjà désormais bien admis dans le système nerveux central. / The central nervous system is based on two cellular partners' networks : the neural network and the glial cell network. Long regarded as a simple structural support of the nervous system, it is now demonstrated that glial cells are integralplayers in neuronal communication process. Meanwhile, as olfactory neurons have been extensively studied, the role of glial cells of the olfactory mucosa remains unknown. Indeed, if it is now well established that the supporting cells contribute to maintaining the structure and the ionic balance of the mucosa and the ensheating cells provide protection and guidance of axons to the olfactory bulb, the involvement of these cells in the processing of sensory information remains to be demonstrated. In my thesis, based on calcium imaging approaches and electrophysiology, i have been able to show that the glial cells of the olfactory mucosa work in networks connected by GAP junctions. Potential local modulators, i characterized the responses of endothelin in the olfactory mucosa and showed that it led to similar effects of carbenoxolone applications (pharmacological agent and d"ecoupling the GAP junctions). Ina ddition, using behavioral and electrophysiological approaches, i was able to show that the modulation of the opening state of the GAP junctions modulates neuronala ctivity. My works are therefore part of the demonstration of the involvement and the importance of glial celles (OEC's ans SCs)in the process of the peripheal nervous system as is already now well accepted in the central nervous system.

L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est la forme la plus fréquente de néoplasme de cet organe puisqu’il représente environ 90% de toutes les tumeurs pancréatiques et constitue l'une des principales causes de décès par cancer chez l’Homme. Le taux de survie à 5 ans n’est que de 6%. L'une des raisons à cela est que, au début du développement du cancer du pancréas, il n'y a pas de symptômes, et donc la majorité des cas sont diagnostiqués à des stades tardifs métastatiques ou invasifs pour lesquels une intervention chirurgicale n’est plus possible. Il a été montré que les cellules du cancer du pancréas présentent plusieurs mutations génétiques qui conduisent à la prolifération incontrôlée des cellules, ainsi qu’à l'évasion de l'apoptose. Les changements de concentration du Ca2+ cytosolique jouent un rôle central dans de nombreux processus cellulaires fondamentaux, et la perturbation des mécanismes de régulation de l'homéostasie du Ca2+ conduit à une grande variété de pathologies graves, dont le cancer. C’est notamment le cas pour les canaux calciques de type SOC, qui régulent une variété de processus cellulaires dépendants du calcium. Cependant, bien que le rôle du Ca2+ et des canaux calciques soit bien établi dans de nombreuses voies de signalisation de différents types cellulaires, les informations sur le rôle des canaux calciques dans le PDAC sont limitées. Donc, l'identification de la nature moléculaire ainsi que des fonctions des canaux calciques revêt une grande importance dans ces cellules car elle pourrait à termes fournir de nouvelles approches relatives au traitement du cancer du pancréas par le ciblage des processus dépendants du calcium. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) representing the most prevalent pancreatic neoplasm accounting for about 90% of all pancreatic tumors, is one of the leading causes of cancer death in men and women. The current five-year relative survival rate is about 6% . One of the reasons of this is that early stage pancreatic cancer usually has no symptoms and thus the majority of cases are diagnosed at the late metastatic or invasive stages which are not suitable for surgery. Pancreatic cancer cells have been shown to exhibit a number of genetic mutations leading to uncontrolled cell proliferation, as well as evasion of programmed cell death (apoptosis). Changes in the cytosolic free Ca2+ concentration, play a central role in many fundamental cellular processes and disturbance of the Ca2+ homeostasis regulatory mechanisms leads to a vast variety of severe pathologies, including cancer. Among these, store-operated calcium channels (SOCs) have been shown to regulate a variety of calcium dependent cellular processes altered in different cancers. However, although the role of Ca2+ and calcium-permeable channels is well established in many signaling pathways in a variety of cell types, the information of the role of calcium-permeable channels in PDAC cells is limited. Therefore, identification of the molecular nature as well as functions of calcium-permeable channels in these cells is of great importance as it can reveal novel approaches for treating pancreatic cancer through targeting calcium-dependent processes.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Lille 1 : 2001. / Textes en français et en anglais. Résumé en français. Bibliogr. f. 59-77. Notes bibliogr.

Thèse doctorat : Médecine. Biologie cellulaire : Université de Nantes : 2003. / Bibliogr. f. 115-130.

Thèse doctorat : Océanologie biologique : Brest : 2004. / Bibliogr. p. [197]-212.

Thèse d'exercice : Chirurgie dentaire : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 74-82 [92 réf.].

Thèse doctorat : Médecine. Immunologie : Université de Nantes : 2003. / Bibliogr. f. 23-35 [120 réf.].

Thèse doctorat : Médecine. Immunologie : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 125-142.

Thèse doctorat : Médecine. Immunologie : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. p. 216-246.