Th.--Méd.--Reims, 1981. N°: 21.

Les cellules gonadotropes jouent un rôle clé dans la fonction de reproduction en sécrétant les hormones LH et FSH. Nous avons positionné les protéine-phosphatases 2A (PP2A) dans la voie de signalisation de la GnRH. 5% de la PP2A est localisée dans les membranes des cellules des lignées gonadotropes murines et des cellules hypophysaires ovines. Une PP2A dimérique active est co-localisée avec le récepteur de la GnRH dans les rafts de ces cellules. Son activité augmente de 40% après stimulation avec la GnRH. Nos résultats suggèrent que les PP2A pourraient réguler la signalisation induite par la GnRH, en contrôlant les MAPK. La désorganisation des rafts provoque une libération de LH en absence de GnRH, dépendante de la voie de signalisation de la GnRH. Ainsi la libération de LH serait liée à la déstructuration des rafts. Sans ligand, la voie de signalisation de la GnRH serait inhibée, et la désorganisation des rafts induirait une levée d’inhibition responsable de son activation et de la libération d’hormones. / Pituitary gonadotroph cells play a key role in the function of reproduction by secreting LH and FSH. The first aim was the positioning of PP2A in GnRH signaling pathway of. 5% of PP2A is located in the membranes of murine gonadotroph cell lines and ovine pituitary cells. An active dimeric PP2A is co-localized with the GnRH receptor in the lipid rafts of the cells membrane. PP2A activity increases by 40% after stimulation with GnRH. Our results suggest that PP2A could play a regulatory role in signaling induced by GnRH, via the control of the MAPK pathway. To better understand the underlying mechanisms of exocytosis of LH, I studied the functional relationship between lipid rafts and the release of LH. The disorganization of lipid rafts causes, in the absence of GnRH, a rapid LH release, dependant of GnRH signaling pathway. In the absence of ligand, the GnRH signaling pathway is spontaneously inhibited, and the disruption of lipid rafts would suppress this inhibition inducing the signaling activation and hormone release.

Chez la sangsue médicinale, la réparation du système nerveux central (SNC) est conditionnée par le recrutement des cellules microgliales au niveau du site lésé. Deux facteurs chimioattractants, HmIL-16 et HmC1q, homologues à l’IL-16 et au C1q humains, ont été identifiés dans le SNC de la sangsue. Chez l’Homme, l’IL-16 est connue pour exercer une activité chimioattractante sur les cellules CD4+. Or, nos premiers tests in vitro ont montré (i) que la cytokine humaine recrute les cellules microgliales de sangsue et (ii) que HmIL-16 recrute les cellules CD4+ humaines. L’ensemble de ces données suggère la conservation d’une interaction fonctionnelle IL-16/CD4 chez la sangsue. Afin de confirmer cette hypothèse, une stratégie de purification du récepteur de HmIL-16 a été entreprise, suivie d'une caractérisation par spectrométrie de masse. Le C1q humain recrute les cellules immunitaires en se liant à deux récepteurs, le gC1qR et le cC1qR. Chez la sangsue, deux protéines, HmC1qBP et HmcC1qR, homologues aux récepteurs humains, ont été caractérisées dans le SNC. Afin de démontrer l’implication de ces récepteurs dans le recrutement microglial, des expériences d’immunohistochimie et de chimiotactisme ont été réalisées. Enfin, une stratégie de purification par affinité a permis de montrer l'interaction du C1q avec HmC1qBP et HmcC1qR. Le travail de thèse consiste à étudier les interactions moléculaires impliquées dans les processus de recrutement des cellules microgliales, intervenant à la suite d’une lésion du système nerveux de la sangsue. Les données acquises permettent de saisir les premiers mécanismes de la réponse microgliale, essentielle dans la réparation du SNC chez la sangsue. / The leech has the capacity to regenerate its central nervous system (CNS) following injury. After damage, the microglial cells migrate and accumulate at the lesion site, and this phenomenon is essential for the CNS repair. Moreover, two chemoattractant factors, HmIL-16 and HmC1q, which are mammalian IL-16 and C1q homologous, were identified in the leech CNS. In vertebrates, the IL-16 active form can recruit the immune CD4+ cells. Interestingly, our first chemotaxis assays showed that (i) human IL-16 recruits leech microglial cells (ii) HmIL-16 can exert a chemotactic activity on human CD4+ T cells. Taken together, the in vitro assays suggest the conservation of functional IL-16/CD4 interaction in leech. To confirm this hypothesis, the affinity purification using HmIL-16 demonstrated the interaction with a CD4-related protein in leech CNS. The human C1q recruits the immune cells via an interaction with two receptors named gC1qR (or C1qBP) and cC1qR. In the leech CNS, two proteins, HmC1qBP and HmcC1qR, present a high degree of homology with these human C1q receptors. In order to demonstrate the HmC1qBP and HmcC1qR implications in the leech microglial cells HmC1q-mediated recruitment, some in vitro chemotaxis assays were performed. These analyses were completed with immunohistochemistry experiments performed on crushed nerve cords. Finally, using the human C1q, HmC1qBP and HmcC1qR were purified by affinity. The presented work specifies the molecular processes which are involved in the microglial recruitment following lesions in the leech CNS. The data could help to understand the early phase of this response leading to a complete and functional CNS repair in the leech.

Les lésions de la moelle épinière (LME) appartiennent aux troubles incurables du système nerveux central. Les symptômes cliniques sont la conséquence des modifications dégénératives liées principalement à une inflammation aiguë, à la démyélinisation des axones et la formation d’une cavité qui perturbe les voies axonales. Nous mimons la LME grâce à la technique de ballon compression au niveau thoracique Th8-9 chez le rat. Une première étude a montré une régionalisation des protéines sécrétées 3 jours après lésion avec au niveau rostral un profil neuroprotecteur et au niveau caudal un profil neuroinflammatoire et apoptotique. Une étude spatio-temporelle a ensuite été mené pour compléter ces premiers résultats. Nous avons mis en évidence une symétrie entre les segments rostral et caudal avec la présence de facteurs neurotrophiques mais également d’inhibiteur de croissance neuritique au niveau caudal (lectines et RhoA). Des immunoglobulines ont été identifiés et semblent être colocalisées avec certains neurones. L’utilisation de biomatériaux injectés au niveau de la lésion permet de combler la cavité mais aussi de servir de réseau pour une future croissance axonale. Les alginates ont la capacité de libérer des facteurs qui permettront de moduler l’inflammation et de promouvoir la repousse neuritique. Les premiers résultats concernant l’injection de l’inhibiteur de RhoA tendent à montrer une augmentation de la repousse neuritique et des vésicules synaptiques au sein de la lésion. L’ensemble de ces résultats ont clairement démontré une évolution spatio-temporelle du profil moléculaire et ont défini le segment caudal comme étant une potentielle cible de traitement. / Spinal cord injury (SCI) belongs to incurable disorders of the CNS. Primary damage and axonal disruption are followed by progressive cascade of secondary deleterious reactions. Although axonal regeneration is initiated, it is quickly repressed due to severe inflammation, lack of trophic support and inhibitory environment. In a balloon-compression SCI rat model the secretomes of the lesion segment and adjacent segments 3 days after SCI were studied and a regionalization of inflammatory and neurotrophic response between the rostral and caudal segments was highlighted. These results were complemented with spatiotemporal study of SCI. Rostral and caudal segments have shown the ability to regenerate due to the presence of immune cells with an anti-inflammatory and neurotrophic phenotype. However, a time lag occurs between segments, with a caudal segment near the lesion expressing inflammatory and apoptotic phenotype. This segment appears to be a potential target for future treatment. Indeed, this segment shows the presence of lectins and RhoA proteins but also the presence of antibodies colocalized with neurons. Therapeutic strategies have focused on the inhibition of these factors in addition to the use of biomaterials. Alginates fill the cavity and create a network facilitating axonal regrowth and have the ability to release factors which would modulate inflammation and stimulate regeneration. These data established spatiotemporal evolution and indicate that we can initiate regenerative processes in the caudal segment if trophic factors are added.

Malgré d’importants progrès en recherche fondamentale et clinique, le cancer du sein reste à ce jour le premier cancer féminin en termes d’incidence et de mortalité. Parmi les facteurs contribuant à son développement, notre laboratoire a mis en évidence le rôle des neurotrophines, en particulier le NGF (Nerve Growth Factor) et son précurseur (proNGF). D’autre part, les études récentes ont permis de démontrer l’importance des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la tumorigenèse et dans les phénomènes de résistance thérapeutique et de métastase. Mon projet de thèse avait pour but d’étudier les effets du NGF et du proNGF sur la régulation des CSC de sein et d’évaluer la conséquence sur le développement tumoral. Nous avons pu démontrer que le NGF et le proNGF sont capables d’enrichir la population de CSC dans plusieurs lignées de cellules épithéliales mammaires cancéreuses. Cet enrichissement est lié à la surexpression de plusieurs facteurs de transcription essentiels dans le maintien de la pluripotence des cellules souches. Les expériences de tumorigenèse chez les souris montrent que les cellules cancéreuses de sein MCF-7 cultivées en présence de NGF et de proNGF présentent une tumorigenèse accrue comparée aux cellules contrôles. De façon intéressante, seul le traitement au NGF induit la formation de métastases dans cerveau, poumons et foie, ainsi que une transition épithélio-mésenchymateuse. Ces travaux ont permis de monter que le NGF et le proNGF agissent sur le compartiment des CSC et contribuent à la régulation de la plasticité des cellules cancéreuses in vitro et in vivo. / Despite significant advances in cancer research and treatment, breast cancer remains one of the leading causes of cancer-related death in women. NGF (Nerve Growth Factor) and its precursor (proNGF) are overexpressed in breast cancer cells, where they exert a mitotic, anti-apoptotic and pro-invasive effects through an autocrine loop. In the last few years, a raising number of experimental data indicate the importance of “cancer stem cells” (CSC) in tumour development, metastasis and resistance to therapies.The objective of my thesis was to evaluate the influence of NGF and proNGF on breast CSC biology and to determine their consequences on tumour development. We demonstrated that NGF and proNGF are able to enrich for CSC in several breast cancer cell lines. This enrichment is connected to the overexpression of several transcription factors essential for stem cells self-renewal and pluripotency. Tumorigenicity assays in SCID mice proved that cells from MCF-7 cell line cultured with NGF or proNGF are more tumorigenic than the control condition. Nevertheless, only cells pre-treated with NGF were able to develop metastases in brain, lung and liver and to go through an epithelial-to-mesenchymal transition, demonstrating that NGF and proNGF induce their effects through different signaling pathways. Taken together, our results have shown that NGF and proNGF contribute to the regulation of stem cells’ plasticity in vitro and in vivo. Future perspectives concern the comprehension of involved molecular mechanisms in order to better understand their implication in breast cancer development.

Selon le modèle hiérarchique, seule une sous-population tumorale, les CSC (cellules souches cancéreuses), est capable de générer une tumeur. Ces CSC possèdent des caractéristiques communes aux cellules souches normales comme la capacité d’autorenouvellement illimité et de différenciation. Plusieurs études ont montré que des traitements anti-tumoraux pouvaient générer des CSC à partir de cellules cancéreuses non souches. Ce mécanisme de reprogrammation pourrait donc être une cause majeure des échecs thérapeutiques et des récidives. Actuellement, il est impossible de différencier les CSC préexistantes des CSC induites (iCSC) suite à la reprogrammation. En effet, ces populations possèdent toutes deux les mêmes propriétés «souches» et sont identifiées par les mêmes marquages conventionnels. De plus, faute de marqueurs de reprogrammation, les études ne permettent pas un suivi dynamique de la plasticité cellulaire. Il est donc impératif de disposer de moyens spécifiques permettant l’identification de manière différentielle des CSC préexistantes et des iCSC pour l'étude de l’implication de la reprogrammation suite aux traitements. Dans le cadre de ce travail de thèse, j’ai mis en évidence que le promoteur de l’ALDH1A1 pouvait être un marqueur de l’activité des CSC. Les cellules identifiées par ce marqueur présentent des propriétés d’autorenouvellement, de différenciation, de résistances aux thérapies et de tumorigenèse in vivo. Le suivi de ces cellules par fluorescence a également permis de visualiser le phénomène de reprogrammation en temps réel suite à l’irradiation. Tout comme il a permis de mettre en évidence le plus fort potentiel d’extravasation de ces cellules dans un modèle de puces mimant un microvaisseau. J’ai ainsi par la suite construit un vecteur d’expression inductible basé sur l’activité de ce promoteur afin de suivre de manière dynamique les différentes populations cellulaires : non CSC, CSC préexistantes et iCSC. Ce vecteur se compose de plusieurs systèmes, notamment le système inductible TetON, le système CRE-loxP et le système de recombinaison Flp/FRT permettant le suivi des populations cellulaires par fluorescence. Mes travaux de thèse ont ainsi permis la génération d’outils utilisables pour le suivi dynamique des CSC et des CSC induites par les thérapies. / Many solid cancers are thought to be organized hierarchically with a small number of cancer stem cells (CSCs) able to re-grow a tumor while their progeny lacks this feature. These CSCs are associated with radioresistance. Recent studies have revealed that non-cancer stem cells may undergo dedifferentiation subsequently obtaining the phenotype and functions of CSCs. Indeed, ionizing radiation reprogrammed differentiated breast cancer cells into induced cancer stem cells (iCSCs). This mechanism of reprogramming can contribute to relapse. CSCs and iCSCs cannot be distinguished as they share the same stem cell-like properties. Breast CSCs can be isolated based on their high ALDH1 activity while iCSC studies require originally sorting of ALDH1-negative cells. Such studies are limited to in vitro experiments. In vivo reprogramming studies require designing a specific CSC and iCSC identification system.During my PhD thesis, I showed that ALDH1A1 promoter can be used to identify cells with CSC. The cells identified by fluorescent protein in which expression is controlled by ALDH1A1 promoter possess self-renewal and differentiation properties. They also exhibited higher capacity to form tumors, and an increased resistance to anticancer therapies. Monitoring of these cells by fluorescence tracking facilitated the visualization of reprogramming phenomenon in real time following the irradiation. In addition, we were able to observed the strongest extravasation potential of these cells in a microvessel mimicking chip model. I have subsequently constructed an inducible expression vector based on the activity of this promoter in order to dynamically follow the different cell populations: non-CSCs, pre-existing CSCs and iCSCs. This vector consists of several systems, including the inducible TetON system, the CRE-loxP system and the Flp / FRT recombination system for monitoring cell populations by fluorescence. My thesis work has thus enabled the generation of tools that can be used for the dynamic monitoring of CSCs and CSCs induced by therapies.

Le facteur de croissance neurotrophique NGF (Nerve Growth Factor) est un facteur mitogène et de survie pour les cellules de cancer du sein alors qu’il est sans effet sur la croissance des cellules épithéliales mammaires normales. Ce facteur de croissance agit sur ses cellules cibles par l’intermédiaire de deux récepteurs : TrkA, qui est un récepteur tyrosine kinase, et p75NTR, dépourvu d’activité catalytique intrinsèque. Le NGF stimule la survie des cellules cancéreuses mammaires via p75NTR en activant le facteur de transcription NF-ĸB. Au cours de mes travaux de thèse, je me suis tout d’abord appliqué à décrire les modifications du protéome induites par une surexpression de ce récepteur p75NTR. Pour cela, nous avons établi une lignée cellulaire MCF-7 surexprimant stablement le récepteur p75NTR. Par la suite, une étude par électrophorèse bidimensionnelle suivie par une analyse par spectrométrie de masse de type MALDI-TOF/TOF a été réalisée en comparant des cellules non stressées à des cellules induites en apoptose grâce à l’apoptogène TRAIL (TNF-related-apoptosis-inducing-ligand). Au cours de cette étude, nous avons pu mettre en évidence un certain nombre de protéines régulées par la présence de p75NTR en condition d’apoptose comme les cytokératines 8, 18 et 19, la protéine chaperonne HSP27 ou bien encore la protéine ribosomale RPLP0. Ces résultats suggèrent l’importance d’une réorganisation de ces protéines afin que p75NTR puisse effectuer son effet de survie. L’autre partie de mes travaux a consisté en une étude spécifique des partenaires de signalisation de p75NTR. Pour ce faire, nous avons décidé d’appliquer la stratégie TAP-Tag (Tandem Affinity Purification-Tag), une approche de protéomique fonctionnelle, au récepteur membranaire p75NTR. Une analyse différentielle de plusieurs conditions de culture par spectrométrie de masse de type nanoLC-MS/MS a abouti à l’obtention d’une liste de partenaires potentiels de signalisation de p75NTR dans un contexte de survie cellulaire. Cependant, l’implication fonctionnelle de ces protéines doit être confirmée. L’ensemble de ces travaux a permis d’ouvrir de nouvelles pistes de recherche pour comprendre à la fois les mécanismes cellulaires mis en œuvre lors de la survie des cellules cancéreuses mammaires, mais aussi les partenaires potentiels de signalisation du récepteur p75NTR. / The growth factor NGF (nerve growth factor) is a mitogenic and survival factor for breast cancer cells but has no effect on normal epithelial mammary cell growth. This growth factor acts on breast cancer cells via two receptors : TrkA, a tyrosine kinase receptor, and p75NTR, which has no catalytic activity. NGF promotes breast cancer cells survival via p75NTR by activation of the transcriptional factor NF-κB. In the first time of my thesis work, I have described the proteome modification induced by an overexpression of p75NTR in apoptotic stress-induced breast cancer cells. We established a p75NTR overexpressing MCF-7 cell line. Thus, we investigated, by two dimensional electrophoresis followed by MALDI-TOF/TOF based mass spectrometry analysis, the proteome modification induced by the pro-apoptotic agent TRAIL (TNF-related-apoptosis-inducing-ligand). We describe some proteins regulated by p75NTR in an apoptosis condition like cytokeratin 8, 18 and 19, the HSP27 and the ribosomal protein RPLP0. These results show that the rearrangement of those proteins is associated to the survival effect of p75NTR in breast cancer cells. In a second part, we tried to identify the specific proteins partners of p75NTR for its survival pathway. For that, we applied the TAP-tag (tandem affinity purification tag) strategy, a functional proteomic approach, to the p75NTR receptor. A differential analysis by nanoLC-MS/MS mass spectrometry was conducted and we obtained a list of potentials proteins partners of the p75NTR activated survival pathway. The functional involvement of these proteins should be confirmed. Together, our work provides new data on the cellular mechanisms involved in the survival of breast cancer cells and also on the proteins partners implicated in p75NTR signaling.

La société Lesaffre International produit des extraits de levure qui, de par leurs caractéristiques nutritionnelles, possèdent un fort potentiel de valorisation en tant que source de molécules biologiquement actives et présentent donc des potentialités dans l’alimentation fonctionnelle. Nos travaux de thèse ont permis de démontrer les potentiels satiétogène et antistress de différents extraits de levure. Le potentiel satiétogène a été caractérisé dans l’extrait de levure P2005077. En effet, les tests in vitro réalisés sur cet extrait de levure ont permis de montrer son implication dans la stimulation de la sécrétion des cholecystokinines par les cellules STC-1, et ceci de manière plus importante que d’autres sources alimentaires décrites comme possédant cette capacité (soja et lait, notamment). La molécule présente dans cet extrait de levure et impliquée dans ce processus a alors été identifiée comme étant de l’uridine. L’aspect in vivo de l’étude a permis de mettre en évidence la capacité de l’extrait de levure P2005077 à diminuer la prise alimentaire à court terme de 17% et la prise de poids de 16% de chez le rat via des mécanismes endocrines, dont la sécrétion des CCK plasmatiques. La recherche du potentiel antistress, par des tests in vitro a permis de montrer que certains extraits de levure (de nom commercial AVICAM) permettait in vitro une liaison aux récepteurs opioïdes des membranes de cerveau de rat, et cela, comparativement aux protéines de lait connues dans ce sens. Enfin, ce résultat a été corrélé avec des tests in vivo réalisés chez le rat, qui ont permis de montrer l’implication du récepteur opioïde MOR dans la réponse au stress en présence de ces mêmes extraits de levure. / Yeast extracts produced by the company Lesaffre International, are a source of biologically active molecules affecting nutrition and thus can be considered as potential functional foods. The studies conducted for the completion of this thesis demonstrated the satietogenic and antistress potentials of a variety of yeast extracts. The satietogenic potential was characterized in the P2005077 yeast extract. Indeed, the in vitro tests conducted on this yeast extract showed its involvement in the stimulation of the cholecystokinines secretion by STC-1 cells. And it has been proven to be more active than the other food sources possessing this capacity (soya and milk, in particular). The molecule responsible for this effect was implied to be uridine. The in vivo experiments brought to light the ability of the P2005077 yeast extract to decrease the short-term food taking at 17 % and the weight gain at 16 % from the rat via endocrine mechanisms, of which the secretion of the plasmatic CCK. Regarding the antistress potential of the yeast extracts, in vitro tests were conducted and showed that certain yeast extracts (of trademark AVICAM) allowed a binding on the opioid receptors of brain of rat membranes. That was then compared with proteins of milk known for their antistress potential (in this sense.) Finally, the in vitro result was correlated with in vivo tests conducted with rat. It allowed to show the opioid implication of the MOR receptor in the answer to the stress in the presence of these same yeast extracts.

Les cardiopathies représentent la première cause de mortalité dans le monde, près de 30% des décès chaque année sont imputables à ce type de pathologies ; cette incidence a par ailleurs fortement augmentée au cours du siècle dernier (OMS). Les cardiopathies peuvent être classées en plusieurs sous-groupes de maladies cardio-vasculaires en fonction du tissu affecté par la pathologie. On différencie ainsi les maladies affectant les vaisseaux, le muscle cardiaque, le rythme (tissu pacemaker et de conduction) et les maladies des valves cardiaques. Les valvulopathies cardiaques peuvent être causées par des défauts des valves acquis ou innés et représentent près de 30 à 40% des malformations cardiaques recensées. Le pourcentage de patients atteints de valvulopathies augmente avec l’âge du patient, de plus, les valvulopathies représentent la principale cause de morbidité chez l’adulte, et l’enfant dans les pays développés.Ces défauts peuvent être d’origines génétiques, congénitales, toxicologique, ischémiques avec influence de différents facteurs de risques aussi bien génétiques qu’environnementaux, dans certains cas elles peuvent même être provoquées par des médicaments, le cas du Benfluorex (Mediator®) étant probablement le plus connu. Les défauts affectant les valves peuvent avoir de graves conséquences sur le fonctionnement du cœur. Ainsi, en 2008, aux États-Unis, il a été nécessaire de procéder au remplacement de près de 82000 valves cardiaques chez des patients adultes. Si le remplacement de valves cardiaques reste une avancée majeure pour les patients atteints de valvulopathies, l’utilisation de prothèses et de transplants valvulaires présentent néanmoins des limitations, notamment : une absence de croissance des prothèses, l’apparition de thromboses, ainsi que des rejets en cas de transplantation de valves allo-géniques, prélevées sur des donneurs en morts cérébrale. Ainsi, il est nécessaire d’étudier les mécanismes mis en jeu dès le développement embryonnaire, mécanismes qui pourrait avoir un effet délétère à plus ou moins long terme entrainant l’apparition d’une valvulopathie chez l’enfant, le jeune adulte ou chez la personne âgée. Pour cela l’utilisation d’un modèle cellulaire utilisable in vitro serait une avancée remarquable. Ce modèle permettrait à la fois d’élucider un certain nombre de mécanismes biologiques mis en place au cours du développement ou de la pathologie, mais aussi d’espérer la mise en place d’un protocole permettant l’utilisation clinique de cellules autologues reprogrammées pour la thérapie des tissus atteints de valvulopathies voire même une thérapie incluant une réparation endogène. / Heart disease is the leading cause of death worldwide, nearly 30% of deaths each year are attributable to such diseases; this incidence has also greatly increased in the last century (WHO).Heart disease can be classified into several subgroups of cardiovascular disease based on the tissue affected by the pathology. It thus differs diseases affecting vessels, cardiac muscle, rhythm (fabric pacemaker and conduction) and heart valve disease. Heart valve disease can be caused by defects of innate and acquired or valves represent about 30-40% of heart defects identified. The percentage of patients with valvular heart disease patients increases with age of the patient, in addition, valvular heart disease is the leading cause of morbidity in adults and children in developed countries.These defects may be of genetic origin, congenital, toxicological, with ischemic influence of various risk factors both genetic and environmental, in some cases they can even be caused by medications, if the Benfluorex (Mediator®) are probably the most known. The defects in the valves can have serious consequences on the functioning of the heart. In 2008, the United States, it was necessary to proceed with the replacement of nearly 82,000 heart valves in adult patients.If the replacement heart valves remains a major advance for patients with valvular heart disease, the use of prostheses and transplants valves nevertheless have limitations, including: no growth prostheses, the occurrence of thrombosis and releases in cases of allo-transplantation of gene valves taken from brain dead donors. Thus, it is necessary to study the mechanisms involved early embryonic development, mechanisms that could have a deleterious effect more or less long term leading the development of valvular disease in children or young adults in the old person. For this the use of an in vitro cell model used is a remarkable achievement. This model would both elucidate a number of biological mechanisms during development or pathology, but also hope the development of a protocol for the clinical use of autologous cells reprogrammed to the therapy of patients with valvular tissue or even a therapy including an endogenous repair.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.