Les cellules gonadotropes jouent un rôle clé dans la fonction de reproduction en sécrétant les hormones LH et FSH. Nous avons positionné les protéine-phosphatases 2A (PP2A) dans la voie de signalisation de la GnRH. 5% de la PP2A est localisée dans les membranes des cellules des lignées gonadotropes murines et des cellules hypophysaires ovines. Une PP2A dimérique active est co-localisée avec le récepteur de la GnRH dans les rafts de ces cellules. Son activité augmente de 40% après stimulation avec la GnRH. Nos résultats suggèrent que les PP2A pourraient réguler la signalisation induite par la GnRH, en contrôlant les MAPK. La désorganisation des rafts provoque une libération de LH en absence de GnRH, dépendante de la voie de signalisation de la GnRH. Ainsi la libération de LH serait liée à la déstructuration des rafts. Sans ligand, la voie de signalisation de la GnRH serait inhibée, et la désorganisation des rafts induirait une levée d’inhibition responsable de son activation et de la libération d’hormones. / Pituitary gonadotroph cells play a key role in the function of reproduction by secreting LH and FSH. The first aim was the positioning of PP2A in GnRH signaling pathway of. 5% of PP2A is located in the membranes of murine gonadotroph cell lines and ovine pituitary cells. An active dimeric PP2A is co-localized with the GnRH receptor in the lipid rafts of the cells membrane. PP2A activity increases by 40% after stimulation with GnRH. Our results suggest that PP2A could play a regulatory role in signaling induced by GnRH, via the control of the MAPK pathway. To better understand the underlying mechanisms of exocytosis of LH, I studied the functional relationship between lipid rafts and the release of LH. The disorganization of lipid rafts causes, in the absence of GnRH, a rapid LH release, dependant of GnRH signaling pathway. In the absence of ligand, the GnRH signaling pathway is spontaneously inhibited, and the disruption of lipid rafts would suppress this inhibition inducing the signaling activation and hormone release.

Un des phénomènes sociétaux marquants de ces dernières années est le vieillissement de la population et en conséquence, une hausse considérable du nombre de personnes âgées. Dans ce contexte, la recrudescence des pathologies chroniques liées au vieillissement, dont la maladie d’Alzheimer, est devenue un enjeu majeur de santé publique. L’impact de nombreux facteurs environnementaux modulables, l’aspect chronique et évolutif des mécanismes pathogènes mis en jeu, doivent inciter à développer des interventions préventives permettant de minimiser les risques de développer ces maladies liées au vieillissement. Ce travail nous a permis de mettre en évidence l’importance d’utiliser des modèles d’étude et des modes d’expérimentation adaptés au vieillissement pour espérer en ralentir ou retarder les processus délétères. Nos résultats ont aussi permis d’identifier les membranes comme des éléments essentiels au bon fonctionnement cérébral. L’altération de la composition et de l’architecture des membranes neuronales chez la souris âgée perturbe leurs fonctionnalités et diminue les capacités de réponse neuroprotectrices recherchées notamment lors des thérapies anti-Alzheimer. Nous avons aussi observé des modifications membranaires comparables chez les souris rendues dyslipidémiques par un régime alimentaire excessif en lipides saturés auquel nous avons pu clairement attribuer un rôle pro-vieillissement. Nous avons finalement démontré le potentiel préventif d’une supplémentation alimentaire en acide docosahexaénoïque, l’acide gras polyinsaturé à longue chaîne majoritaire dans le cerveau, et pu conclure en sa capacité de restaurer une réponse neuroprotectrice altérée chez la souris âgée / One of the marked societal phenomena in recent decades is the aging of populations due to continually increasing lifespans and as a result, a considerable surge in the number and proportion of elderly, particularly in Western countries. In this demographic context, the rise of chronic diseases related to aging, including Alzheimer’s disease and other types of dementia, has become a major public health issue. The impact of modifiable environmental factors, evolution of the pathogenic mechanisms involved, and the lack of curative treatments illustrates the need for the development of interventions to prevent or delay the onset of these aging-related diseases. The present work demonstrates the importance of using age-adapted study models and experimental methods with the goal towards slowing or delaying age-related deleterious processes. Secondly, our results have identified membranes as an essential part for normal brain function. The composition and architectural changes in the neuronal membranes of elderly mice disrupt their functionality and reduce neuroprotective responsiveness such as those sought by anti-Alzheimer’s therapies. We also observed similar pro-aging-type changes in brain membranes of dyslipidemic mice fed a high-fat diet. Thus, disturbances of lipid homeostasis are correlated with an increased risk of developing aging-related cardiovascular and metabolic as well as neurodegenerative diseases. We finally demonstrated the preventive potential of dietary supplementation with docosahexaenoic acid, the most abundant long-chain polyunsaturated fatty acid in the brain, and observed its ability to restore a neuroprotective response that was impaired in older mice