According to the theory of Traditional Chinese Medicine, the main etiology of stroke results from blood stasis. Ligustic Rhizoma (LR), a Chinese herb, is considered to stimulate stasis-dispelling. As Tetramethyl Pyrazine (TMP) is a major component of LR, the aim of the present study is to investigate the effects of TMP on cerebral infarct. We establish an animal model of cerebral infarct by occluding the both common carotid arteries and right middle cerebral artery for 90 minutes, then reperfusing for 24 hrs. Effects of TMP on cerebral infarct are evaluated by the ratio of infarction areas and modified neurologica severity scale (mNSS). In addition, we observe the changes of ED1, tumor necrosis factor-£\ (TNF-£\) and interleukin-1£] (IL-1£]) immuno-reacting cells in the infarction region. The founding indicate that pre-treatment with TMP 100 mg/kg, 120 mg/kg and 140 mg/kg, and post-treatment with TMP 100 mg/kg will decrease the ratio of cerebral infarction area and the neurological deficit. Moreover, pre-treatment TMP 100 mg/kg also decreases ED1, TNF-£\ and IL-1£] immuno-reacting cell. In conclusion, TMP can decrease cerebral infarction area and neurological deficit. The effects of TMP, at least in part, are closely related to microglia, TNF-£\ and IL-1£], suggesting that TMP can be used to treat stroke in human.

Dans ce travail de thèse, nous avons montré l'importance de l'imagerie, en sus de la clinique, et plus particulièrement de la localisation de la lésion ischémique, pour la prédiction de l'évolution d'un patient après un infarctus cérébral. Pour cela, nous avons utilisé une cohorte de 428 patients victimes d'un infarctus cérébral sus-tentoriel datant de 24 à 72 heures. Ces patients ont eu une évaluation clinique et un examen en imagerie par résonance magnétique à l'inclusion et ont été suivis à trois mois et à un an après l'ictus. À partir de cette cohorte, nous avons montré que la localisation précise de l'infarctus cérébral, définie à l'échelle du voxel avec la méthode Voxel-Based Lesion-Symptom Mapping, améliorait significativement le pronostic cognitif global évalué à trois mois après l'infarctus cérébral, et ce indépendamment des variables consensuelles comme la sévérité initiale, l'âge et le volume de la lésion. Par ailleurs, l'analyse de l'intégrité du faisceau cortico-spinal (CST) en tenseur de diffusion à la phase aigüe de l'infarctus cérébral a permis d'identifier un marqueur précoce de la dégénérescence wallérienne : le ratio du nombre de fibres initial (iFNR), défini comme le nombre de fibres du CST du côté ipsilatéral à l'infarctus cérébral normalisé par le nombre de fibres du CST du côté controlatéral. L'iFNR améliorait significativement la prédiction de la récupération motrice chez les patients ayant un déficit moteur initial sévère, alors que le score clinique initial seul ne le permettait pas. / In this thesis works, we address the question of early outcome prediction after a cerebral infarct. In addition to clinical assessment, early MR Imaging of stroke location in eloquent regions and neuron fibers quantification improved the outcome prediction of cognitive functions and motor functions respectively. In that purpose, we used a large population of 428 patients with a supratentorial ischemic stroke between 24 and 72 hours after stroke onset. These patients were assessed with a magnetic resonance imaging and a clinical evaluation at baseline and were followed at three months and one year post-stroke. Using this stroke population, we demonstrated that an accurate stroke location, defined on a voxel basis with the Voxel-Based Lesion-Symptom Mapping method, significantly improved the prediction of global cognitive outcome assessed at three months post-stroke and was independent from classic predictors such as initial stroke severity, age and stroke volume. Furthermore, the analysis of corticospinal tract (CST) integrity using diffusion tensor imaging at the acute phase allowed to identify an early surrogate marker of wallerian degeneration : the initial fiber number ratio (iFNR) defined as the number of CST fibers from the ipsilateral side of stroke normalized by the number of CST fibers from the contralateral side. The iFNR significantly improved the prediction of motor recovery in stroke patients with an initial severe motor impairment, whereas initial clinical score alone could not.

La récupération fonctionnelle des patients victimes d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est largement sous-tendue par les propriétés plastiques du cerveau et plus précisément par sa capacité à remodeler les réseaux de neurones épargnés par l’infarctus. Les études réalisées sur différents modèles animaux d’infarctus cérébral s’accordent à montrer que ces changements plastiques sont induits par le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Aussi, augmenter les taux cérébraux de BDNF est considéré comme une stratégie thérapeutique prometteuse de réduction des déficiences post-AVC. Dans ce contexte, notre travail avait 2 objectifs : 1) chez le rat, identifier les cellules impliquées dans la surproduction de BDNF et évaluer la pertinence de la mesure des taux circulants de BDNF pour estimer les taux de BDNF présents dans le cerveau, 2) chez le patient victime d’un infarctus cérébral, étudier l’efficacité de la fluoxétine sur la récupération motrice à 3 mois, la fluoxétine étant un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine commercialisé comme antidépresseur et capable non seulement d’augmenter la production cérébrale de BDNF mais aussi de stimuler la plasticité post-lésionnelle.Les études précliniques ont été réalisées chez le rat soumis à l’embolisation unilatérale du cerveau par un nombre variable de microsphères (en carbone et calibrées à 50 µm) afin de reproduire le large panel de souffrance cérébrale rencontré en clinique. Le BDNF a été mesuré dans le cerveau et dans le sang (plasma et sérum par technique ELISA) avant et après (4, 24h et 8j) embolisation. Nos résultats montrent :- que la production de BDNF est plus intense et plus durable dans l’hémisphère embolisé que dans l’hémisphère non embolisé et que cette production est indépendante du degré d’embolisation, marqueur indirect de la souffrance cérébrale. - que les cellules non-neuronales deviennent une source non négligeable de BDNF en cas d’ischémie, notamment les cellules endothéliales et microgliales avant 24h et les astrocytes au temps 8j.- que les taux circulants et cérébraux de BDNF ne sont pas corrélés mais qu’il existe une corrélation entre le BDNF plasmatique mesuré au temps 4h et le degré d’embolisation.L’étude clinique correspond à un essai randomisé contrôlé en double aveugle comparant la fluoxétine (20mg/j, voie orale, pendant 3 mois et débutée entre 5 et 10j après les premiers symptômes) au placebo chez des patients présentant un déficit moteur modéré à sévère sur l’échelle motrice de Fugl-Meyer (n=59 dans chaque groupe). Nos résultats montrent que l’amélioration de la fonction motrice est meilleure sous fluoxétine que placebo. En conclusion, notre travail montre l’intérêt des médicaments capables d’augmenter le BDNF et la plasticité post-lésionnelle pour améliorer le pronostic clinique de l’AVC et identifie pour la première fois les cellules endothéliales cérébrales comme une cible potentielle de ces médicaments. Il remet également en cause l’idée largement répandue selon laquelle les taux circulants de BDNF varient dans le même sens que les taux cérébraux. / Functional recovery after ischemic stroke largely involves brain plasticity and more accurately its ability to reorganize the neuronal networks spared by the infarct. Studies conducted on animals using different ischemic stroke models have demonstrated that plastic changes are induced by BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Hence, increasing levels of BDNF in the brain is considered a promising therapeutic strategy to reduce post-stroke impairments. In this context, our work had 2 aims: 1) In a rat model, to identify cells involved in the over-production of BDNF and to evaluate the pertinence of the measurement of circulating BDNF levels to estimate brain BDNF levels; 2) In ischemic stroke patients, to study the effectiveness of fluoxetin on 3-month motor recovery. This drug is a selective serotonin-reuptake inhibitor commercialized as an antidepressant treatment that is not only able to increase brain production of BDNF, but also to stimulate post-lesion plasticity. Animal studies were performed on rats that underwent unilateral embolization of the brain with various amounts of carbonized calibrated (50 µm) micropsheres in order to mimick the large panel of brain injury observed in humans. BDNF levels were measured in the brain and the blood (plasma and serum, ELISA method) before and after (4, 24h, and 8d) embolization. Our results show that:- The production of BDNF was more intense and longer lasting in the embolized than in the non-embolized hemisphere, and this production was independent of the degree of embolization, an indirect marker of brain injury.- Several non-neuronal cells become a non-negligible source of BDNF after ischemia, particularly endothelial cells and microglia before 24h, and astrocytes at 8d.- Brain and circulating levels of BDNF did not correlate, but a correlation between plasma BDNF at 4h and the degree of embolization was noted.Our clinical study was a randomized placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of fluoxetine (20mg/d, oral route, over 3 months, and starting between 5 and 10d after stroke onset) in patients with moderate to severe motor impairment measured by the Fugl-Meyer motor scale (n=59 in each group). Our results showed a greater improvement in motor recovery under fluoxetin than placebo.To conclude, our work underlines the fact that treatments able to increase BDNF levels and post-lesion brain plasticity are of interest to improve the prognosis after stroke. We have shown, for the first time, that endothelial cells are a potential target for these treatments. Our study also calls into question the widespread idea according to which circulating levels of BDNF vary in the same way as levels of BDNF in the brain.