Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'hétérogénéité inter-patients des altérations motrices consécutives aux lésions cérébrales rend nécessaire le besoin d'individualiser la prise en charge du patient après AVC. Afin d'apporter une thérapie adaptée aux besoins du patient au moment opportun, il est nécessaire de prendre en compte plusieurs considérations théoriques afin de comprendre comment la rééducation influence la plasticité cérébrale. La récupération motrice est un phénomène complexe et non-linéaire, et identifier ses composantes caractéristiques est délicat. Au travers d'une étude observationnelle, nous avons investigué la récupération de la fonction motrice en condition unimanuelle (membre non-parétique, parétique) et bimanuelle chez des patients cérébro-lésés en phase subaigüe, sans interférer sur leur programme de rééducation classique. Nous avons d'abord validé l'analyse cinématique pour l'évaluation motrice des mouvements d'atteinte d'objets après AVC, en complément des tests cliniques. L'analyse cinématique permet de fournir des indicateurs de la récupération en temps réel de manière plus sensible que les échelles cliniques. En condition unimanuelle, la récupération du membre non-parétique progresse avant de se stabiliser après 9-10 semaines après AVC. En condition bimanuelle, la dynamique de récupération des coordinations bimanuelles change 6 semaines après AVC. Ces périodes pourraient être des fenêtres temporelles clés à prendre en compte en établissant des protocoles de rééducation. L'identification complète et précise de ces patterns naturels de récupération après AVC pourrait permettre de mieux comprendre les réseaux nerveux spécifiques qui sous-tendent les altérations du membre supérieur. A partir de ces indications cliniques prometteuses, proposer une rééducation adaptée au patient et au meilleur moment devient le challenge des travaux futurs. / Poststroke characteristics vary significantly between patients and over time, necessitating the introduction of individualized care. To provide to patients an appropriate and timely therapy, theoretical considerations must be taken into account to understand how a therapy may influence underlying neuroplasticity. Motor recovery is a nonlinear and complex function of time, and identifying its representative features remains intricate. Through observational analysis, we investigated in this thesis the time-related changes in unimanual (nonparetic, paretic upper-limb) and bimanual motor function in subacute poststroke patients, without interfering with standard rehabilitation. Overall, our results firstly validated the relevance of kinematics to assess recovery of reaching movements following stroke, in complement to clinical scores. Kinematics provides accurate real-time indicators of patients' recovery in a more sensitive way to current clinical scales. In unimanual reaching, motor function of nonparetic upper-limb recovered and then leveled off 9-10 weeks poststroke. In bimanual reaching, the dynamic of the recovery pattern of between-hands coordination changed after 6 weeks poststroke. These time-windows might be key periods to consider into designing rehabilitation protocols. Our results contribute to a better understanding of the natural pattern of motor recovery poststroke and could be of interest to understand specific neural network underlying upper-limb impairment. From these promising therapeutic guidelines, next challenge in future research includes tailoring rehabilitation training to patients at the most opportune time.

Les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) représentent la première cause de handicap moteur acquis chez l'adulte. La récupération s'appuie en grande partie sur des mécanismes de plasticité cérébrale. La rééducation a pour principal objectif d'optimiser ces mécanismes. Les travaux sur la plasticité cérébrale ont permis de développer de nouvelles techniques de modulation de la plasticité cérébrale à partir de stimulations cérébrales non-invasives (Non-invasive Brain Stimulation, NIBS) : la PAS (Paired Associative Stimulation) est une de ces techniques de stimulation permettant de moduler de façon la plasticité cérébrale. Le PAS consiste à coupler une stimulation électrique périphérique et une stimulation magnétique corticale de type TMS (Transcranial Magnetic Stimulation). Dans des études précédentes, nous avons montré, sur une session de 30 minutes, une facilitation durable (60mn) et spécifique du potentiel évoqué moteur (PEM) du long extenseur radial du carpe (ECRL) chez des patients hémiparétiques. Le protocole CIPASS (Chronic Interventional PAS in Stroke) a pour but d'étudier les effets d'une répétition quotidienne de sessions PAS (pendant 5 jours) et de prouver un effet durable (3 jours) de l'augmentation de la plasticité cérébrale pour le muscle ECRL chez le patient hémiparétique. Vingt-quatre patients ont été inclus dans une étude randomisée, en double-aveugle contre placebo. Aucune différence significative n'a été trouvée entre les groupes PAS et Sham, ni sur le plan électrophysiologique ni sur le plan moteur. Cependant, un sous-groupe de patients semble répondre à l'intervention ; la répétition de sessions PAS semble avoir un impact plus important chez les patients ayant un PEM initial (baseline) bas associé à une importante intensité de stimulation TMS. Cette étude est venue confirmer la variabilité des effets du PAS retrouvée chez le sujet sain et le patient victime d'AVC. Plusieurs études ont montré un effet adjuvant des NIBS lorsqu'elles sont associées à l'apprentissage d'une tâche motrice. Concernant le PAS, quelques études ont montré une facilitation plus importante lorsque celle-ci est associée à une contraction musculaire. L'imagerie motrice (IM) est le fait d'imaginer un mouvement sans le réaliser, elle partage des mécanismes similaires à ceux du mouvement réel. Cette technique a également montré ses effets en tant qu'adjuvant thérapeutique chez le patient hémiparétique, ils restent cependant moins importants que ceux obtenus après un entraînement moteur. L'utilisation de l'IM auprès de patients n'ayant aucune motricité en fait sa singularité et sa force. Le protocole MIPAS a quant à lui pour but d'étudier les effets de l'association du PAS à des exercices d'IM chez le patient hémiparétique et de démontrer l'intérêt thérapeutique de cette association. / Stroke represents the first cause of acquired disability in adults. Recovery relies mainly on brain plasticity mechanisms. The main goal of rehabilitation is to optimize those mechanisms. In recent decades, studies on brain plasticity have led to develop new techniques of noninvasive brain stimulation (NIBS) such as the Paired Associative Stimulation (PAS), which is a non-invasive brain stimulation method that modulates cortical plasticity. PAS consists of a combination of peripheral electrical stimulation and cortical TMS (Transcranial Magnetic Stimulation). In previous studies, we have shown that a session of 30 min targeting the extensor wrist muscles (ECRL) on stroke patient can lead to a motor evoked potential (MEP) specific facilitation of 60 min. The trial CIPASS (Chronic Interventional PAS in Stroke) is a new neuromodulation protocol where a PAS session targeting the extensor wrist muscles (ECRL) is performed on a daily basis during 5 days to hemiparetic patients with a stroke (less than 6 months). Our goal is to demonstrate a lasting increase (3 days) of motor cortical plasticity for ECRL muscle. Twenty-four patients were included in a double-blind, placebo-controlled trial and randomly assigned to one of two groups (PAS or sham). No significant difference was observed between the two groups on either electrophysiological or motor parameters. However, a patient profile appears to respond to the intervention; repetitive PAS sessions seems to have a more important impact on patients with a low initial MEP (baseline) associated to a high TMS intensity. This trial has confirmed the variability of PAS effects already found in healthy subjects and stroke patients. Moreover, many studies have shown the adjuvant effect of NIBS when associated to motor leaning. Regarding PAS, some studies have demonstrated an important facilitation when it was combined with muscle contraction. Motor imagery (MI) is the fact to imagine a movement without realising it; it relies on similar mechanisms to those of a real movement. This technique has also shown its interest as a therapeutic adjunct for stroke patients. Its use for patients with a severe paralysis makes it a very interesting technique. The protocol MIPAS (Motor Imagery and Paired Associative Stimulation) that combine PAS with motor imagery exercises for stroke patients aims to demonstrate the therapeutic interest of such an association for stroke patients.

Background and Purpose: Tai Chi (TC) has been reported as beneficial for improving balance post stroke, yet its use for upper limb (UL) rehabilitation remains unknown. The purpose of this study was to evaluate the feasibility and efficacy of TC on UL rehabilitation post stroke. Methods: Twelve chronic stroke survivors with a persistent paresis underwent 60-minute adapted TC sessions twice a week for eight weeks and a 4-week follow-up evaluation. A 10-minute TC home program was recommended for the days without sessions. TC level of performance, adapted movements used, attendance to the sessions and duration of self-practice at home were recorded. Shoulder pain (Visual Analogue Scale (VAS)), motor function of the paretic arm ((Fugl-Meyer Assessment upper-limb section (FMA-UL), Wolf Motor Function Test (WMFT)) and paretic arm use in daily life (Motor Activity Log (MAL)) were measured at baseline, post-treatment and follow-up. A feedback questionnaire was used to evaluate participants’ perception of the use of TC at follow-up. Results: Eleven participants completed the 8-week study. A clinical reasoning algorithm underlying the adaptation of TC was developed based on different functional levels of the participants. Participants with varying profiles including severely impaired UL, poor balance, shoulder pain, and severe spasticity were not only capable of practicing the adapted TC but attended all 16 sessions and practiced TC at home more than recommended (a total of 16.51±9.21 hours). The self-practice amount for subgroups with lower UL function, shoulder pain or moderate-to-severe spasticity, was similar to subgroups with higher functional UL, no shoulder pain, and minimal-to-no spasticity. Participants demonstrated significant improvement over time in the FMA-UL (p=.009), WMFT functional scale (p=.003), WMFT performance time (p=.048) and MAL Amount of Use scale (p=.02). Shoulder pain of four participants decreased following TC (VAS 5.5±3, 3±2.8, 2.5±2.5 for the pre, post and follow-up period respectively). Moreover, participants confirmed the usefulness and ease of practicing the adapted TC. Conclusion: Adapted TC is feasible, acceptable and effective for UL rehabilitation post stroke. Low UL function, insufficient balance, spasticity, and shoulder pain do not seem to hinder practicing TC. Further large-scale randomized trials evaluating TC for UL rehabilitation are warranted. / Contexte et objectifs: Le Tai Chi (TC) a été rapporté comme bénéfique pour améliorer l'équilibre suite à un accident vasculaire cérébral (AVC), mais son utilisation pour la réadaptation du membre supérieur reste inconnue. Le but de cette étude était d’évaluer la faisabilité et l'efficacité du TC pour la réadaptation du membre supérieur post-AVC. Méthode: Douze personnes ayant un AVC en phase chronique avec une parésie persistante ont participé à des sessions de 60 minutes de TC adaptées deux fois par semaine pendant 8 semaines et au suivi à 12 semaines. Un programme à domicile de 10 minutes de TC a été recommandé pour les jours sans session. Le niveau de performance du TC, les mouvements adaptés utilisés, la participation aux sessions et la durée de pratique à domicile ont été documentés. La douleur à l’épaule (Visual Analogue Scale (VAS)), la fonction motrice du bras parétique ((Fugl-Meyer Assessment upper-limb section (FMA-UL), Wolf Motor Function Test (WMFT)) et l'utilisation du bras parétique dans la vie quotidienne (Motor Activity Log (MAL)) ont été mesurées au départ, après le traitement et au suivi (4 semaines post-traitement). Un questionnaire de rétroaction a été utilisé pour évaluer la perception des participants sur l'utilisation du TC lors du suivi. Résultats: Onze participants ont terminé l'étude de 8 semaines. Un algorithme de raisonnement clinique qui sous-tend l’adaptation du TC a été développé sur la base des niveaux fonctionnels des participants. Les participants ayant des profils différents, y compris le membre supérieur sévèrement atteint, l'équilibre atteint, de la douleur à l'épaule et de la spasticité sévère étaient non seulement capables de pratiquer le TC adapté, mais ont participé à l'ensemble des 16 sessions et pratiquaient le TC à la maison plus que recommandé (un total de 16.51 ± 9.21 heures). La quantité de pratique à domicile des sous-groupes avec la fonction inférieure du membre supérieur, de la douleur à l'épaule ou de la spasticité modérée-à-sévère, était similaire aux sous-groupes avec une fonction supérieure du membre supérieur, sans douleur à l'épaule et une spasticité minimale ou non-présente. Les participants ont montré une amélioration significative au fil du temps selon le FMA -UL (p=.009), l’échelle fonctionnelle du WMFT (p=.003), le temps de performance du WMFT (p=.048) et l’échelle du montant de l’utilisation du MAL (p=.02). La douleur à l'épaule des quatre participants a diminué suite au TC (VAS 5.5±3, 3±2.8, 2.5±2.5 pour la période de pré-traitement, post-traitement et suivi). En outre, les participants ont confirmé l'utilité et la facilité de la pratique du TC adapté. Conclusion: Le TC adapté est faisable, acceptable et efficace pour la réadaptation du membre supérieur après un AVC. Une fonction diminuée au membre supérieur, l’équilibre insuffisant, la spasticité et la douleur à l'épaule ne semblent pas empêcher la pratique du TC. Plus d’essais randomisés à grande échelle sont nécessaire pour évaluer l’effet du TC sur la réadaptation du membre supérieur.

La récupération fonctionnelle des patients victimes d'un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est largement sous-tendue par les propriétés plastiques du cerveau et plus précisément par sa capacité à remodeler les réseaux de neurones épargnés par l'infarctus. Les études réalisées sur différents modèles animaux d'infarctus cérébral s'accordent à montrer que ces changements plastiques sont induits par le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Aussi, augmenter les taux cérébraux de BDNF est considéré comme une stratégie thérapeutique prometteuse de réduction des déficiences post-AVC. Dans ce contexte, notre travail avait 2 objectifs : 1) chez le rat, identifier les cellules impliquées dans la surproduction de BDNF et évaluer la pertinence de la mesure des taux circulants de BDNF pour estimer les taux de BDNF présents dans le cerveau, 2) chez le patient victime d'un infarctus cérébral, étudier l'efficacité de la fluoxétine sur la récupération motrice à 3 mois, la fluoxétine étant un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine commercialisé comme antidépresseur et capable non seulement d'augmenter la production cérébrale de BDNF mais aussi de stimuler la plasticité post-lésionnelle.Les études précliniques ont été réalisées chez le rat soumis à l'embolisation unilatérale du cerveau par un nombre variable de microsphères (en carbone et calibrées à 50 µm) afin de reproduire le large panel de souffrance cérébrale rencontré en clinique. Le BDNF a été mesuré dans le cerveau et dans le sang (plasma et sérum par technique ELISA) avant et après (4, 24h et 8j) embolisation. Nos résultats montrent :- que la production de BDNF est plus intense et plus durable dans l'hémisphère embolisé que dans l'hémisphère non embolisé et que cette production est indépendante du degré d'embolisation, marqueur indirect de la souffrance cérébrale. - que les cellules non-neuronales deviennent une source non négligeable de BDNF en cas d'ischémie, notamment les cellules endothéliales et microgliales avant 24h et les astrocytes au temps 8j.- que les taux circulants et cérébraux de BDNF ne sont pas corrélés mais qu'il existe une corrélation entre le BDNF plasmatique mesuré au temps 4h et le degré d'embolisation.L'étude clinique correspond à un essai randomisé contrôlé en double aveugle comparant la fluoxétine (20mg/j, voie orale, pendant 3 mois et débutée entre 5 et 10j après les premiers symptômes) au placebo chez des patients présentant un déficit moteur modéré à sévère sur l'échelle motrice de Fugl-Meyer (n=59 dans chaque groupe). Nos résultats montrent que l'amélioration de la fonction motrice est meilleure sous fluoxétine que placebo. En conclusion, notre travail montre l'intérêt des médicaments capables d'augmenter le BDNF et la plasticité post-lésionnelle pour améliorer le pronostic clinique de l'AVC et identifie pour la première fois les cellules endothéliales cérébrales comme une cible potentielle de ces médicaments. Il remet également en cause l'idée largement répandue selon laquelle les taux circulants de BDNF varient dans le même sens que les taux cérébraux.

La récupération fonctionnelle des patients victimes d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est largement sous-tendue par les propriétés plastiques du cerveau et plus précisément par sa capacité à remodeler les réseaux de neurones épargnés par l’infarctus. Les études réalisées sur différents modèles animaux d’infarctus cérébral s’accordent à montrer que ces changements plastiques sont induits par le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Aussi, augmenter les taux cérébraux de BDNF est considéré comme une stratégie thérapeutique prometteuse de réduction des déficiences post-AVC. Dans ce contexte, notre travail avait 2 objectifs : 1) chez le rat, identifier les cellules impliquées dans la surproduction de BDNF et évaluer la pertinence de la mesure des taux circulants de BDNF pour estimer les taux de BDNF présents dans le cerveau, 2) chez le patient victime d’un infarctus cérébral, étudier l’efficacité de la fluoxétine sur la récupération motrice à 3 mois, la fluoxétine étant un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine commercialisé comme antidépresseur et capable non seulement d’augmenter la production cérébrale de BDNF mais aussi de stimuler la plasticité post-lésionnelle.Les études précliniques ont été réalisées chez le rat soumis à l’embolisation unilatérale du cerveau par un nombre variable de microsphères (en carbone et calibrées à 50 µm) afin de reproduire le large panel de souffrance cérébrale rencontré en clinique. Le BDNF a été mesuré dans le cerveau et dans le sang (plasma et sérum par technique ELISA) avant et après (4, 24h et 8j) embolisation. Nos résultats montrent :- que la production de BDNF est plus intense et plus durable dans l’hémisphère embolisé que dans l’hémisphère non embolisé et que cette production est indépendante du degré d’embolisation, marqueur indirect de la souffrance cérébrale. - que les cellules non-neuronales deviennent une source non négligeable de BDNF en cas d’ischémie, notamment les cellules endothéliales et microgliales avant 24h et les astrocytes au temps 8j.- que les taux circulants et cérébraux de BDNF ne sont pas corrélés mais qu’il existe une corrélation entre le BDNF plasmatique mesuré au temps 4h et le degré d’embolisation.L’étude clinique correspond à un essai randomisé contrôlé en double aveugle comparant la fluoxétine (20mg/j, voie orale, pendant 3 mois et débutée entre 5 et 10j après les premiers symptômes) au placebo chez des patients présentant un déficit moteur modéré à sévère sur l’échelle motrice de Fugl-Meyer (n=59 dans chaque groupe). Nos résultats montrent que l’amélioration de la fonction motrice est meilleure sous fluoxétine que placebo. En conclusion, notre travail montre l’intérêt des médicaments capables d’augmenter le BDNF et la plasticité post-lésionnelle pour améliorer le pronostic clinique de l’AVC et identifie pour la première fois les cellules endothéliales cérébrales comme une cible potentielle de ces médicaments. Il remet également en cause l’idée largement répandue selon laquelle les taux circulants de BDNF varient dans le même sens que les taux cérébraux. / Functional recovery after ischemic stroke largely involves brain plasticity and more accurately its ability to reorganize the neuronal networks spared by the infarct. Studies conducted on animals using different ischemic stroke models have demonstrated that plastic changes are induced by BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Hence, increasing levels of BDNF in the brain is considered a promising therapeutic strategy to reduce post-stroke impairments. In this context, our work had 2 aims: 1) In a rat model, to identify cells involved in the over-production of BDNF and to evaluate the pertinence of the measurement of circulating BDNF levels to estimate brain BDNF levels; 2) In ischemic stroke patients, to study the effectiveness of fluoxetin on 3-month motor recovery. This drug is a selective serotonin-reuptake inhibitor commercialized as an antidepressant treatment that is not only able to increase brain production of BDNF, but also to stimulate post-lesion plasticity. Animal studies were performed on rats that underwent unilateral embolization of the brain with various amounts of carbonized calibrated (50 µm) micropsheres in order to mimick the large panel of brain injury observed in humans. BDNF levels were measured in the brain and the blood (plasma and serum, ELISA method) before and after (4, 24h, and 8d) embolization. Our results show that:- The production of BDNF was more intense and longer lasting in the embolized than in the non-embolized hemisphere, and this production was independent of the degree of embolization, an indirect marker of brain injury.- Several non-neuronal cells become a non-negligible source of BDNF after ischemia, particularly endothelial cells and microglia before 24h, and astrocytes at 8d.- Brain and circulating levels of BDNF did not correlate, but a correlation between plasma BDNF at 4h and the degree of embolization was noted.Our clinical study was a randomized placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of fluoxetine (20mg/d, oral route, over 3 months, and starting between 5 and 10d after stroke onset) in patients with moderate to severe motor impairment measured by the Fugl-Meyer motor scale (n=59 in each group). Our results showed a greater improvement in motor recovery under fluoxetin than placebo.To conclude, our work underlines the fact that treatments able to increase BDNF levels and post-lesion brain plasticity are of interest to improve the prognosis after stroke. We have shown, for the first time, that endothelial cells are a potential target for these treatments. Our study also calls into question the widespread idea according to which circulating levels of BDNF vary in the same way as levels of BDNF in the brain.

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Introduction : L'Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la 1ère cause de handicap acquis chez l'adulte, dans les pays industrialisés. 20% des patients décèdent dans le mois qui suit, 75% des survivants gardent des séquelles définitives, 33% deviennent dépendant à vie. Il n'existe pour l'heure aucune thérapie de récupération quand les déficits fonctionnels sont en place hormis la rééducation. Chez l'homme, 80% des AVC thrombotiques touchent l'artère cérébrale moyenne, qui irrigue le cortex moteur primaire (M1). M1 projette des axones jusque dans la moelle épinière et forme le Faisceau Cortico Spinal (FCS). Après une atteinte de M1, ce faisceau dégénère et cela induit des déficits fonctionnels de force et de dextérité. M1 est indispensable pour les mouvements volontaires dextres garants de l'indépendance du patient. Objectif : Mise au point d'un modèle de lésion cérébrale, chez un primate non humain, le marmouset, qui permette d'évaluer la récupération fonctionnelle motrice afin d'étudier l'effet de neuro-implants. Méthode : 14 marmousets ont servi à caractériser le nouveau modèle lésionnel induit par une injection stéréotaxique d'une toxine inhibant le métabolisme cellulaire. Des tests comportementaux, évaluant le score neurologique, la dextérité et la force de traction du membre supérieur, ont permis d'évaluer la récupération fonctionnelle en phase aiguë, subaiguë et chronique jusqu'à 6 mois après la lésion. Le suivi longitudinal structural et fonctionnel de la lésion et de la récupération a été réalisé par IRM (T1, T2, DTI). Le suivi de l'intégrité du FCS a été étudié, pour la première fois chez le marmouset, grâce à une technique (ME-MRI, manganese-enhanced-MRI) utilisant un agent de contraste injecté directement dans le cortex M1, capté par les neurones et traçant les voies neuronales. Une étude pilote sur 3 marmousets a testé l'effet de neuro-implants microstructurés dans la lésion cérébrale associés à l'injection de chondroïtinase ABC (enzyme de dégradation de la matrice extracellulaire). / Introduction: Stroke is the first leading cause of acquired handicap and disability in adults in industrialized countries. 20% of patients die in the following month, 75% of survivors remain with definitive sequelae, 33% become dependent for life. No therapy in the recovery phase exists today when functional deficits are installed except rehabilitation. In human, 80% of thrombotic stroke affect middle cerebral artery, which supplies the primary motor cortex (M1). M1 projects axons to the spinal cord and forms the CorticoSpinal Tract (CST). After an M1 insult, this tract degenerates and functional deficits of force and dexterity are induced. M1 is essential for voluntary dexterous movements that make patients independent. Objective: Setting up of a cerebral lesion model in a non-human primate, the marmoset, where the functional motor recovery can be assessed in order to study thereafter the effect of neuro-implant. Methods: 14 marmosets served to characterize the new lesion model induced by stereotaxic injection of a toxin inhibiting the cellular metabolism. Behavioral tests assessing the neurological score, dexterity and pulling strength of the upper limb, could assess the functional recovery in the acute, sub-acute and chronic phases until 6 months after the lesion. The longitudinal structural and functional follow-up after the lesion and during the recovery was done with MRI (T1, T2, EPI, DTI). The follow-up of the integrity of the CST was studied for the first time in the marmoset with a technic (ME-MRI, manganese-enhanced-MRI) using a contrast agent injected directly in the cortex M1, taken up by neurons and that traced neuronal tracts. A pilot study on 3 marmosets tested the effect of micro-patterned neuro-implants in the cerebral lesion associated with the injection of chondroïtinase ABC (enzyme of extracellular matrix degradation).

Au cours des dernières années, des méthodes non-invasives de stimulations permettant de moduler l’excitabilité des neurones suivant des lésions du système nerveux central ont été développées. Ces méthodes sont maintenant couramment utilisées pour étudier l’effet de l’inhibition du cortex contralésionnel sur la récupération motrice à la suite d’un accident vasculocérébral (AVC). Bien que plusieurs de ces études rapportent des résultats prometteurs, les paramètres permettant une récupération optimale demeurent encore inconnus. Chez les patients victimes d'un AVC, il est difficile de débuter les traitements rapidement et d'initier l’inhibition dans les heures suivant la lésion. L'impact de ce délai est toujours inconnu. De plus, aucune étude n’a jusqu’à maintenant évalué l’effet de la durée de l’inhibition sur la récupération du membre parétique. Dans le laboratoire du Dr Numa Dancause, nous avons utilisé un modèle bien établi de lésion ischémique chez le rat pour explorer ces questions. Nos objectifs étaient d’évaluer 1) si une inactivation de l’hémisphère contralésionnel initiée dans les heures qui suivent la lésion peut favoriser la récupération et 2) l’effet de la durée de l’inactivation sur la récupération du membre parétique. Suite à une lésion dans le cortex moteur induite par injections d’un vasoconstricteur, nous avons inactivé l’hémisphère contralésionnel à l’aide d’une pompe osmotique assurant l’infusion continue d’un agoniste du GABA (Muscimol). Dans différents groupes expérimentaux, nous avons inactivé l’hémisphère contralésionnel pour une durée de 3, 7 et 14 jours suivant la lésion. Dans un autre groupe, le Muscimol a été infusé pour 14 jours mais à un débit moindre de façon à pouvoir étudier le lien entre la fonction du membre non-parétique et la récupération du membre parétique. Les données comportementales de ces groupes ont été comparées à celles d’animaux ayant récupéré de façon spontanée d'une lésion similaire. Nos résultats indiquent que l’augmentation de la durée de l’inactivation (de 3 à 14 jours) accélère la récupération du membre parétique. De plus, les deux groupes ayant reçu une inactivation d'une durée de 14 jours ont montré une plus grande récupération fonctionnelle que le groupe n’ayant pas reçu d’inactivation de l’hémisphère contralésionnel, le groupe contrôle. Nos résultats suggèrent donc que l’inactivation de l’hémisphère contralésionnel initiée dans les heures suivant la lésion favorise la récupération du membre parétique. La durée d’inhibition la plus efficace (14 jours) dans notre modèle animal est beaucoup plus longues que celles utilisées jusqu’à maintenant chez l’homme. Bien qu’il soit difficile d’extrapoler la durée idéale à utiliser chez les patients à partir de nos données, nos résultats suggèrent que des traitements de plus longue durée pourraient être bénéfiques. Finalement, un message clair ressort de nos études sur la récupération fonctionnelle après un AVC: dans le développement de traitements basés sur l’inhibition de l’hémisphère contralésionnel, la durée de l’inactivation est un facteur clef à considérer. / With the introduction of non-invasive brain stimulation methods aimed at modulating the excitability of cortical areas after stroke, many groups are intensively investigating the effects of inhibition of the contralesional hemisphere on functional recovery. Although the reported results of these studies are very promising, limitations of enrolling acute stroke patients as well as technical difficult of establishing continuous inhibition protocols have left several open ended questions regarding the treatment parameters and patient selection. For example, the efficacy of inhibition treatment in acute setting after stroke and the effect of treatment duration are two questions that are virtually unexplored. Therefore, in the laboratory of Prof. Numa Dancause, we took advantage of a well established rodent model of cortical ischemic lesion to gain direct and objective insight about the importance of contralesional inactivation on motor recovery of the paretic limb. Using an Endothelin-1 rodent model of ischemic cortical lesion, we pharmacologically inactivated the contralesional hemisphere with a GABA agonist (Muscimol). By doing so we were interested in the effect of early treatment when contralesional inactivation is initiated rapidly after the lesion. Early after induction of cortical ischemic lesion, the contralesional hemisphere was inactivated with continuous infusion of the Muscimol for 3, 7 or 14 days in three different groups of animals. In a fourth group, Muscimol was infused at slower rate for 14 days to provide additional insights on the relation between the effects of inactivation on the non-paretic forelimb behavior and the recovery of the paretic forelimb. We included a group of animals with spontaneous recovery that received no inactivation after lesion. Our results indicated that increasing inactivation duration (from 3 to 14 days) accelerated the recovery of grasping function. Both groups with 14 days of inactivation had similar recovery profiles and performed better than animals that spontaneously recovered. In fact, the duration of inactivation, not the intensity, correlated with the better functional outcomes. Our results support early contralesional inactivation to improve recovery of the paretic forelimb after cortical lesion. Moreover, based on our results, the duration of inactivation is the most important factor to correlate with the functional outcomes. Therefore, by providing precise temporal and behavioral evidence, our results provide a window of opportunity for the researchers in which the current gap in our understanding of the clinical efficacy of contralesional inhibition in acute phase after stroke can be approached with more confidence.

Un traumatisme de la moelle épinière (TME) est une condition dévastatrice entraînant la perte permanente de fonctions neuronales. L’objectif de cette thèse est de formuler de microsupports pharmacologiquement actif (MPAs) avec une surface de fibronectine (FN), libérant le« brain-derived neurotrophic factor » (BDNF) de façon controlée. Nous voulons combiner ce système avec des cellules souches mésenchymateuses (CSMs) pour la réparation de TME. Le BDNF nanoprécipité a été encapsulé dans les FN-MPAs et le profil de libération in vitro a été évaluée. Elle a montré une libération biphasique et prolongée de BDNF bioactifs. Nous avons combinés des cellules souches humaines mésenchymateuse issues de la moelle osseuse adulte (cellules MIAMI) et FN-MPAs avec un hydrogel non-toxique silanisés-hydroxypropylméthylcellulose (Si-HPMC). Nous avons démontré que les FN-MPAs et le Si-HPMC augmentait l'expression de marqueurs neuraux/neuronaux de cellules MIAMI après 1 semaine. En outre, l'environnement 3D (hydrogel ou FN-MPAs) a augmenté le sécrétome thérapeutique de cellules MIAMI. Pour avoir un système facile à appliquer en clinique, nous avons choisi d’utiliser les cellules souches de la papille apicale (SCAP) et FN-MPAs libérant ou non du BDNF pour la thérapie du TME. Plus de 90 % du SCAP complexée avec FN-MPAs (libérant ou pas BDNF) demeurent viables pendant 7 jours et il y a augmentation de l'expression des gènes neuronaux/oligodendrogliaux in vitro. La récupération de la fonction locomotrice a été significativement améliorée après la transplantation du SCAP complexée avec FN-MPAs-BDNF avec une coordination cohérente du membre postérieur après 28 jours de traitement. / Traumatic spinal cord injury (SCI) is a devastating condition resulting in permanent loss of neural functions. The objective of this thesis is to develop pharmacologically active microcarriers (PAMs) with a fibronectin (FN) surface that deliver biologically active brain derived neurotrophic factor (BDNF) in a controlled manner. We want to combine this system with adult mesenchymal stem cells (MSCs) for SCI repair. The nanoprecipitated BDNF was encapsulated in FN-PAMs and the in vitro release profile was evaluated. It showed a prolonged, bi-phasic, release of bioactive BDNF, without burst effect. We combined human marrow-isolated adult multilineage-inducible (MIAMI) stem cells and FN-PAMs with an injectable non-toxic silanized-hydroxypropylmethylcellulose (Si-HPMC) hydrogel. We demonstrated that FN-PAMs and the Si-HPMC hydrogel increased the expression of neural/neuronal differentiation markers of MIAMI cells after 1 week. Moreover, the 3D environment (FN-PAMs or hydrogel) enhanced the therapeutic MIAMI cell secretome. To have a clinically translatable system, we chose to use stem cells of the apical papilla (SCAP) and FNPAMs releasing or not BDNF for SCI therapy. More than 90% of SCAP complexed with FN-PAMs (releasing or not BDNF) remained viable for 7 days and an increased neuronal-oligodendroglial gene expression in vitro. The recovery of locomotor function was significantly improved after transplantation of SCAP complexed with FN-PAMs-BDNF with frequent to consistent forelimb-hindlimb coordination after 28 days of treatment.