Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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La prédiction des conditions thermiques confortables à l'intérieur d'une cabine de véhicule reste un défi en raison du comportement transitoire de cet environnement. Le développement des modèles d'écoulement reste toujours une préoccupation pour les chercheurs en raison de la géométrie complexe de la cabine et de la complexité du système de ventilation (débit, emplacement et géométrie des diffuseurs d'air). Le confort thermique a été largement étudié dans le bâtiment, alors que le confort thermique dans les véhicules est un sujet relativement nouveau, avec peu d'études qui y sont dédiées. La norme actuellement disponible destinée à l'évaluation de l'environnement thermique du véhicule, EN ISO 14505, propose des modèles d'évaluation des bâtiments, qui ne répondent pas aux exigences de l'évaluation de l'environnement cabine. Contrairement à l'environnement intérieur des bâtiments, le climat de la cabine de véhicule est dominé par des conditions transitoires thermiques: environnement thermique fortement non uniforme associé aux vitesses élevées de l'air localisé, des niveaux plus élevés d'humidité relative, le flux de chaleur solaire et le flux de chaleur radiatif des surfaces intérieures, l'intensité solaire et sa diffusion sur les différents types de matériaux et niches de surface de la cabine, les angles d'incidence du rayonnement solaire, etc. En l'absence de modèles d'évaluation adaptés à cet environnement, la littérature disponible est dispersée autour des articles traitant des conditions environnementales dans le véhicule susceptible d'affecter le confort thermique de l'homme ainsi que de celles concernant la réaction de l'homme et la perception de son interaction avec l'environnement. Dans ce contexte, nous avons décidé d'orienter le sujet de la thèse autour de la problématique complexe de l'environnement thermique de la cabine et de ses effets sur l'état thermique du conducteur et du passager. Le manuscrit présente des études numériques et expérimentales des effets de différentes grilles passives sur le confort thermique des passagers. Ainsi, les objectifs généraux du projet de recherche doctorale pourraient être résumés comme suit: approfondir les connaissances et comprendre les phénomènes thermiques qui se produisent dans l'environnement thermique de la cabine; développer un mannequin thermique avancé capable d'évaluer le confort thermique de la cabine; développer et valider un modèle numérique complexe afin de mieux comprendre les phénomènes complexes précédemment évoqués. Ces trois objectifs généraux visaient à soutenir l'objectif principal de la recherche doctorale, à savoir: l'amélioration de la sensation thermique des occupants du véhicule, par la mise en œuvre de diffuseurs d'air innovants. À cette fin, nous avons orienté nos recherches vers des diffuseurs à géométrie spéciale permettant des mécanismes de contrôle du débit et permettant d'améliorer le mélange entre l'alimentation en air par le système de ventilation et l'air ambiant dans la cabine. Au cours de la quête complexe, nous pourrions avoir l'opportunité de nous familiariser avec les phénomènes thermiques, afin d'analyser le rôle réel joué par les paramètres d'environnement transitoires, dans la perception du confort thermique et dans son estimation. Pendant toute cette quête, nous avons essayé de rester sur une ligne qui permettrait finalement de répondre à un ensemble de questions fondamentales, à savoir: dans quelle mesure ce type de paramètres peut affecter la perception du confort, ainsi que les conséquences d'une évaluation "incomplète" proposée par les modèles existants ? Dans ce contexte, comment la conception de la ventilation et de la climatisation est-elle affectée par l'utilisation des modèles actuels pour pré-évaluer le bon fonctionnement des systèmes CVC - en particulier pour les véhicules – et un environnement acceptable pour ses utilisateurs ? / Prediction of comfortable thermal conditions inside a vehicle cabin is still a challenge due to the transient behavior of this environment. Understanding flow patterns is still difficult nowadays for researchers due to the complexity of the interior cabin geometry and of the ventilation system (flow rate, location and geometry of the air diffusers). Thermal comfort has been widely studied in build environments, while thermal comfort in vehicles is a relatively new subject, with fairly few extensive studies that are exploring all possibilities of investigation in this direction. The currently available standard intended for the evaluation of vehicle thermal environment, EN ISO 14505, propose models extensively used for buildings, which do not seem to be entirely adapted for the vehicular space. Unlike the indoor environment from buildings, the vehicular cabin climate is dominated by thermal transient conditions: the strongly non-uniform temperature distributions, both in air and on the surfaces, associated with the high localized air speeds, the relatively higher levels of relative humidity compared to the buildings, the solar radiation intensity, and the radiative heat exchange from the interior surfaces, the angles of incidence of the solar radiation etc. In the absence of the evaluation models adapted to this environment, the available literature is dispersed around those papers dealing with environmental conditions inside the vehicle that might affect the human thermal comfort and those concerning the human’s response and perception of its interaction with the environment. In this context, we decided to orient the research work in this thesis around the complex problematic of cabin thermal environment and its effect on driver’s and passenger’s thermal state. The thesis presents numerical and experimental studies of the effects of an improved set of dashboard air diffusers over passengers’ thermal comfort. The general objectives of the doctoral research project could be summarized as following: to deepen the knowledge and to understand thermal phenomena that occur in cabin thermal environment; to develop and validate a complex numerical model in order to get insight into the complex phenomena previously evoked. These three general objectives were intended to sustain the main goal of the doctoral research that is: improvement of thermal sensation of vehicle occupants, by implementation of innovative air diffusers. To this end we oriented our research towards diffusers with a special geometry that allows flow control mechanisms resulting in the improvement of mixing between air supply by the ventilation system and the ambient air in the cabin. During the complex quest, we could have the opportunity to become familiar to the intricate thermal phenomena, to analyze the real role played by transient environment parameters perceiving thermal comfort and in its estimation. During all this quest we tried to stay on a line that would ultimately allow to respond to a set of fundamental questions, namely: To what extent this kind of parameters can affect the perceiving of comfort, and also the consequences of an "incomplete" assessment proposed by the existing evaluation models ? How is, in this context, affected the ventilation and air conditioning design due to the use of current models for pre-evaluating a good functioning of the HVAC systems – in particular for vehicles - and an acceptable environment for their users ?

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les mouvements répétitifs multi-articulaires impliquent la contribution coordonnée de plusieurs muscles. La façon dont le système nerveux gère cette redondance est mal comprise. Dans cette thèse nous allons analyser le contrôle du bras aux niveaux intra- et inter-musculaires, inter-articulaire, lors de mouvements répétitifs avec ou sans fatigue et en présence de blessure. À l'aide d'enregistrements électromyographiques (EMG) du bras avec un brassard d'électrodes, nous avons trouvé des différences de distribution de potentiels dans les muscles individuels des sujets. Ce brassard pourrait être utilisé pour faire des acquisitions en milieux clinique ou de travail. Dans un autre contexte, lors du martelage sur une table et sur un mur, nous avons analysé l'activité de 20 muscles du corps. Nous avons vérifié l'hypothèse d'existence d'un facteur global influençant tous les muscles - la différence entre les configurations corporelles réelles (Q) et de référence (R). Nous avons effectivement observé la présence d'au moins un minimum global (MG) d'EMG, défini par moins de 10% de l'activation maximale de tous les muscles) à chaque mouvement de martelage. Les MGs se situaient près du sommet de trajectoire du marteau. La configuration de référence varie selon la tâche, ce qui suggère que des facteurs globaux dominent les facteurs locaux dans le contrôle du mouvement. Ainsi, lors du pointage avec un léger bâton, un second MG était toujours observé après le point d'impact. Ceci démontre que l'inertie et la coactivation peuvent empêcher la minimisation de l'EMG. La mécanique ne peut donc pas expliquer totalement les processus de contrôle responsables des MGs. L'hypothèse d'une configuration de référence R semble indiquer une manière que le système nerveux pourrait utiliser pour optimiser la contribution des forces passives et des propriétés intrinsèques des muscles dans la production du mouvement. Nous avons aussi analysé le sciage répétitif. Nous avons observé que la diminution d'amplitude de mouvement au coude avec la fatigue était compensée par des augmentations au poignet, à l'épaule et au tronc. Lors du martelage, cette diminution était compensée par l'augmentation d'amplitude au tronc, de plus grands délais entre les vitesses maximales des articulations du bras, et l'activation multi-musculaire moins cyclique. Ceci suggère une modification des commandes centrales pour pallier à la fatigue locale. Il semblerait que ces commandes tendent à maintenir certaines caractéristiques du mouvement en dépit de certaines perturbations selon la tâche. Lors du martelage et du sciage en présence d'une blessure à l'épaule (tendinite de la coiffe des rotateurs ou syndrome d'accrochage), les accélérations maximales articulaires sont réduites et le mouvement de l'épaule est isolé de la chaîne cinématique du bras. La force déployée n'est pas influencée par la blessure lors du martelage et la trajectoire de la scie ne varie pas avec la blessure lors du sciage. Des ajustements au mouvement global peuvent donc être apportés au niveau central pour pallier à la blessure locale. Ces ajustements peuvent aussi dépendre de la tâche. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent, à l'aide de paramètres spécifiques, que le système nerveux se sert de la redondance pour compenser les effets de la fatigue et ceux associés à une blessure.

L’augmentation croissante du nombre de nouvelles maladies et des possibilités de traitements existants ou en cours d’étude et ayant pour but la guérison des patients atteints, ont amené les chercheurs à pousser davantage leurs recherches biomédicales sur des sujets humains. La conduite de recherches biomédicales sur des sujets humains est une étape cruciale pour la compréhension de la maladie et, par conséquent, l’avancement des connaissances permettant d’éradiquer un jour certaines maladies répandues à l’échelle planétaire, tel le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) causant le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Aujourd’hui, ces importantes recherches sont conduites partout à travers le monde mais plus particulièrement dans des pays en développement où les populations sont davantage vulnérables. C’est précisément à cause de cette pratique que différents acteurs de ce milieu ont reconsidéré certains aspects éthiques de ces recherches. Ce mémoire examine donc les différentes normes éthiques en vigueur qui gouvernent la recherche sur des sujets humains, afin de voir comment celles-ci tiennent compte des caractéristiques des populations des pays en développement. Cette comparaison nous guide ensuite vers un survol de trois approches philosophiques pour fins d’application à la recherche biomédicale sur des sujets humains et ce, par le biais d'une étude de cas. Suite à ces trois étapes et à la lumière d’une analyse critique des différents écrits recensés sur le sujet, une conclusion s’impose quant à l’importance de renforcer l’application des normes éthiques universelles entourant la recherche biomédicale sur des sujets humains et ce, justement parce celle-ci est surtout conduite sur des populations vulnérables de pays en développement. / With a growing number of new human diseases being discovered, along with existing or novel treatments being explored for their cure, researchers are more than ever seeking to extend their biomedical trials on human subjects. Research with human models is a crucial step for the proper understanding of diseases and therefore advancing the science and technology required to eventually eradicate global diseases such as the human immunodeficiency virus (HIV) causing acquired immune deficient syndrome (AIDS). At present, these important studies are conducted across the world, but more specifically, in developing countries with more vulnerable populations. This very practice has caused many stakeholders to reconsider certain ethical aspects of human studies. In this thesis, an examination of the various ethical norms for tests on human subjects will be presented in order to understand how they account for the characteristics of populations in developing countries. This will provide the framework for a case study analyzing three philosophical approaches to biomedical research on human subjects. Finally, a critical review of the field’s literature leads to the imperative conclusion of strengthening universal norms surrounding ethical biomedical research involving humans, specifically as vulnerable populations in developing countries are becoming more frequenctly the subjects.

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La prise de décision est une capacité générale de choisir entre deux ou plusieurs alternatives compte tenu de l’information courante et des objectifs en jeu. Il est généralement présumé qu’au niveau du système nerveux, le processus décisionnel consiste à accumuler des informations pertinentes, appelées « évidences », de plusieurs alternatives, les comparer entre elles, et finir par commettre à la meilleure alternative compte tenu du contexte de la décision (J. I. Gold & Shadlen, 2007). Ce projet de maîtrise porte sur un sous-type particulier de prise de décisions : les décisions dites perceptuelles. Dans ce projet de recherche, j'examinerai les patrons psychophysiques (temps de réponse et taux de succès) de sujets humains prenant des décisions dans des tâches visuelles contenant des damiers dynamiques composés des carrés de couleurs. Plus précisément, l’objectif de ce projet de mémoire est d’étudier le rôle du « bruit de couleur » sur les dynamiques décisionnelles. Deux nouvelles tâches de prise de décision ont été soigneusement construites à cette fin : la première avec un niveau de bruit binaire et la seconde avec des niveaux de bruit progressifs. Les résultats de la première tâche montrent qu'en l'absence de bruit de couleur, les patrons psychophysiques des sujets sont mieux expliqués comme étant modulés par la quantité d’évidences nettes normalisées. Dans cette même tâche, l'ajout de bruit modifie systématiquement ces patrons pour qu'ils ne semblent sensibles uniquement qu'à l'évidence nette des stimuli, comme si le processus de normalisation a été éliminé. Les résultats de la deuxième tâche favorisent l’explication selon laquelle l'évidence sensorielle est progressivement normalisée en fonction du niveau de bruit présent et que la normalisation n'est pas un phénomène de tout-ou-rien dans le contexte de la prise de décision perceptuelle. Finalement, une hypothèse unificatrice est proposée selon laquelle le cerveau estime l’évidence nette et adapte dynamiquement le contexte décisionnel d’essai en essai avec une quantité estimée d’évidence potentielle totale, apparaissant comme une normalisation. / Decision-making is a general ability to choose between two or more alternatives given current information and the objectives at stake. It is generally assumed that, at the level of the nervous system, the decision-making process consists of accumulating relevant information, called "evidence", from several alternatives, comparing them to each other, and finally committing to the best alternative given the context of the decision (J. I. Gold & Shadlen, 2007). This master's project focuses on a particular subtype of decision-making so-called perceptual decisions. In this research project, I will examine the psychophysical patterns (response times and success rates) of human subjects making decisions in visual tasks containing dynamic checkerboards composed of colored squares. Specifically, the goal of this project is to study the role of "color noise" on decision dynamics. Two new decision-making tasks were carefully constructed for this purpose: the first with a binary noise level and the second with progressive noise levels. Results from the first task show that in the absence of color noise, subjects' psychophysical patterns are best explained as being modulated by the amount of normalized net evidence. In this same task, the addition of noise systematically alters these patterns so that they appear to be sensitive only to the net evidence of the stimuli, as if the normalization process has been eliminated. The results of the second task support the explanation that sensory evidence is progressively normalized as a function of the level of noise present and that normalization is not an all-or-nothing phenomenon in the context of perceptual decision-making. Finally, a unifying hypothesis is proposed that the brain estimates net evidence and dynamically adapts the decisional context from trial to trial with an estimated amount of total potential evidence, appearing as normalization.

Le prédiabète et le diabète de type 2 (DT2) affectent approximativement 9 millions de canadiens, soit près de 30% de la population. Le DT2 est caractérisé par une résistance à l’insuline (RI) qui ne peut être compensée par une sécrétion d’insuline augmentée. La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) est centrale à ce phénomène et est caractérisée par de l’inflammation et un flux augmenté de lipides vers les tissus périphériques, dont on sait qu’ils favorisent le développement de RI et une hypersécrétion d’apoB-lipoprotéines (apoB) par le foie menant à une élévation de l’apoB plasmatique. En parallèle, les études épidémiologiques montrent que l’apoB plasmatique prédit le développement du DT2 de 3 à 10 ans avant l’apparition de la maladie, indépendamment de facteurs de risque classiques. Dans cette thèse, nous avons formulé l’hypothèse que l’augmentation de la sécrétion d’apoB-lipoprotéines secondaire à un TAB dysfonctionnel contribue à aggraver cette même dysfonction. En ce sens, les apoB-lipoprotéines et le TAB seraient le centre d’un cercle vicieux menant au développement de facteurs de risque cardiométaboliques. Au courant de cette investigation, nous avons combiné des expériences in vitro, ainsi que des analyses post-hoc sur des données in vivo et ex vivo au sein d’une population d’hommes et de femmes post-ménopausées recrutés à l’Institut de recherches cliniques de Montréal pour deux études métaboliques entre 2006 et 2019. En circulation, 90% de apoB-lipoprotéines sont des LDL. Le nombre d’apoB-lipoprotéines en circulation se mesure par l’apoB plasmatique, qui est associé au développement du TAB dysfonctionnel chez l’humain via divers mécanismes. Parmi ceux-ci, l’enrichissement postprandial des lipoprotéines riches en triglycérides (TG) par l’apolipoprotéine C-I (apoC-I) sécrétées par le TAB a été suggéré comme un facteur contributoire. Dans un premier manuscrit, nous montrons que les sujets (N=39) avec un TAB dysfonctionnel sécrètent de plus grandes quantités d’apoC-I, ce qui est associé spécifiquement à une clairance postprandiale réduite des chylomicrons. Cette dysfonction semble due à une diminution de l’hydrolyse des TG secondaire à une inhibition de la lipase lipoprotéique (LPL) des adipocytes, ce qui constitue un nouveau mécanisme par lequel le TAB contribue à l’augmentation de l’apoB plasmatique. La proprotéine convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) est une enzyme circulante qui cible les récepteurs aux apoB-lipoprotéines comme le récepteur aux LDL (LDLR) et le CD36. Une PCSK9 circulante faible combinée à un haut apoB plasmatique, donc un ratio apoB-sur-PCSK9 élevé, est fortement associée au TAB dysfonctionnel et à la RI, suggérant qu’une augmentation de l’internalisation des apoB-lipoprotéines par voie de récepteurs joue un rôle dans ces pathologies. En parallèle, les apoB-lipoprotéines, principalement les LDL natifs et oxydés, activent l’inflammasome NLRP3 (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3), le récepteur intracellulaire responsable de la sécrétion d’interleukine 1 bêta (IL-1), dont on sait qu’elle joue un rôle majeur dans le développement de l’inflammation liée au DT2. Dans un deuxième manuscrit, nous montrons que le ratio apoB-sur-PCSK9 plasmatique est un index, dans les états à jeun et postprandial, de l’expression des récepteurs aux apoB-lipoprotéines LDLR et CD36 en surface du TAB chez une population en surpoids ou obèse (N=31). Ce même ratio est aussi indicateur de la régulation à jeun et postprandial de l’expression de l’inflammasome NLRP3 et de l’infiltration de macrophages au sein du TAB. Finalement, les études épidémiologiques récentes suggèrent que le risque de DT2 est aussi augmenté chez les sujets avec un LDL cholestérol (LDL-C) faible causé par des variants génétiques perte-de-fonction dans le gène de la PCSK9 ou suite à une thérapie hypocholestérolémiante. Dans un troisième manuscrit, nous montrons que, chez les sujets avec LDL-C faible (<3.5mM, N=28), une PCSK9 plasmatique plus basse identifie les sujets avec une expression augmentée de LDLR et CD36 en surface de leur TAB. Malgré le LDL-C faible, les sujets avec une PCSK9 faible montraient une dysfonction du TAB et à un indice de disposition diminué et une sécrétion augmentée d’IL-1, suggérant une progression vers le DT2. Dans une exploration mécanistique, une exposition chronique des adipocytes humains SGBS aux LDL natifs induit une différenciation anormale, marquée par une diminution de leur fonction. Bien que ce phénomène soit indépendant de l’inflammasome NLRP3, qui n’est pas exprimé chez ces adipocytes, les LDL natifs induisent une augmentation du ratio de sécrétion d’IL-1 actif relativement à la pro-IL-1 inactive qui suggère une activation du système NLRP3 chez les macrophages humains THP-1. En conclusion, ces données suggèrent que le TAB dysfonctionnel contribue en partie via une sécrétion d’apoC-I à la clairance réduite des lipoprotéines et, donc, à l’hyperapoB et au risque cardiométabolique. En retour, une internalisation plus grande d’apoB-lipoprotéines par voie des récepteurs semble associée au développement d’un TAB dysfonctionnel et aux facteurs de risque cardiométaboliques associés. Au sein du TAB, au niveau cellulaire, ceci pourrait être dû à un effet concomitant des LDL natifs, qui induiraient une baisse de différenciation des préadipocytes menant à leur dysfonction ainsi qu’une activation de l’inflammasome NLRP3 chez les macrophages. / Prediabetes and type 2 diabetes (T2D) affect approximately 9 million Canadians, which represents close to 30% of the population. T2D is characterized by insulin resistance (IR) that cannot be compensated by increased insulin secretion. White adipose tissue (WAT) dysfunction is at the root of this pathology and is characterized by increased lipid flux to peripheral tissues causing IR and hypersecretion of apoB-lipoproteins (apoB) by the liver, contributing to increased plasma apoB. In line, epidemiological studies show that plasma apoB is an independent predictor of T2D development 3 to 10 years before onset. In this thesis, we formulated the hypothesis that increased secretion of apoB-lipoprotein secondary to WAT dysfunction promotes further development of this dysfunction in a feed-forward cycle that contributes to increased metabolic risk. To investigate this, we have combined in vitro experiments as well as post hoc analyses of in vivo and ex vivo data from a cohort of men and postmenopausal women recruited from two metabolic studies conducted at Institut de recherches cliniques de Montréal between 2006 and 2019. In circulation, more than 90% of apoB-lipoproteins are in the form of LDL. The number of apoB-lipoproteins (measured by plasma apoB), is associated to the development of WAT dysfunction in humans via different mechanisms. Postprandial enrichment of triglyceride-rich lipoproteins (TRL) by WAT-secreted apoC-I has been proposed as one of them. In a first manuscript, we show that subjects (N=39) with dysfunctional WAT secrete greater amount of apoC-I, which is associated specifically to delayed postprandial chylomicrons clearance in a mechanism that appears to be dependent on apoC-I-mediated inhibition of adipocyte lipoprotein lipase. This constitutes a new mechanism linking adipose tissue dysfunction to increased plasma apoB. Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) is a circulatory enzyme that targets apoB-lipoprotein receptors, such as the LDLR and CD36, for degradation. Low circulating PCSK9 relative to high plasma apoB, expressed as a higher apoB-to-PCSK9 ratio, is strongly associated to WAT dysfunction and IR, suggesting that increased receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins plays an important role in these pathologies. In parallel, apoB-lipoproteins, mostly native and oxydized LDL, activate the NLRP3 inflammasome (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3). The NLRP3 inflammasome is an intracellular receptor responsible for interleukin-1 beta (IL-1) secretion, which is known to be implicated in the pathogenesis of T2D. In a second manuscript, we demonstrate in overweight and obese subjects (N=31) that the apoB-to-PCSK9 is indeed an index of WAT surface-expression of LDLR and CD36 both at fasting and in the postprandial state. Similarly, the apoB-to-PCSK9 ratio is associated with chronic NLRP3 inflammasome priming at fasting and with postprandial macrophage infiltration and concomitant NLRP3 upregulation within WAT. Finally, recent epidemiological studies suggest an increased risk for T2D in subjects with low plasma LDL cholesterol (LDL-C) secondary to loss-of-function genetic variants in PCSK9, or secondary to cholesterol-lowering therapies. In a third manuscript, we show that in subjects with low LDL-C (<3.5mM, N=28), lower plasma PCSK9 identifies subjects with higher WAT LDLR and CD36 surface-expression. Despite having lower LDL-C, subjects with lower plasma PCSK9 show dysfunction WAT and decreased disposition index. Mechanistically, human SGBS adipocytes chronically exposed to native LDL show impaired differentiation and concomitant dysfunction. While this phenomenon cannot be described by NLRP3 inflammasome activation, since it is not expressed in these adipocytes, native human LDL increase the ratio of secreted active Il-1 relative to inactive pro-IL-1 suggesting activation of the NLRP3 inflammasome in human THP-1 macrophages. In conclusion, these observations suggest that dysfunctional WAT promotes delayed postprandial lipoprotein clearance via increased apoC-I secretion, thus promoting hyperapoB and increased cardiometabolic risk. In turn, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins appears to be connected to the development of WAT dysfunction and associated cardiometabolic risk factors. At the cellular level within WAT, this could be secondary to a concomitant effect of LDL on preadipocytes inducing their reduced differentiation and function and on macrophage inducing activation of the NLRP3 inflammasome.