Cette thèse s’inscrit dans la thématique de l’identification des bases neurobiologiques du déclin de la mémoire déclarative (MD) lié au vieillissement. Deux difficultés principales sont à noter : 1) la modélisation animale de la MD, mémoire typiquement humaine et 2) le manque d’intégration des différents niveaux d’analyse du fonctionnement cérébral. Nos travaux ont contribué à résoudre ces deux problèmes par le développement d’un modèle murin du déclin de MD lié au vieillissement, associé une approche d’imagerie fonctionnelle de l’expression de la protéine Fos. Une première série de résultats montre que la perturbation du système cholinergique au cours du vieillissement s’accompagne d’une modification de l’activité des systèmes de mémoire. Une deuxième série montre que le déficit de MD observé au cours du vieillissement est attribuable au dysfonctionnement d’un composant de la mémoire à court terme/de travail, le tampon épisodique, sous-tendu par le CA1 hippocampique. / Abstract

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De par sa localisation anatomique, ses connexions anatomiques et fonctionnelles, l’hippocampe est une structure impliquée dans la mémoire (encodage et stockage de l’information) et dans la régulation des émotions. La prolifération des cellules au niveau du gyrus denté, les nouvelles connexions synaptiques et la modulation de l’efficacité des synapses déjà existantes par la Long Term Potentiantion (LTP) et la Long Term Depression (LTD) participent aux fonctions mnésiques. Le rétro-feedback négatif qu’exerce l’hippocampe sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien permet une régulation de la réaction à un stress auquel est soumis l’organisme. La dépression est en outre considérée comme étant un état de stress pour l’organisme.La prolifération de progéniteurs neuronaux, la plasticité neuronale, sont des caractéristiques essentielles du fonctionnement de l’hippocampe. L’effet des traitements antidépresseurs, aussi bien médicamenteux que l’électro-convulsivo-thérapie (ECT) soulignent l’importance de cette caractéristique.Concernant plus particulièrement une forme de dépression dite endogène, la mélancolie, de nombreux facteurs génétiques sont retrouvés comme étant des facteurs de vulnérabilité. Des évènements traumatiques, particulièrement dans l’enfance, sont à l’origine de l’expression de cette vulnérabilité.Des troubles de la mémoire sont retrouvés de manière inconstante en lien avec la dépression. Le caractère répétitif de la dépression, qui est une maladie récurrente, pourrait expliquer que ces troubles mnésiques ne soient retrouvés qu’après plusieurs épisodes dépressifs, il s’agirait d’un caractère cumulatif, quantitatif. Ou bien, les spécificités liées à la mélancolie seraient à l’origine d’une plus grande neuro-toxicité de cette forme de dépression et expliqueraient que les troubles de la mémoire soient liés à ce type d’épisode, de manière cette fois qualitative.Voulant étudier le poids respectif de ces deux hypothèses, l’une impliquant d’étudier des sujets ayant des temps de vie passés en dépression variables et donc des âges variables, et la fonction testée étant la mémoire qui est altérée avec le vieillissement, nous avons tout d’abord étudié l’impact de l’âge. L’âge n’est pas un facteur indépendant pouvant expliquer une moins bonne récupération de la fonction mnésique après un épisode dépressif majeur lorsque sont pris en compte le niveau de performance mnésique de base et les symptômes persistants.L’étude du poids de l’hypothèse qualitative et quantitative a montré que le temps de vie passé en dépression est corrélé à la performance en mémoire déclarative différée et à la taille de l’hippocampe droit, le score de mélancolie ne l’est pas. En revanche temps de vie passé en dépression et score de mélancolie sont corrélés.La dépression apparaît donc être toxique par un mécanisme cumulatif de chaque épisode qui représente un état de stress pour l’organisme avec une hyper activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et une sécrétion accrue de cortisol. Mais du fait des facteurs de vulnérabilité génétique, qui sont liés au type endogène de dépression, et à la théorie de l’embrasement, des évènements de stress de moins en moins importants précédant un épisode dépressif majeur, ce pourrait être les mêmes sujets qui sont à la fois soumis à des épisodes dépressifs à caractéristique mélancolique et à un trouble dépressif multi-récurrent. Il s’agit cependant d’une corrélation statistique entre temps de vie passé en dépression et atteinte de l’hippocampe, les mécanismes biologiques de causalité expliquant ce constat ne sont pas connus. Seule une partie de la population pourrait être exposée à une vulnérabilité génétique et à un grand nombre d’épisodes dépressifs, ou bien les épisodes dépressifs pourraient prendre une caractéristique mélancolique après un certain nombre de récurrence. Des recherches dans ce domaine sont à développer. / Through its cerebral localization, its anatomical and functional connectivity, the hippocampus is involved in memory (coding and storing) and in emotion regulation. Cell proliferation in the dentate gyrus, new synaptic connections and the modulation of the efficiency of existing synaptic connections by the Long Term Potentiation and Long Term Depression, participate in memory function. Negative retro feedback that the hippocampus has on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis allows a regulation of the reaction of the organism to stress it undergoes. Depression can in fact be considered as a state of stress for the organism.Neuron progenitor proliferation and neuronal plasticity are essential characteristics of the hippocampus ‘functioning. The effect of antidepressant therapeutics, medicinal ones as well as electro convulsive therapy, underlies the importance of this characteristic.Concerning more precisely an endogenous subtype of depression, melancholia, numerous genetic factors have been found as being vulnerability factors. Traumatic events, especially during childhood, are at the origin of the expression of this vulnerability.Memory impairments are found inconstantly in relation to depression. The repetitive character of depression, which is pathology with a high rate of recurrence, could explain that these impairments are only found after several depressive episodes. This is a cumulative or quantitative hypothesis. Or, specificities linked to melancholia could make this subtype more neurotoxic and could explain that memory impairments would be linked to melancholia. This is a qualitative hypothesis.Willing to explore the influence of each of these hypotheses, but one of them requiring studying subjects with different lifetimes being depressed and different ages, we first studied the impact of age on memory impairment. Age is not an independent factor explaining worse memory recovery after a depressive episode once remaining symptoms and memory at baseline are controlled for.Studying the respective influence of the quantitative hypothesis and the qualitative hypothesis we found that the lifetime being depressed is correlated to delayed verbal memory impairment and size of the right hippocampus, whereas the score at scale of melancholia is not. However, lifetime being depressed and the rate of melancholia are correlated.Depression appears to be neurotoxic through a cumulative mechanism, each depressive episode being a stress for the organism with a hyper activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and a hyper secretion of cortisol. But taking into account the genetic vulnerability factors, which are linked to endogenous subtype of depression, and the kindling hypothesis with smaller and smaller stressful life events preceding a depressive episode, it could be the same subjects that both have depressive episodes with melancholic characteristics and depression with a high rate of recurrence. This is only a statistic correlation between lifetime being depressed and hippocampal atrophy, biological mechanisms explaining causality for this correlation are not yet known. Only a part of the subjects could be exposed to genetic vulnerability and high recurrence of the depressive episodes or depressive episodes could become melancholic after several recurrences. Further research on this topic is needed. Moreover, looking at the high cost of depression and the high influence of life conditions during childhood, maternal care and traumas, special attention must be payed to them.

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Le vieillissement, normal ou pathologique, s’accompagne de déficits marqués de la mémoire épisodique et de la mémoire de travail. Dès lors, est-il possible d’optimiser l’apprentissage moteur en s’appuyant sur d’autres registres de mémoire éventuellement moins affectés, voire épargnés, par les effets du temps ? Dans les trois expériences que nous avons menées, la prédominance d’un registre de mémoire sur un autre a été manipulée en contrastant les effets, lors de la réalisation de 160 essais d’une tâche sensorimotrice (le putting au golf), de deux méthodes distinctes d’apprentissage : la méthode en condition d’erreurs fréquentes supposée solliciter les processus mnésiques déclaratifs (mémoire épisodique et mémoire de travail) vs la méthode en condition d’erreurs peu fréquentes supposée solliciter les processus mnésiques procéduraux. Dans l’Étude 1, nous avons testé, chez des adultes jeunes et âgés, l’efficacité de ces méthodes et la nature des processus en jeu lors de la réalisation simultanée d’une tâche secondaire coûteuse en attention. Dans l’Étude 2, nous avons comparé les performances motrices entre des adultes jeunes, plus âgés, et des patients Alzheimer. Dans l’Étude 3, nous avons évalué les effets de la verbalisation des actions motrices produites durant l’apprentissage sur les processus mnésiques sous-tendant la performance motrice d’adultes jeunes et plus âgés. Les résultats de l’Étude 1 montrent que l’apprentissage est affecté par le vieillissement lorsque prédominent les processus déclaratifs mais qu’il est préservé des effets du temps lorsque prédominent les processus procéduraux. Les résultats de l’Étude 2 démontrent que l’apprentissage est préservé des effets de la maladie d’Alzheimer lorsque prédominent les processus procéduraux. Les résultats de l’Étude 3 révèlent que la verbalisation affecte les processus déclaratifs mais n’a pas d’effet sur les processus procéduraux chez les adultes jeunes et qu’elle n’a aucun effet sur ces deux types de processus chez les adultes plus âgés. Ces résultats attestent qu’il est possible de « contourner » la mémoire déclarative et les déficits survenant avec l’âge ou avec la maladie en s’appuyant sur une mémoire procédurale intacte, ce qui a pour effet d’optimiser l’apprentissage moteur. / Normal or pathological aging is characterized by specific deficits in episodic and working memories. Therefore, is it possible to optimize motor learning with advancing age, by utilizing other memory processes hypothesized to be less affected or even spared from aging? We conducted three experiments in which the predominance of one memory system over another was manipulated by contrasting the effects, across 160 trials of a sensorimotor task (golf putting), of two different learning methods: the infrequent-error method hypothesized to primarily rely upon declarative memory vs. the frequent–error method hypothesized to primarily rely upon procedural memory. In Experiment 1, we tested in young and older adults the efficiency of these methods and the nature of processes involved when a secondary, attention-demanding task was performed concurrently. In Experiment 2, we compared the motor performance between young and older adults and Alzheimer patients. In Experiment 3, we assessed the effects of verbalizing previous motor actions produced during learning on processes underlying young and older adults’ motor performance. The results of Experiment 1 showed that learning is affected by aging when declarative processes are predominant but is protected from advancing age when procedural processes are predominant. The results of Experiment 2 demonstrated that learning is preserved from Alzheimer’s disease when procedural processes are predominant. The results of Experiment 3 revealed that verbalization affects declarative processes but has no effect on procedural processes in young adults, and that it has no effect on these two types of processes in older adults. Altogether, these results show that “bypassing” declarative memory and its deficits occurring with advancing age or disease is doable by utilizing intact procedural memory, thus leading to an optimized motor learning.

Although a relative consensus exists about the contribution of post-learning sleep in the consolidation of novel information in long term memory, the definition of the respective contributions of sleep stages in memory consolidation processes remains a matter of debates. Scrima (1982) proposed the hypothesis that Slow Waves Sleep (SWS) contributes preventing retroactive interference on recently acquired information, whereas Rapid Eyes Movement sleep (REM) contributes consolidating this information. This interesting hypothesis was never validated by others studies and rapidly forgotten in the sleep literature. In this framework, our doctoral thesis explored the role of sleep stages in consolidation and protection of lexical and emotional retroactive interference. Regarding lexical interference, we use a classical interference paradigm in which participants learn a list of unrelated word pairs (A). After a retention interval varying according to the study, a novel list of word pairs (B) is learned just before delayed recall of list A. List B is composed of 50% word pairs in which the initial word of the pair is also presented in list A, hence creating interference. In a first study, we showed an interference effect after a retention interval containing 3 nights of sleep (sleep condition) but not after a first night of sleep deprivation and two recovery nights (sleep deprivation condition). Our findings may be in line with the reconsolidation theory in that after a night of sleep the reactivation of consolidated memory traces puts them back in a labile form, hence again sensitive to interference. By contrast, in the sleep deprivation condition, subjects would create a dual trace (A and B) allowing them to fend off the negative impact of interference: the second list does not modify the first but the two lists coexist. The same results were observed in a second study after a 45-min nap vs. a wake episode. In this study, the controlled morning nap paradigm aiming at producing predominant post-training SWS or REM sleep episodes, allows us to investigate whether a nap containing SWS or REM sleep increases nevertheless the protection against interference. Our results partially support Scrima’s hypothesis. Indeed, if SWS seems to have a protective effect against interference for novels memories, we failed to evidence REM sleep-related consolidation effects on word pairs not subjected to interference. <p>In a second section of my doctoral thesis, we investigated the protective role of sleep against emotional interference. Previous studies have showed that a change of mood from learning to recall induced a retroactive emotional interference and consequently impaired recall capacities, whereas a similar mood at both encoding and recall sessions facilitated retrieval (a phenomenon named ‘Mood-state Dependent Memory’, MDM). In a first study, we showed that sleep reduces the MDM effect by unbinding memories (i.e. word pairs) from their emotional context (i.e. the emotional mood context). In this study, subjects learned a list of word pairs after a mood induction procedure, then slept or stayed awake during the postlearning night. After two recovery nights, subjects recall 50% word pairs after the same mood induction procedure and 50% in a different mood state. MDM effect was observed in the sleep-deprived condition whereas it has disappeared in the sleep condition. This study validated the “Sleep to Forget and Sleep to Remember” model (van der Helm & Walker, 2010) stating that sleep (especially REM sleep) facilitates the decoupling of declarative memories from their emotional context, hence reducing the MDM phenomena. However, in a second study comparing the effects of "early" and "late" sleep periods (dominated by SWS and REM sleep, respectively) on resistance to emotional interference, we failed to evidence a specific role of REM sleep in this emotional unbinding process. We surmise that the demodulation process is initiated during the first post-learning night (potentially during REM sleep) but may need several nights or several successions of NREM-REM cycles across a whole night to be achieved. A third study evidenced that MDM is not reduced after one night of sleep. These results do not allow us to confirm that emotional unbinding process needs several successions of NREM-REM cycles across a whole night to be achieved but rather need several nights. <p>To sum up, sleep seems to protect memories against both lexical (especially SWS), and emotional interference; the latter being achieved by unbinding memories from their emotional context.<p> / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Nous proposons une approche du problème de la navigation d'un agent autonome fondée sur une architecture connexionniste inspirée de données biologiques concernant le cortex cérébral et l'hippocampe, une sous-structure corticale. Notre approche se fonde sur la distinction des mémoires, le cortex cérébral étant fortement impliqué dans la mémoire procédurale, permettant l'apprentissage de procédures, alors que l'hippocampe est impliqué dans la mémoire déclarative, permettant la mémorisation explicite de faits et d'événements. Notre travail concerne la modé- lisation de ces mémoires dans le contexte du comportement autonome. L'étude des dfférentes mémoires met en évidence l'importance de cette dichotomie procédurale/déclarative dans les tâches cognitives et l'étude de la navigation autonome met en exergue la notion de carte cognitive topologique ainsi que la nécessité de disposer de systèmes de mémoires adéquats. Notre travail de modélisation s'articule alors en deux temps. Les données concernant le cortex humain ont permis de modéliser une mémoire procédurale pour la construction des liens reliant les différents lieux d'un environnement simulé permettant une recherche guidée par le but ainsi que le ralliement à tout instant d'un lieu visité auparavant. Par ailleurs, les différentes données concernant la structure de l'hippocampe ont permis de proposer un modèle de mémoire de type déclaratif. L'architecture de ce modèle ainsi que les mécanismes originaux participant à son fonctionnement lui assurent une efficacité et une robustesse aussi bien sur des données simulées que sur des données réelles. Ce modèle permet alors de caractériser de façon adéquate les différents lieux d'un environnement donné.

Learning and memory consolidation processes in children and adults: a<p>neurophysiological and neuropsychological investigation.<p><p>Sleep is a complex and active state of the brain, associated with essential functional changes<p>[1]. Accumulated evidence in the adult population indicates that sleep participates in the<p>consolidation of declarative (i.e. memory for facts and episodes) and procedural (i.e. skills<p>and habits) memory, allowing novel information to be integrated for the long term in cerebral<p>networks [2]. Whether sleep supports memory consolidation in children likewise and to the<p>same extent than in adults remains disputed. In this framework, I have developed<p>experiments aimed at investigating sleep-dependent consolidation processes both in children<p>and adults, using behavioral and neurophysiological techniques (magneto-encephalography<p>[MEG]; electro-encephalography [EEG]; functional magnetic resonance imaging [fMRI]). To<p>sum up, researches conducted during my PhD thesis have contributed to start unraveling<p>neurophysiological mechanisms participating in sleep-dependent consolidation processes.<p>On the one hand, I report that despite a lack of detectable behavioral differences, posttraining<p>sleep plays a role in reshaping the cerebral networks subtending implicit motor<p>sequence learning in adults [3]. I also showed using a motor adaptation task [4] that sleep<p>contributes to the consolidation of procedural memory in children [5]. On the other hand, I<p>have evidenced neuromagnetic correlates of learning novel semantic representations in<p>children [6-7], and is currently finalizing the analysis of the effect of a post-training nap on the<p>consolidation of these representations. Finally, I showed in epileptic children that interictal<p>epileptic discharges (IED) during sleep impairs declarative memory consolidation processes<p>[8-9], and that this phenomenon is reversible upon pharmacological treatment suppressing<p>IED. Altogether, these findings advocate the need to explore further memory consolidation<p>and its neurophysiological basis in children, both healthy and suffering from various brain<p>pathologies [10].<p>[1] Urbain C. Peigneux, P. & Schmitz R. Sleep and the Brain. (to appear). In The Oxford Handbook of<p>Sleep and Sleep Disorders. C. M. Morin and C. A. Espie (Eds.). Oxford University Press, Oxford, NY.<p>[2] Peigneux P. Schmitz R. & Urbain C. Sleep and Forgetting. In Forgetting. S. Della Sala (Ed.).<p>Psychology Press, Hove, UK. 2010. (pp. 165-184).<p>[3] Urbain C. Schmitz R. Schmidt C. Cleeremans A. Van Bogaert P. Maquet P. and Peigneux P.<p>(submitted). Neuroanatomical Sleep-Dependent Processing in the Probabilistic Serial Reaction Time<p>Task.<p>[4] Huber, R. Ghilardi, M.F. Massimini, M. And Tononi, G. Local sleep and learning. Nature, 2004,<p>430, 78-84.<p>[5] Urbain C. Houyoux E. Albouy G. Peigneux P. (in preparation). Sleep-dependent consolidation of<p>procedural learning in children.<p>[6] Urbain C. Schmitz R. Op De Beeck M. Bourguignon M. Galer S. X. De Tiège, Van Bogaert P.<p>and Peigneux P. (in preparation). How learning new meanings about novel objects modulates cerebral<p>activity in children: A MEG Study.<p>[7] Urbain C. Schmitz R. Bourguignon M. Op De Beeck M. Galer S, De Tiège X. Van Bogaert P.<p>Peigneux P. (2011). Learning and Fast-Mapping Meanings to Novel Object in Children: A MEG Study.<p>17th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping [HBM], 26-30 June 2011, Québec<p>City, Canada<p>[8] Urbain C. et al. Is sleep-related consolidation impaired in focal idiopathic epilepsies of childhood?<p>A pilot study, Epilepsy and Behavior, 2011, 22(2), 380-384.<p>[9] Van Bogaert P. Urbain C. Galer S. Ligot N. Peigneux P. and De Tiège X. Impact of focal<p>interictal epileptiform discharges on behaviour and cognition in children. Neurophysiologie<p>Clinique/Clinical Neurophysiology, 2012, 42(1–2), 53-58. / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished