Le médulloblastome est la plus fréquente des tumeurs pédiatriques malignes du cerveau et est divisé en quatre sous-groupes moléculaires. Le groupe Sonic Hedgehog (SHH), caractérisé par l’activation de la voie SHH, présente une surexpression du facteur de transcription basique hélice-boucle-hélice Atoh1. Atoh1 est essentiel pour le développement du cervelet et plus spécifiquement pour la formation des précurseurs des cellules granulaires, qui sont aussi la cellule d’origine du médulloblastome SHH. Dans le médulloblastome SHH, Atoh1 agit comme un facteur pro-tumoral en collaboration avec la voie SHH. De plus, l’inhibition des niveaux protéiques d’Atoh1 inhibe la prolifération tumorale in vitro et in vivo. Etant donnée l’importance de la protéine Atoh1 dans la formation du médulloblastome SHH, Atoh1 pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour traiter le médulloblastome SHH. Cependant, les mécanismes de régulation d’Atoh1 sont encore mal connus.Les modifications post-traductionnelles sont connues pour réguler les niveaux protéiques dans les cellules. Plusieurs types de modifications régulent la dégradation protéique et elles incluent l’ubiquitination et la phosphorylation. Nous avons décidé de nous concentrer dans un premier temps sur le rôle potentiel de la phosphorylation d’Atoh1 sur sa fonction et régulation durant le développement du cervelet et la formation de médulloblastome.Par une analyse de spectrométrie de masse, nous avons identifié douze sites de phosphorylation sur la protéine Atoh1. Parmi ces douze sites, seulement deux, la sérine 328 (S328) et la sérine 339 (S339), sont importantes pour la stabilité et la fonction de la protéine. En effet, les deux mutants de phosphorylation spécifiques de ces deux sites, Atoh1-S328A et Atoh1-S339A, ont une demi-vie plus longue ainsi qu’une activité transcriptionnelle augmentée dans les précurseurs des cellules granulaires par rapport à la forme sauvage d’Atoh1. Nous avons ensuite réalisé une purification d’affinité en tandem différentielle suivie par une analyse par la technologie d’identification protéique multidimensionnelle (MudPIT) pour définir les partenaires phospho-spécifiques d’Atoh1. Nous avons découvert que l’ubiquitine ligase E3 Huwe1 est responsable de la dégradation d’Atoh1 de manière phospho-dépendante dans les progéniteurs des cellules granulaires. Nous avons aussi montré que SHH protège Atoh1 de la dégradation médiée par Huwe1 par l’intermédiaire des phosphatases de la famille des PP2A. De manière importante, ce mécanisme de régulation d’Atoh1 est nécessaire au bon développement du cervelet. De plus, dans le contexte tumoral, un faible niveau d’ARNm d’HUWE1 est associé à une mauvaise survie chez les patients ayant un medulloblastome SHH.Au vu de ces résultats, nous souhaitons étudier plus en détail le rôle de la phosphorylation d’Atoh1 ainsi que la contribution de ce nouveau mécanisme dans le médulloblastome. Nous souhaiterions ainsi exploiter nos résultats pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le médulloblastome SHH. / Medulloblastoma (MB) is the most common pediatric malignant brain tumor and is divided in four subgroups by gene profiling. The well-known subgroup harboring an activation of the Sonic Hedgehog (SHH) pathway shows an upregulation of the proneural basic helix-loop-helix transcription factor Atoh1. Atoh1 is essential for cerebellum development and more specifically for the formation of the granule neuronal progenitors (GNPs), which are the cells of origin of SHH induced MB. In tumoral context, Atoh1 acts as a pro-tumor factor in cooperation with SHH pathway. In addition, the inhibition of Atoh1 protein level prevents MB proliferation in vitro and in vivo. Thus, given the strong implication of Atoh1 protein in MB formation, Atoh1 seems to be a potential therapeutic target to treat SHH MB. However, up to date, mechanisms underlying its regulation remain to be elucidated. Posttranslational modifications are known to regulate protein levels in cells. Several modifications regulate protein turnover including the two most prominent, ubiquitination and phosphorylation. We decided to focus primarily our study on a potential role of Atoh1’s phosphorylation on its function and regulation both during cerebellar development and MB genesis. Using mass spectrometry analysis, we identified twelve phosphorylation sites on Atoh1 protein. Among them, only two, the serine 328 (S328) and serine 339 (S339), were critical for Atoh1 stability and function. The two single phospho-deficient mutants, Atoh1-S328A and Atoh1-S339A, displayed a longer half-life and increased transcriptional activity in granule neuron progenitors when compared to the wild-type form of Atoh1. Next, we employed differential tandem affinity purification followed by Multidimensional Protein Identification Technology (MudPIT) analysis to define Atoh1 phospho-specific partners. We uncovered that the E3 ubiquitin ligase Huwe1 is responsible for Atoh1 degradation in a phospho-dependent manner in granule neuron progenitors. We also discovered that SHH protects Atoh1 against its degradation mediated by Huwe1 through the phosphatases of PP2A family. Importantly, this machinery is required for proper cerebellar development and we highlighted that low levels of HUWE1 are associated with a poor prognosis in patient harboring a SHH medulloblastoma.Given this data, we wish to dissect the role of Atoh1 phosphorylation, and the contribution of this new pathway in MB. We anticipate exploiting our findings to develop new therapeutic strategies in SHH MB.

Le médulloblastome (MB), une tumeur formée à partir du cervelet en développement, est l’un des cancers pédiatriques malins les plus fréquents. Des profils d’expression géniques ont montré l’existence de quatre groupes distincts de MB qui présentent des profils moléculaires et des pronostics différents. Parmi ces groupes, l’un d’entre eux est caractérisé par une activation de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH). Ce groupe de MB provient des précurseurs de neurones en grain lors du développement cérébelleux. Les traitements actuels comprennent la chirurgie, la chimiothérapie ainsi que la radiothérapie, ce qui a pour effet d’altérer les capacités cognitives et sociales des survivants. Ainsi, des efforts considérables ont été mis en œuvre dans le but de trouver des cibles thérapeutiques afin de bloquer spécifiquement les mécanismes tumorigéniques sans affecter le développement normal. De récentes analyses à grande échelle ont révélé le rôle crucial de mécanismes épigénétiques, et en particulier dans le groupe SHH, dans lequel la perte de fonction d’un certain nombre de modificateurs chromatiniens a été identifiée. Ainsi, l'objectif principal de ma thèse est d'étudier l'implication de potentiels candidats modificateur chromatinien, à la fois au cours du développement cérébelleux et lors du MB SHH. Nous avons concentré notre étude sur plusieurs modificateurs de la chromatine qui ont été trouvés mutés dans les MB SHH humains. Nous avons commencé l’étude avec trois modificateurs chromatiniens sélectionnés selon (i) leur impact sur la survie, (ii) leur expression au cours du développement du cervelet, (iii) leur expression dans les MB SHH humains et nous sommes finalement concentré sur un.Afin d'étudier ce candidat, un objectif important de ma thèse a été de développer des outils fiables. Dans ce contexte, nous avons développé des modèles de souris knock-out conditionnelles et le système CRISPR-cas9 dans le développement cérébelleux postnatal afin d'étudier l'impact de la perte du candidat à la fois dans le développement du cervelet et dans le MB SHH. Ensuite, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires contrôlés par ce modificateur de la chromatine. Plus précisément, nous avons défini (i) l’interactome, et (ii) des cibles transcriptionnelles spécifiques qui nous ont aidé à comprendre comment une protéine impliquée dans la modification de la chromatine peut favoriser l’état tumoral. En conclusion, ces travaux permettent de mettre en évidence comment la perte de la fonction de modificateur chromatinien spécifique peut différemment affecter le destin cellulaire dans le développement normal cérébelleux et dans le MB SHH et soulève la question d’une prise en charge plus personnalisée des patients atteints de MB SHH. / Medulloblastoma (MB), a tumor arising from the developing cerebellum, is one of the most common malignant pediatric brain tumors. Gene expression profiling showed the existence of four groups of MB with distinct molecular profiles and patient outcomes. Among these groups, one of them is associated with an activation of the Sonic Hedgehog (SHH) pathway.This specific group is thought to arise from cerebellar Granule Neuron Progenitors (GNPs) during cerebellar development. The actual treatment is heavy and consists of surgery, chemotherapy as well as radiotherapy impairing social and cognitive ability of survivors. Thus, considerable effort has been made in order to find drug targets that would specifically block tumorigenic mechanisms without affecting normal development.Recent large scale analysis revealed the crucial role of epigenetic mechanisms, and especially in the SHH group of MB in which loss of function mutation of several chromatin modifiers has been identified. Thus, the main goal of my PhD is to study the involvement of potential candidate chromatin modifiers both during cerebellar development and in SHH MB.We focused our study on several chromatin modifiers that were found mutated in human SHH MB. We began to study three chromatin modifiers that were selected according to (i) their impact on survival, (ii) their expression during cerebellar development, (iii) their expression in human SHH MB and finally we selected one for further functional validation.In order to study this candidate, one important goal of my PhD has been to develop reliable tools. In that context, we developed conditional knock-out mice models and the CRISPR-Cas9 system in postnatal cerebellar development in order to study the impact of the loss of this chromatin modifier both in cerebellar development and SHH MB initiation. Then, we investigated the molecular mechanisms controlled by this chromatin modifier. In particular, we defined (i) the interactome, and (ii) specific target genes that helped us understanding how a protein implicated in chromatin modification can favor tumors. In conclusion, this work provides insights into how the loss of function of a specific chromatin modifier can differentially affect cell fate in the context of normal cerebellar development and in SHH MB, stressing the question of a more personalized patient care.

Pendant le développement du cervelet, les progéniteurs des neurones granulaires (PNG) nécessitent la présence du cil primaire pour proliférer en réponse à Sonic Hedgehog (SHH). En effet, la prolifération dérégulée des PNGs peut conduire à la formation d'une tumeur pédiatrique maligne appelée SHH-médulloblastome (MB), de ce fait comprendre comment le cil primaire est régulé dans les PNGs est crucial.Nous montrons que le facteur de transcription Atoh1 contrôle la présence du cil primaire dans les PNGs in vitro et in vivo. En particulier, la suppression du cil primaire par l’inactivation génétique de gènes impliqués dans la ciliogenèse (par exemple, Kif3a ou Ift88) empêche Atoh1 de maintenir les PNGs en prolifération, ce qui indique qu’Atoh1 favorise l’expansion des PNGs en maintenant la présence du cil primaire. D’un point de vue moléculaire, Atoh1 contrôle la formation du cil primaire en régulant le bon positionnement peri-centrosomal des satellites centriolaires (SC), complexes protéiques essentiels pour la ciliogenèse. L'inactivation de Atoh1 dans les PNGs perturbe en effet la distribution subcellulaire des SCs, altérant ainsi inévitablement la ciliogenèse. Cette nouvelle fonction de Atoh1 est gouvernée par la régulation transcriptionnelle directe d'un composant clé des SCs, Cep131. L’expression ectopique de Cep131 dans les PNGs restore les effets liés à l'inactivation d'Atoh1, rétablissant la localisation correcte du SC et comme conséquence la présence d’un cil primaire.De plus, nous avons montré que cette voie Atoh1-SC-cil primaire-SHH contrôlant la prolifération des PNGs est également conservée dans le contexte du SHH-MB, où Atoh1 est surexprimée et essentielle pour sa formation et sa maintenance.Ces données révèlent un mécanisme par lequel la ciliogenèse est régulée dans des progéniteurs de neurones, offrant de nouvelles informations sur la neurogenèse dans le cervelet et sur la pathogenèse du SHH-MB. / Cerebellar granule neuron progenitors (GNPs) require the primary cilium to proliferate in response to Sonic Hedgehog (SHH) during cerebellar development. As aberrant proliferation of GNPs may lead to SHH-type medulloblastoma (SHH-MB), a pediatric brain tumor, understanding which mechanisms control ciliogenesis in GNPs represents a major interest in the field. Here, we show that the proneural bHLH transcription factor Atoh1 controls the presence of primary cilia in GNPs both in vitro and in vivo, thus maintaining GNPs responsive to the mitogenic effects of SHH. Indeed, loss of primary cilia induced via knockdown of specific ciliary components (e.g. Kif3a and Ift88) abolishes the ability of Atoh1 to keep GNPs in proliferation in vivo. Mechanistically, Atoh1 controls ciliogenesis by regulating the proper peri-centrosomal clustering of centriolar satellites (CS), large multiprotein complexes working as essential machineries for ciliogenesis. Knockdown of Atoh1 in GNPs perturbs CS subcellular distribution, leading to impairment of ciliogenesis. Luciferase reporter assays and chromatin immunoprecipitation experiments indicate that Atoh1 can directly regulate the expression of Cep131, a key CS core component. Importantly, ectopic expression of Cep131 in GNPs depleted of Atoh1, is sufficient to restore proper CS localization and consequent primary cilia formation, indicating that the Atoh1-Cep131-CS axis is responsible for ciliogenesis in GNPs.In addition, we further demonstrated that these functions of Atoh1 are conserved in the context of SHH-MB, where Atoh1 is typically overexpressed and acts as a lineage-dependent transcription factor.These data reveal a mechanism whereby ciliogenesis is regulated in neuron progenitors providing novel insights into cerebellar neurogenesis and pathogenesis of SHH-MB.

On a longtemps pensé que la communication intercellulaire était essentiellement régie par les signalisations juxta-, endo- et paracrine, les gap junctions et, plus récemment, les exosomes. Cependant, les travaux de plusieurs groupes dont le nôtre ont révélé que les Tunneling Nanotubes (TNT), des protrusions membranaires riches en actine qui relient le cytoplasme de cellules distantes et permettent le transport intercellulaire dynamique de leur contenu biologique, fournissent également l'infrastructure et les machines pour une communication efficace entre cellules. Malgré des progrès significatifs, la caractérisation de ces nouveaux organites a été limitée par le manque d'informations moléculaires et structurelles. Combler ces lacunes à l'aide d'une série d'outils de pointe et d'approches novatrices est devenu l'objectif principal de ma thèse. Plus précisément, j'ai exploré le rôle des complexes régulateurs de l’actine dans la formation des TNT reliant les cellules neuronales. Mes analyses montrent que les voies moléculaires connues pour être impliquées dans la formation d'autres protrusions membranaires régulent différemment la génération des TNT. En utilisant la microscopie par imagerie en direct, la microscopie électronique cryocorrélative et la tomographie, j'ai également étudié la nano-architecture des TNT neuronaux. Mes découvertes ont démontré que les TNT des cellules neuronales sont composés de plusieurs TNT individuels permettant le passage de vésicules et de mitochondries. En raison des difficultés d'identification des TNT in vivo, mes travaux ont également porté sur la mise en œuvre d'une approche « Connectomic » structurelle pour détecter les TNT dans les tissus sans avoir besoin d'un marqueur spécifique de TNT. Mes résultats indiquent que des structures de type TNT relient les cellules granulaires cérébelleuses migratrices des souris nouveau-nées, ce qui suggère que la communication intercellulaire pendant des événements migratoires dans le cerveau pourrait être médiée par des processus mettant en jeu des TNT. La squelettisation des structures identifiées fournit des informations géométriques qui corroborent les observations faites dans des expériences de couplage de colorants. L'ensemble de mes travaux de thèse fait la lumière sur la formation et la structure des TNT neuronaux in vitro et sur de nouvelles approches pour l'identification des TNT in vivo. / Inter-cellular communication has long been thought to be governed by juxta-, endo-, and paracrine signaling, tight junctions, and more recently, exosomes. However, large efforts from our and other groups revealed that Tunneling Nanotubes (TNTs), actin-rich membranous protrusions that connect the cytoplasm of distant cells and allow the dynamic inter-cellular transport of biological cargo, also provide the infrastructure and machinery for effective cell-to-cell communication. Despite significant progress made to unveil TNT-mediated cell communication, the characterization of these novel organelles has been limited by unanswered questions that hail from the lack of both molecular and structural information. Exploring these gaps in the field using a series of state-of-the-art tools and novel approaches became the main focus of my dissertation. Specifically, I explored the specific role of actin-regulator complexes in the formation of TNTs connecting neuronal cells. My analyses show that molecular pathways known to be involved in the formation of other membranous protrusions behave differently in the generation of TNTs. By employing live imaging microscopy, cryo-correlative electron microscopy and tomography approaches, I also studied the nano- architecture of neuronal TNTs. My findings demonstrated that TNTs of neuronal cells are comprised of multiple individual TNTs capable of transporting vesicles and mitochondria. Owing to the difficulties of identifying TNTs in vivo, my work also focused on the implementation of a structural Connectomic approach to detect TNTs in tissue without the need for a TNT-specific marker. My findings indicate that TNT-like structures connect migratory cerebellar granule cells of neonate mice, suggesting that inter-cellular communication during migratory events in the brain could be mediated by TNT-like processes. Skeletonization of the structures identified provide my findings with geometrical information that can be compared with observations made by corroborative dye-coupling experiments. Taken together, my dissertation work sheds light on the formation and structure of neuronal TNTs in vitro, and novel approaches for the identification of TNTs in vivo.

Le troisième trimestre de grossesse est une période-clé du développement cérébelleux. L’extrême prématurité et les lésions cérébelleuses (LCb) associées prédisposent ces enfants à des déficits moteurs, sociaux, comportementaux et cognitifs. Nos objectifs étaient de décrire les déficits neurocomportementaux associés à long-terme aux LCb, et d’explorer le rôle des microglies cérébelleuses dans leur survenue. À 3 jours de vie, des LCb ont expérimentalement et aléatoirement été induites chez des souriceaux transgéniques (B6.129P2(Cg)-Cx3Cr1 CreERT2-EYFP/iDTR), présentant ou non, une déplétion microgliale cérébelleuse transitoire : contrôle, hémorragies cérébelleuses, état inflammatoire systémique précoce et association des deux lésions. Une évaluation neurocomportementale a été réalisée à l’aveugle en période juvénile et à l’âge adulte. En présence de microglies cérébelleuses, les souris mâles adultes ayant souffert de LCb présentaient une diminution des comportements liés à l’anxiété (test du labyrinthe en croix surélevé) et les souris femelles juvéniles ayant souffert de LCb une augmentation des comportements d’investigation sociale (test de reconnaissance sociale) en comparaison des groupes contrôles. Vis-à-vis d’un état inflammatoire systémique précoce, la déplétion microgliale cérébelleuse assurait une récupération fonctionnelle du phénotype anxieux masculin et social féminin. Ce constat suggérait l’implication d’une activation microgliale délétère à la suite de LCb. Des études complémentaires permettront de préciser les sous-domaines neurocomportementaux affectés et d’investiguer les conséquences d’une activation microgliale (altération de l’élagage synaptique et/ou de la myélinogénèse cérébelleuse). / The third trimester of pregnancy is a key period for cerebellar development. Extreme prematurity and cerebellar injuries (CBI) predispose ex-preterm infants to long-term motor, social, behavioral, and cognitive deficits. Our objectives were to describe the long-term neurobehavioral deficits associated with CBI, and to determine if cerebellar microglia play a pathological role in these induced neurobehavioral deficits. At 3 days of life, CBI were experimentally and randomly induced in transgenic mice (B6.129P2(Cg)-Cx3Cr1 CreERT2-EYFP/iDTR), with or without transient cerebellar microglial depletion: control, cerebellar hemorrhages, early systemic inflammatory state, and association of these 2 injuries. A blinded neurobehavioral assessment was performed in juvenile and adult age. In the presence of cerebellar microglial cells, CBI adult male mice exposed to CBI showed a decrease in anxiety-related behaviors (elevated plus maze test), and CBI juvenile female mice exposed to CBI showed an increase in social investigation behaviors (social recognition test) compared to control groups. Cerebellar microglial depletion ensured a functional recovery of these anxiety-related and social investigation behaviors in mice exposed to an early systemic inflammatory state. This finding was consistent with a deleterious role of microglial activation. Further studies will precise the neurobehavioral subdomains affected and investigate the consequences of microglial activation (alteration of synaptic pruning and/or cerebellar myelinogenesis).

Le substrat anatomique impliqué dans l'apprentissage d'habiletés est encore peu connu. Des études réalisées auprès de populations humaines et animales ont montré que le striatum joue un rôle important dans ce type d'apprentissage. Toutefois, de récents travaux ont désigné le cervelet comme étant une des structures pouvant aussi contribuer à l'acquisition implicite de différentes habiletés. Dans le but d'examiner l'apport possible du cervelet dans l'apprentissage d'habileté visuomotrice, douze patients/es porteurs/ses de lésions cérébelleuses et douze sujets témoins appariés ont été évalués/es à six reprises à l'aide d'une tâche adaptée de Nissen et Bullemer (1987) qui nécessitel'apprentissage d'une séquence spatiale répétée. Des tâches mesurant la mémoire déclarative de la séquence ont aussi été administrées de façon à évaluer la dissociation possible entre les deux systèmes de mémoire. Les résultats indiquent que les patients/es cérébelleux/ses montrent un déficit d'apprentissage implicite de la séquence malgré une performance comparable à celle des sujets témoins aux tests de mémoire déclarative. Les données d'analyses subséquentes ont également montré que le déficit ne pouvait être attribué à une baisse généralisée du fonctionnement cognitif, à des lésions extérieures au cervelet, à des difficultés motrices ou à un manque de ressources attentionnelles. Ceci suggère donc une implication du cervelet lors de tâches d'habiletés visuomotrices nécessitant un apprentissage implicite.

Les travaux rapportés dans cette thèse ont pour objectif principal de mieux comprendre le rôle du striatum et du cervelet dans l’apprentissage d’habiletés visuomotrices et, plus particulièrement, d’approfondir l’apport spécifique de chaque structure dans cette forme de mémoire. La première étude a pour but de vérifier l’hypothèse selon laquelle le striatum serait impliqué dans la phase d’automatisation des apprentissages. La performance de deux sous-groupes de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP), respectivement porteurs de lésions striatales unilatérale et bilatérale, est comparée à celle d’un groupe de sujets témoins à l’aide de la technique de double-tâche. Conformément aux hypothèses, les résultats démontrent que seule une atteinte bilatérale du striatum affecte d’une façon significative la capacité d’effectuer une seconde tâche de nature visuospatiale lors de l’exécution d’une habileté visuomotrice apprise, suggérant ainsi que cette structure participe aux phases avancées de l’acquisition d’habiletés. La deuxième expérience vise à étudier la contribution spécifique du striatum et du cervelet dans l’apprentissage visuomoteur. Pour ce faire, la performance de deux groupes de patients ayant la MP ainsi que celle d’un groupe de patients, porteurs d’une lésion circonscrite au cervelet (CE), sont respectivement comparées à celle de deux groupes de sujets témoins appariés, à l’aide d’une version aléatoire de la tâche de séquence visuelle répétée et d’une nouvelle version de la tâche de tracé-miroir. Pour la première fois, les résultats montrent une double dissociation fonctionnelle entre ces deux structures. Alors que le striatum semble davantage gérer un apprentissage associatif de type perceptivomoteur, le cervelet est particulièrement nécessaire à la mise en séquence de mouvements appris. De nature exploratoire, la troisième étude s’intéresse à la participation du striatum et du cervelet dans la capacité d’adaptation à un changement contextuel à l’aide d’un schème expérimental d’apprentissage d’habiletés. Les résultats suggèrent que les patients parkinsoniens porteurs d’une dysfonction striatale bilatérale, et non ceux ayant une lésion au cervelet, ne peuvent généraliser l’habileté acquise à un autre contexte où ils doivent modifier une partie du plan moteur pour effectuer la tâche. Ensemble, ces données suggèrent non seulement que le striatum et le cervelet participent à l’acquisition.

No description available.

Il a maintenant été établi, par plusieurs études anatomiques, physiologiques et biochimiques, que les composantes du cortex cérébelleux, telles que les cellules de Purkinje et les afférences des fibres moussues, sont organisées selon une compartimentalisation parasagittale. Dans le but d’établir si les limites de ces diverses zones longitudinales se conforment à un même plan d'organisation, nous avons comparé, chez le rat adulte, la distribution de la projection cérébelleuse des fibres moussues du noyau réticulaire latéral (NRL), obtenue par l’injection d’un traceur antérograde, à la compartimentation des cellules de Purkinje révélée par l’anticorps monoclonal mabQ113. Nos résultats suggèrent que les afférences réticulocérébelleuses démontrent une subdivision parasagittale plus fine que celle établie par les cellules de Purkinje. Il s’avère donc possible que ce raffinement des afférences du noyau réticulaire latéral corresponde fonctionnellement aux microzones du cervelet suggérées par Oscarsson (1976), et que des mécanismes compétitifs puissent conduire à cette fine subdivision. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2019

Depuis les dernières années, plusieurs chercheurs se sont consacrés à l'étude du cervelet comme substrat anatomique impliqué dans l'apprentissage d'habiletés. Bien que plusieurs démonstrations empiriques supportent cette hypothèse fonctionnelle, l'ensemble des résultats de ces travaux demeure controversé. Afin de mieux comprendre le rôle possible du cervelet dans ce type d'acquisition, 15 patients porteurs de lésions au cervelet et 20 sujets contrôles appariés ont été évalués à deux épreuves d'apprentissage d'habiletés, l'une visuomotrice et l'autre, cognitive. La tâche d'habileté visuomotrice consiste en la poursuite rotatoire, laquelle nécessite de maintenir le contact entre un stylet et une cible lumineuse tournant à une vitesse constante pendant une période de temps fixe. La tâche cognitive, qui est une version adaptée du jeu "Mastermind", requiert l'utilisation de stratégies afin de trouver les bonnes positions d'une combinaison de couleurs dissimulée par l'expérimentateur. Des tests évaluant la mémoire déclarative des stimuli utilisés lors de l'épreuve cognitive ont aussi été administrés aux sujets de manière à examiner la dissociation possible entre les deux systèmes de mémoire. De façon générale, les résultats démontrent qu'une dysfonction du cervelet affecte la capacité d'apprentissage d'habiletés visuomotrice et cognitive de résolution de problèmes. Des analyses subséquentes indiquent que ces déficits ne peuvent être expliqués par une baisse généralisée du fonctionnement intellectuel, un trouble de l'humeur, des difficultés motrices ou des lésions extérieures au cervelet. Ces données suggèrent donc que l'intégrité du cervelet est nécessaire à l'acquisition implicite d'habiletés visuomotrice et cognitive.