Ce travail de thèse porte essentiellement sur le cervelet. Nous y suivons deux axes majeurs : en termes de fonctions cérébelleuses, nous nous intéressons à l’apprentissage et l’adaptation du contrôle moteur ; en termes de dysfonctions cérébelleuses, nous nous intéressons à la dyslexie développementale.Nous nous orientons vers l’apprentissage du contrôle moteur afin d’en proposer un modèle computationnel fonctionnel appliqué aux mouvements oculaires volontaires. Pour ce faire, la Logique Floue est un de nos outils précieux. Nous avons proposé deux modèles. Le premier, AFCMAC (Auto-adaptive Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller), le résultat de l’intégration de la Logique Floue dans l’architecture de CMAC (Cerebellar Model Articulation Controller), est pourvu d’améliorer la vitesse/durée d’apprentissage et le besoin en termes de mémoire par rapport à CMAC. Le second modèle est CMORG (fuzzy logiC based Modeling for Oculomotor contRol LearninG), dont sa structure est également basée sur la Logique Floue, et dans lequel, le réseau de neurones est utilisé comme la mémoire pour gérer les règles Floues. Les résultats des évaluations des modèles proposés (AFCMAC et CMORG) et étudiés (CMAC et FCMAC – Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller), via les données oculomotrices des groupes d’enfants dyslexiques et contrôles lors de la lecture, montrent que CMORG est le plus performant à la fois, en termes de vitesse/durée d’apprentissage et également, de consommation de mémoire. Un autre avantage principal de CMORG par rapport aux autres modèles, est son interprétabilité par les experts.Concernant la dyslexie développementale, nous avons mené une étude expérimentale sur les déficits du contrôle moteur binoculaire lors des saccades des six enfants dyslexiques pendant les deux tâches différentes (la lecture d’un texte et la visualisation des chaînes de caractères) et dans les deux distances de vision (40 cm et 100 cm). Nous corroborons et adhérons à l’idée que la (mauvaise) qualité de la coordination binoculaire des saccades chez les enfants dyslexiques est indépendante des difficultés en lecture, associée peut-être aux hypothèses du déficit du magnosystème et du dysfonctionnement cérébelleux. / This thesis focuses on the cerebellum. We follow two main lines: in terms of cerebellar functions, we are interested in learning and adaptation motor control ; in terms of cerebellar dysfunctions, we are interested in developmental dyslexia.We focus on learning motor control in order to provide a functional computational model applied to voluntary eye movements. To this end, Fuzzy Logic is one of our valuable tools. We proposed two models. The former is AFCMAC (Auto-adaptive Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller), the result of the integration of Fuzzy Logic in CMAC (Cerebellar Model Articulation Controller) architecture, in order to improve learning speed/time and memory requirements compared to the CMAC. The latter is CMORG (fuzzy logiC based Modeling for Oculomotor contRol LearninG), whose structure is also based on Fuzzy Logic, and in which, the neural network is used as the memory to handle Fuzzy rules. The evaluation results of the proposed (AFCMAC and CMORG) and studied (CMAC and FCMAC – Fuzzy Cerebellar Model Articulation Controller) models via oculomotor data of dyslexic and control groups while reading show that CMORG is the most efficient both in terms of learning speed/time and also memory consumption. Another main advantage of CMORG over the other models is its interpretability by experts. Regarding the developmental dyslexia, we conducted an experimental study on binocular motor control deficits during saccades in six dyslexic children while two different tasks (text reading and character string scanning) and in two viewing distances (40 cm and 100 cm). We corroborate and adhere to the idea that the (bad) quality of binocular coordination of saccades in dyslexic children is independent of reading difficulties, maybe associated with magnosystem and cerebellar deficit hypothesis.

Les travaux de cette thèse s’inscrivent à la frontière des neurosciences et de la physiologie musculaire. Trois études se sont articulées de la préparation et l’exécution motrice. La première étude (A) a relié l'activité cérébrale à l'activité musculaire lors de la préparation motrice. Les résultats ont montré que des régions, telles que le cortex moteur primaire et l’aire motrice supplémentaire sont impliquées dans l'activité du muscle fléchisseur (FDS) alors que d’autres régions, telles que les ganglions de la base, les aires fronto-pariétales et le cervelet, sont impliquées dans l'activité du muscle extenseur (EDC). L’étude (B) a exploré le rôle du réseau cérébro-cérébelleux et du réseau striatal lors de l’exécution d’une tâche cognitive et motivationnelle. Les données ont révélé que la partie antérieure du lobule VI droit était activée par l'exécution motrice tandis que sa partie postérieure était spécifiquement activée par les encouragements verbaux. Les mesures de l’interaction psychophysiologique ont permis de faire immerger une boucle de connectivité fermée et formée par le cortex cérébral, le cervelet et les noyaux rouges. La troisième étude (C) concerne l’effet de la consigne réalisée lors de l’exécution motrice sur les paramètres neuromusculaires de FDS et EDC. Les résultats ont montré que la Force Maximale Volontaire, la Pente Maximale de Montée de Force et l’éléctromyographie associée étaient plus élevées (p < 0.05) avec la consigne accompagnée d’encouragement verbal. / The present work fits on the border of neurosciences and muscular physiology. Three studies explored the brain and muscle activities following motor preparation and execution. The first study (A) linked brain and muscle activity during motor preparation. The results revealed that regions (e.g primary motor cortex and supplementary motor area) are involved in the activity of the flexor muscle (FDS) while other regions (e.g basal ganglia, fronto-parietal areas and cerebellum) are involved in the activity of the extensor muscle (EDC). The study (B) explored the role of cerebro-cerebellar and striatal networks during the execution period of cognitive and motivational task. The data showed that the anterior part of the right lobule VI was activated by the motor task, while its posterior part was specifically activated by verbal encouragement. Measurements of psychophysiological interaction revealed a closed connectivity loop formed by the cerebral cortex, the cerebellum and the red nuclei. The third study (C) concerned the effect of instruction on neuromuscular parameters of FDS and EDC muscles during motor execution. The results showed that the Maximum Voluntary Force, the Maximum Rate of Force Development and the associated electromyographic signal are the highest (p < 0.05) with cognitive, motivational and verbal encouragement condition.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une pathologie psychiatrique neurodéveloppementale dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance et persistent tout au long de la vie. Leur étiologie complexe reste encore très mal connue et les données actuelles n’ont pas permis à ce jour de développer des traitements curatifs.L’objectif de cette thèse était d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans les symptômes moteurs afin de proposer une nouvelle piste diagnostique et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant ces réseaux. Nous avons donc exploré par une approche neuroanatomique, les régions contribuant au contrôle moteur : le cervelet, la substance noire pars compacta, le striatum et le cortex moteur. Cette étude a été réalisée sur deux modèles murins environnementaux liés à une exposition in utero soit à une molécule pharmacologique utilisée comme traitement antiépileptique : l’acide valproïque, soit à un agent pathogène mimant une infection virale : l’acide polyinosinique:polycytidylique. Nos résultats indiquent des pertes neuronales restrictives dans le cervelet et dans le cortex moteur qui dépendent du sexe des animaux et du modèle. Ils reflètent alors l’hétérogénéité retrouvée chez les patients selon les syndromes ainsi que les différences entre les hommes et les femmes. Nous avons également montré que cette perte neuronale pouvait être liée à la fois aux déficits moteurs et sociaux. Ainsi, ces régions cérébrales pourraient servir de cible thérapeutique pour pallier à ces symptômes des TSA. / Autism spectrum disorders (ASD) are psychiatric and neurodevelopmental disabilities that begins early in childhood and lasts throughout a person's life. The complex etiology is currently unknown and does not allow to develop new therapeutical strategies. The aim of this thesis was to identify the neuronal network involved in motor symptoms and propose new diagnostic tools and new therapeutical approaches focusing this linkage. We anatomically investigated the different regions responsible for motor control: the cerebellum, the substantia nigra pars compacta, the striatum and the motor cortex. This study has been performed using two environmental mouse models, prenatally exposed to either an anticonvulsant drug: the valproic acid, either an immunostimulant mimicking a viral infection: the polyinosinic:polycytidylic acid.Our results have indicated restricted neuronal losses in the cerebellum and in the motor cortex, which were model- and sex-dependent. These data also point out the heterogeneity found according to the different syndromes and the sex ratio in patients. Furthermore, we have also shown that the neuronal loss could be associated to as well the motor and the social deficits. Interestingly, these brain regions could be used as therapeutical target to reverse both ASD symptoms.

Récemment, il a été proposé que le cervelet participe à l'acquisition de fonctions cognitives telle que la navigation. Un des mécanismes de plasticité synaptique du cervelet, la Dépression synaptique à Long Terme hétérosynaptique des fibres parallèles (DLT), est déjà connu pour être impliqué dans les apprentissages moteurs. L'objectif de ce travail de thèse était de déterminer si cette DLT participe également à l'acquisition d'une tâche de navigation. A l'aide de tests de navigation développés dans l'équipe, j'ai étudié les performances de souris transgéniques L7-PKCI dont ce mécanisme de DLT est altéré. Dans ces tests, les souris L7-PKCI étaient déficientes dans la capacité à élaborer une trajectoire efficace pour rejoindre leur but. Ces résultats suggèrent qu'un rôle essentiel du cervelet dans la navigation, et plus particulièrement de la DLT, est d'adapter en permanence la sortie motrice afin d'effectuer une trajectoire optimale.

La dystrophie myotonique de type I (DM1) constitue la plus fréquente des pathologies musculaires héréditaires chez l'adulte. Bien qu'initialement considérée comme une maladie musculaire, la DM1 présente une atteinte neurologique très handicapante. Cette maladie autosomique dominante résulte de l'expansion anormale d'un triplet CTG dans la partie 3'UTR du gène DMPK. Un effet trans du transcrit DMPK muté entraine une dérégulation de l'épissage alternatif dans de nombreux tissus. Cependant, les mécanismes pathologiques de la DM1 dans le cerveau restent encore peu compris. Afin de disséquer ce mécanisme, notre laboratoire a créé des souris transgéniques exprimant le transcrit DMPK avec de larges expansions CUG dans de nombreux tissus. Ces souris nommées DMSXL, recréent d'importants aspects pathologiques de la DM1, comme des anomalies du comportement et électrophysiologiques du cerveau. Elles représentent donc un excellent outil pour explorer l'effet pathologique de la mutation dans le SNC. En m'appuyant sur ce modèle, j'ai exploré dans un premier temps l'effet trans des ARNs toxiques et l'ampleur de la splicéopathie dans le SNC. De façon intéressante, certains défauts d'épissage sont régions spécifiques, et ne montrent pas d'aggravation avec l'âge des souris DMSXL. Mes résultats démontrent que les ARNs mutés sont capables de déréguler l'épissage alternatif dans l'ensemble du SNC. La région du cervelet a aussi montré des anomalies de l'épissage dans les souris DMSXL, qui, en plus, présentent des perturbations cognitives dépendantes de cette région cérébrale. Le cervelet des souris DMSXL présente aussi des déficits électrophysiologiques suggérant une dysfonction cérébelleuse et plus précisément une dysfonction des cellules de Purkinje. Dans la recherche des populations cellulaires les plus affectées dans le cervelet, j'ai démontré la présence de signes de la toxicité de l'ARN plus marqués dans la glie de Bergman, entourant les cellules de Purkinje. Pour trouver les voies moléculaires perturbées dans le cervelet, et disséquer le mécanisme derrière les anomalies observées, j'ai réalisé une approche protéomique globale et trouvé une sévère baisse de l'expression du transporteur glial de glutamate GLT1/EAAT2, suggérant une dysfonction du cervelet, en conséquence d'un possible métabolisme anormal du glutamate. L'analyse protéomique globale du cerveau des souris DM1 a aussi identifié des différences d'expression et des modifications post-traductionnelles de protéines impliquées dans la signalisation du calcium. L'étude du métabolisme des ARNm dans la DM1 a mis en évidence la dérégulation de l'épissage de gènes impliqués dans le métabolisme du calcium, soutenant l'hypothèse d'une dysfonction calcique dans le SNC. Pour étudier les conséquences de la mutation sur les variations calciques cellulaires, j'ai caractérisé un modèle cellulaire astrocytaire de la DM1. Ce modèle m'a permis de démontrer une localisation anormale du récepteur GRIN1/NMDAR1, ainsi qu'une réponse calcique anormale dans les astrocytes primaires porteurs des amplifications CTG. Malgré les avancés thérapeutiques dans le muscle, on ne sait pas à quel point les stratégies en cours de développement sont efficaces dans le SNC. Pour étudier ce problème, j'ai utilisé le modèle astrocytaire de la DM1 afin de valider in cellulo une stratégie thérapeutique qui vise à rétablir une activité normale du facteur d'épissage MBNL1 endogène. Mes travaux de thèse ont permis d'avancer dans la compréhension de la neuropathologie de la DM1. Ils ont mis en évidence pour la première fois une dysfonction du cervelet, ainsi que la possible dérégulation de la voix calcique dans le SNC. Mes résultats ont donc contribué à mieux comprendre le mécanisme de la DM1 dans le SNC, pour, à long terme, développer des approches thérapeutiques ciblant des évènements moléculaires précis.

Le cervelet joue un rôle fondamental dans la coordination, l'ajustement, la planification et l'automatisation des mouvements, dans la modulation des réflexes ou encore dans certaines fonctions cognitives. Pour ce faire, il va collecter des informations motrices et sensorielles provenant aussi bien du cortex cérébral que du reste du corps. Ces informations sont relayées vers le cortex et les noyaux cérébelleux via les fibres grimpantes et les fibres moussues. Les fibres grimpantes, projetant depuis l'olive inférieure, convoient des signaux sensori-moteurs impliqués dans certains apprentissages et dans la régulation temporelle des activités cérébelleuses. Ces processus jouent un rôle modulateur de la décharge et des plasticités des cellules de Purkinje. Ces dernières ciblent les noyaux cérébelleux qui représentent l'unique sortie du cervelet. Les efférences de ces noyaux cérébelleux incluent une projection GABAergique dirigée sur l'olive inférieure. Ainsi, les connexions entre l'olive inférieure et le cervelet constituent potentiellement une boucle fermé olivo-cortico-nucléaire. Nos études se basent sur les enregistrements électrophysiologiques in vitro et in vivo de ces trois structures effectués sur un modèle de souris génétiquement modifiées qui permet un contrôle spécifique de la décharge des cellules de Purkinje par l'utilisation de l'optogénétique. La stimulation lumineuse du cortex cérébelleux de ces souris transgéniques active les cellules de Purkinje ainsi que la boucle olivo-cortico-nucléaire sur un délai total d'environ 100 ms. Ces résultats démontrent pour la première fois que les cellules de Purkinje contrôlent de manière phasique leurs afférences olivaires et que ce processus pourrait participer à la régulation des apprentissages moteurs cérébelleux. / The cerebellum plays a fundamental role in coordination, adjustment, planning and automation of movements, in the modulation of reflexes and in some cognitive functions. To do this, it will collect motor and sensory information from both the cerebral cortex and the rest of the body. These information are relayed to the cortex and cerebellar nuclei via climbing fibers and mossy fibers. Climbing fibers, the projections from the inferior olive to the cerebellar cortex, carry sensorimotor error and clock signals that trigger motor learning by controlling cerebellar Purkinje cell synaptic plasticity and discharge. Purkinje cells target the deep cerebellar nuclei, which are the output of the cerebellum and include an inhibitory GABAergic projection to the inferior olive. This pathway identifies a potential closed loop in the olivo-cortico-nuclear network. Therefore, sets of Purkinje cells may phasically control their own climbing fiber afferents. Here, using in vitro and in vivo recordings, we describe a genetically modified mouse model that allows the specific optogenetic control of Purkinje cell discharge. Tetrode recordings in the cerebellar nuclei demonstrate that focal stimulations of Purkinje cells strongly inhibit spatially restricted sets of cerebellar nuclear neurons. Strikingly, such stimulations trigger delayed climbing-fiber input signals in the stimulated Purkinje cells. Therefore, our results demonstrate that Purkinje cells phasically control the discharge of their own olivary afferents and thus might participate in the regulation of cerebellar motor learning.

En utilisant des enregistrements en patch-clamp sur des tranches aigues de cervelet de rat, j'ai observé que les informations à haute fréquence traitées dans la voie fibre moussues (FM)-cellules granulaires (CG) sont conservées à la synapse CG-cellule de Purkinje (CP). Des trains de potentiels d'action évoquent des courants postsynaptiques excitateurs importants, même à haute fréquence, avec une haute probabilité de libération initiale, une forte facilitation jusqu'à 700Hz, et ceci de façon soutenue. Ce mécanisme est possible grâce au recrutement de vésicules initialement réfractaires. Une seconde étude utilisant du decageage de Rubi-Glutamate sur les CG a permis de révéler une organisation spatialeprécise des connexions CG-PC, CG-Interneurones de la couche moléculaire (ICM) et CG-Cellules de Golgi (CGo). Des groupes spécifiques de CP/CGo ou ICM, identifiables via des marqueurs histochimiques sont contacté par des populations spécifiques de CG. / Using whole cell patch clamp recording in rat cerebellum acute slices, I found that high frequency information processed in mossy fibre (MF)-granule cell (GC) pathway is conseved at the GC-Purkinje cell (PC) synapse. Bursts of action potential could evoke strong, excitatory postsynaptic currents at the PC soma that can follow high frequency rates, with high initial release probability, paired-pulse facilitation up to 700 Hz, and sustained facilitation during tensof pulses. This fast and sustained release is possible during bursts through the recruitment of reluctant vesicles that boost vesicular release. In a second study, by using precise RuBi-Glutamate uncaging onto granule cells, and by recording either PC, molecular layer interneurons or Golgi cells, 1 found that in the anterior vermis of the mouse cerebellum, GC-PC connection follows a precise spatial organisation. Specifie sets of PC, that can be identified using histochemical markers, receive inputs from small GC hotspots.

Le but de ce travail a été d’étudier le couplage entre la cinématique du mouvement et l’activité neuromagnétique du cerveau humain, de comprendre les mécanismes neuronaux à la base de ce couplage, et d’essayer de répondre, notamment grâce à l’utilisation de la cohérence cortico-cinématique, à un certain nombre de questions posées par le traitement de la cinématique d’un mouvement des doigts (exécuté ou observé) par le cerveau.Ce travail de thèse de doctorat démontre en 5 études originales que(i) la fréquence de mouvement n’a pas d’impact sur le niveau de couplage ni sur la localisation de la source principale de ce couplage pendant des mouvements volontaires des doigts (étude I), (ii) la cinématique de mouvements (dirigés vers un but) observés de la main d’autrui est couplée à l’activité du cerveau de l’observateur dans la partie postérieure du gyrus temporal supérieur droit, les lobules supra temporaux et cortex SM1 bilatéraux de la même manière que durant l’exécution d’un mouvement similaire (étude II),(iii) l’amplitude de la bande β des cortex SM1 bilatéraux est modulée par la cinématique de mouvements répétitifs de la main dirigés vers un but, et ce, de la même manière lors de l’exécution où de l’observation de cette action. Cette modulation ne semble pas être liée au phénomène de CKC (étude III), (iv) Ce couplage est réduit de manière significative chez les patients souffrant d’ataxie de Friedreich et ce, tant pour des mouvements actifs que passifs, ce qui apporte de nouvelles évidences en faveur du rôle prépondérant des afférences proprioceptives dans le phénomène CKC. De plus, la CKC corrèle de manière significative avec l’expansion de triplet GAA1 et pas avec les scores cliniques SARA plaidant ainsi pour une altération génétiquement déterminée et stable des afférences proprioceptives dans la maladie de Friedreich (étude IV),(v) l’activité magnétique du lobe postérieur du cervelet ipsilatéral au mouvement est couplée avec la cinématique de ce mouvement sans influence de la fréquence du mouvement (étude V). / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction : Les enfants ayant un trouble de l‘acquisition de la coordination (TAC) éprouvent de la difficulté à apprendre des gestes moteurs, particulièrement ceux demandant de la coordination motrice. Des nombreuses études en neuroimagerie ont mis en évidence une diminution de l‘activité neuronale au niveau du cervelet, ce qui pourrait être à l‘origine des difficultés d‘apprentissage moteur chez les enfants ayant un TAC. Augmenter l‘activité neuronale au niveau du cervelet afin d‘améliorer l‘apprentissage et la coordination motrice pourrait être une avenue prometteuse. La stimulation à courant direct (SCD) anodale permet d‘augmenter l‘activité neuronale de la région stimulée. L‘application de la SCD anodale au niveau du cervelet a montré une amélioration de l‘apprentissage moteur chez des populations en santé ou ayant des troubles neurologiques. À notre connaissance, aucune étude n‘a évalué l‘efficacité de l‘application de la SCD sur l‘apprentissage moteur des enfants ayant un TAC. Objectif : Ce projet vise à évaluer l‘efficacité de la SCD anodale appliquée au niveau du cervelet sur l‘apprentissage moteur et la coordination motrice du membre supérieur des enfants ayant un TAC. Méthodologie : Une étude expérimentale à devis avant-après avec un groupe témoin équivalent a été réalisée. Dix-neuf enfants âgés entre 10 et 17 ans ont été randomisés dans un des deux groupes (stimulation active ou stimulation placebo). Durant trois sessions, les participants ont reçu un courant anodal (de 2mA ou placebo) au niveau du cervelet. La stimulation a été effectuée durant 20 minutes pendant que les enfants réalisaient simultanément une tâche de pianotage sur le clavier d‘un ordinateur. Cette tâche, appelée « Serial Reaction Time Task (SRTT) », permet de mesurer la vitesse de réponse et le taux d‘erreur, lesquels ont été utilisés pour évaluer l‘apprentissage moteur. La coordination motrice du membre supérieur a été évaluée par le test doigt-nez (TDN) avant et après chaque application de la SCD. Résultats : L‘application de la SCD n‘a pas eu effet statistiquement significatif sur l‘apprentissage moteur, bien qu‘une tendance ait été observé quant à la réduction du taux d‘erreur pour le groupe actif par rapport au groupe placebo (p=0.072). Aucune différence statistiquement significative n‘a été observée pour la vitesse de réponse et la coordination motrice entre les 2 groupes. Conclusion : La SCD anodale pourrait potentiellement améliorer l‘apprentissage moteur chez les enfants ayant un TAC, particulièrement en regard de la diminution du taux d‘erreur. Cependant, plus de recherches sont nécessaires afin d‘explorer si la SCD pourrait être un outil ayant un potentiel thérapeutique intéressant pour bonifier l‘efficacité des interventions visant l‘apprentissage moteur des enfants ayant un TAC. / Abstract : Introduction: Children with developmental coordination disorder (DCD) have difficulties learning motor tasks, especially for the ones requiring motor coordination. Numerous neuroimaging studies demonstrated a decrease in neuronal activity in the cerebellum, what might be responsible for motor learning difficulties in children with DCD. Increasing neuronal activity in the cerebellum might be an interesting avenue to improve learning and motor coordination. Anodal transcranial direct current stimulation (a-tDCS) has been shown to increase neuronal activity of the stimulated region, and to improve motor learning in healthy adults or patients with neurological disorders. To our knowledge, no study has assessed the tDCS effectiveness on motor learning for children with DCD. Objective: The present study evaluates the effect of cerebellar a-tDCS application on the motor learning and upper limb coordination of children with DCD. Methods: A pre-post experimental study with an equivalent control group was performed. Nineteen children aged 10-17 years were randomized in one of the two groups (active or placebo stimulation). During three sessions, participants received an anodal stimulation (2mA or placebo) on the cerebellum. The stimulation was carried out for 20 minutes while children simultaneously performed the Serial Reaction Time Task (SRTT), used to document motor learning through response speed and error rate. The motor coordination of the upper limb was evaluated by the finger-nose test (FNT) before and after each tDCS session. Results: The cerebellar a-tDCS could not significantly improve motor learning but a clinical reduction on error rate for the active group versus placebo group (p=0.072). The tDCS application did not show significantly improvement on speed and motor coordination between two groups. Conclusion: The a-tDCS could potentially improve motor learning by decreasing the error rate of children with DCD. However, more researches are needed to explore if the tDCS could be an interesting therapeutic tool to improve the effectiveness of motor learning interventions for children with DCD.