Le thème central de ce travail a consisté en l’étude et la mise en évidence des interactions existant entre le métaboréflexe et le chémoréflexe lors de l’exercice. L’effort physique est associé à une augmentation de la ventilation, de la fréquence cardiaque ainsi que de la pression artérielle. Ces effets sont médiés au moins en partie par l’activation du métaboréflexe musculaire, et peuvent être amplifiés par le chémoréflexe ventilatoire. Le métaboréflexe et le chémoréflexe impliquent nécessairement une activation du système nerveux orthosympathique. La fonction du métaboréflexe est d’optimaliser le transport d’oxygène à destination des muscles participant à l’exercice, ce qui s’accompagne d’une vasoconstriction dans les autres territoires vasculaires. La fonction du chémoréflexe est de maintenir la capnie et d’apporter une correction ventilatoire à l’acidose métabolique et éventuellement à l’hypoxémie survenant au cours d’efforts effectués en résistance. Une sollicitation excessive du métaboréflexe et du chémoréflexe peut limiter l’aptitude à l’effort en amplifiant les sensations de dyspnée (augmentation des équivalents ventilatoires) et en limitant le transport d’oxygène (augmentation de la pression artérielle limitant le débit cardiaque). L’étude des adaptations cardiovasculaires et ventilatoires ainsi celles du système nerveux sympathique en réponse à un exercice réalisé en hypoxie peut se révéler intéressante à plusieurs niveaux. Une telle étude devrait permettre de mieux comprendre la limitation de l’aptitude à l’effort des sujets sains en altitude. En effet, depuis plusieurs décennies, l'entraînement en altitude est fréquemment utilisé par les athlètes d'endurance. Cette méthode de préparation physique, qui consiste à séjourner et s'entraîner plusieurs semaines à moyenne altitude (2000-2800m), vise à améliorer temporairement la performance aérobie lors du retour au niveau de la mer. Cette étude pourrait également présenter un intérêt pour les travailleurs en altitude mais également de manière générale à toutes les personnes effectuant des séjours en montagne. Les métaborécepteurs et les chémorécepteurs contribuent directement aux ajustements cardio-vasculaires et ventilatoires durant un exercice statique réalisé en situation d’hypoxie C’est pourquoi, dans une première étude, nous avons souhaité différencier précisément les actions respectives du métaboréflexe et du chémoréflexe lors d’un exercice en hypoxie chez une population de sujets jeunes et en bonne santé. Nous avons donc voulu vérifier l’hypothèse selon laquelle les métaborécepteurs joueraient un rôle important dans l’activation sympathique et l’élévation tensionnelle en réponse à un exercice isométrique en hypoxie. Nous avons montré que durant l’effort en hypoxie, les métaborécepteurs et les chémorécepteurs interviennent de manière différente dans les réponses sympathiques, cardiovasculaires et ventilatoires. L’activation du système nerveux sympathique en réponse à un exercice en hypoxie est principalement médiée par les métaborécepteurs. Ces derniers jouent également un rôle prépondérant dans l’élévation tensionnelle. L’élévation de la ventilation est médiée aussi bien par les métaborécepteurs que par les chémorécepteurs. Par contre, les métaborécepteurs jouent un rôle mineur dans l’élévation de la fréquence cardiaque lors d’un exercice isométrique en hypoxie. Lors d’une deuxième étude, nous nous sommes intéressés aux effets du vieillissement sur la contribution du métaboréflexe et du chémoréflexe, toujours durant un effort en hypoxie. L’âge réduit la sensibilité du métaboréflexe. Par contre, l’âge n’affecte pas le chémoréflexe. Les effets de l’âge sur l’interaction des deux réflexes sont méconnus. Nous avons donc testé l’hypothèse selon laquelle l’effort isométrique en hypoxie (maximum de stimulation métaboréflexe) chez le sujet âgé s’accompagne d’une moindre activation sympathique, d’une moindre montée de la pression artérielle, et d’une réponse ventilatoire identique par rapport à celle observée chez le sujet jeune. Nous avons observé une moindre activation sympathique en réponse à l’exercice aussi bien en normoxie qu’en hypoxie chez les sujets plus âgés, subsistant lors de l’arrêt local de la circulation, permettant d’isoler la contribution du métaboréflexe lors de l’exercice. Nous en avons conclu que malgré le fait que l’âge réduise la sensibilité des métaborécepteurs, ceux-ci restent des déterminants majeurs de l’activation orthosympathique lors d’un effort réalisé en hypoxie chez les sujets plus âgés. Dans une troisième étude, nous avons souhaité mettre en évidence les effets de l’hyperoxie sur la sensibilité du métaboréflexe. Au repos, l’hyperoxie est responsable d’une inhibition du chémoréflexe périphérique et d’une diminution de l’activité sympathique, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque. Tandis que, durant l’exercice, l’hyperoxie augmente les décharges des afférences musculaires des fibres chémosensitives du groupe IV et diminue la production de lactate. Nous avons donc voulu tester l’hypothèse selon laquelle l’hyperoxie prolongée accentue les réponses sympathiques et tensionnelles à l’exercice isométrique et ce, même en présence d’une production de lactate diminuée. Nous avons observés que l’hyperoxie amplifie les réponses sympathiques et tensionnelles durant l’exercice. Cette activation du système nerveux sympathique et cette augmentation de la tension artérielle, plus importantes sous hyperoxie, sont dues à une augmentation de la sensibilité des métaborécepteurs par l’hyperoxie. Cette sensibilisation des métaborécepteurs par l’hyperoxie, compense les effets sympathicolytiques et hypotenseurs engendrés par l’inhibition du chémoréflexe. Ceci survient en dépit d’une diminution de la production d’acide lactique durant l’exercice en hyperoxie. Il semble donc que le lactate ne soit pas le médiateur principal de l’activation des métaborécepteurs.

Le chémoréflexe périphérique est une des boucles réflexe contrôlant le système nerveux autonome et, de ce fait, impliquée dans le contrôle des variables respiratoires et hémodynamiques. Le système nerveux autonome présente deux parties :le système nerveux parasympathique et orthosympathique. L’activation du système nerveux orthosympathique entraine une élévation de la pression artérielle, une accélération du rythme cardiaque ainsi qu’une vasoconstriction des vaisseaux périphériques. Les chémorécepteurs périphériques détectent notamment des changements de la pression partielle en oxygène dans le sang mais sont également sensibles à de nombreuses drogues en raison de leur richesse en récepteurs. Les chémorécepteurs jouent un rôle dans la régulation de la ventilation à l’effort mais leur implication exacte reste obscure à ce jour. C’est pourquoi nous avons étudié l’implication de la boucle chémoréflexe périphérique dans la régulation de la ventilation à l’effort chez le sujet sain, en modulant sa sensibilité par l’administration de dopamine (diminution de la sensibilité des chémorécepteurs) et de digoxine (augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs). En outre, une dysfonction du système nerveux orthosympathique et de la boucle chémoréflexe périphérique a été documentée dans de nombreuses affections dont le syndrome d’apnée du sommeil. Les patients apnéiques du sommeil présentent une sensibilité accrue des chémorécepteurs périphériques et un taux plasmatique élevé d’ET. Nous avons tenté d’éclaircir le lien entre les deux. Les principales observations qui ressortent de nos études sont :1. Une réduction ou augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs périphériques entraine respectivement une diminution ou une augmentation de la réponse ventilatoire à l’effort sans altérer les capacités aérobies chez le sujet sain. 2. La contribution des chémorécepteurs périphériques dans le contrôle de la réponse ventilatoire à l’effort reste modeste. 3. L’endothéline contribue à l’élévation de la PAS en réponse à l’hypoxie aiguë chez des patients présentant un syndrome d’apnée du sommeil sévère. Ceci n’est pas dû à une moindre activation chémoréflexe par le bosentan. L’endothéline ne semble par conséquent pas participer au contrôle chémoréflexe chez les patients ayant un SASO. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les anomalies du système nerveux sympathique (SNS) contribuent au développement de certaines pathologies cardiovasculaires comme l'insuffisance cardiaque (IC) et les cardiomyopathies de stress. Ces anomalies impliquent une activation persistante, défavorable du SNS dans l'IC et une activation sympathique épisodique dans les cardiomyopathies de stress. Le rôle du SNS au cours des cardiopathies valvulaires reste quand à lui encore mal connu. Notre travail de thèse avait pour objectif d'analyser par microneurographie l'activité du SNS et sa modulation par les arcs réflexes physiologiques, au cours de l'IC avec ou sans comorbidités (notamment l'anémie, l'insuffisance rénale) ainsi qu'au cours des cardiomyopathies de stress et de la sténose aortique. L'hyperactivité du SNS participe à l'initiation et à la progression de l'IC et constitue un marqueur pronostique mais aussi une cible thérapeutique. Les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent l'activation du SNS au cours de l'IC restent encore incertains. Une hypothèse engloberait une diminution des réflexes inhibiteurs, comme le baroréflexe artériel périphérique et une augmentation des réflexes excitateurs, comme le chémoréflexe artériel périphérique. Avec notre premier travail nous rapportons que l'augmentation de l'activité du chémoréflexe périphérique diminue directement la fonction du baroréflexe artériel chez les patients IC et que cette interaction contribue à l'hyperactivité sympathique. Notre équipe avait déjà démontré qu'au cours de l'IC, l'insuffisance rénale (IR) et l'anémie contribuent à l'augmentation de l'activité du SNS. Bien que la dysfonction rénale et l'anémie aient été largement étudiées séparément dans l'IC, des données épidémiologiques suggèrent également que l'IR peut coexister avec l'anémie chez les patients atteints d'IC dans ce qu'on désigne par le "syndrome d'anémie cardio-rénale". Nous avons démontré que ce syndrome au cours de l'IC est associé à une hyperactivité sympathique médiée à la fois par une activation tonique du chémoréflexe périphérique et une atténuation du baroréflexe artériel. Le syndrome du Tako Tsubo est une cardiomyopathie de stress caractérisée par une insuffisance ventriculaire gauche aiguë réversible. La physiopathologie exacte reste inconnue, mais l'hyperactivation sympathique semble jouer un rôle fondamental. Nous avons démontré par microneurographie la présence d'une hyperactivation du SNS dans la phase subaiguë de la maladie associée à une altération du baroréflexe périphérique. La sténose aortique (SA) est, dans les pays développés, la plus fréquente de toutes les maladies cardiaques valvulaires. Le remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI) est une option thérapeutique émergente chez les patients avec une SA sévère symptomatique à haut risque chirurgical. La SA est associée à une morbi-mortalité cardiovasculaire accrue. Nous avons souhaité apprécier si au cours de la SA il existait une hyperactivité du SNS qui pouvait contribuer à expliquer le pronostic réservé des patients et être la cible du TAVI. Nous avons montré que les patients atteints de SA ont une activité du SNS augmentée et qui est associée à une diminution du gain du baroréflexe périphérique. Le TAVI normalise ces paramètres. Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes contribuant à l'hyperactivité du tonus sympathique au cours de l'insuffisance cardiaque, de la sténose aortique et de la cardiomyopathie du Tako Tsubo. L'hyperactivité du SNS jouant un rôle critique dans l'insuffisance cardiaque, la connaissance des mécanismes physiopathologiques qui la sous-tendent pourrait permettre l'identification et/ou la validation de nouvelles stratégies pour son traitement. / Sympathetic nervous system (SNS) abnormalities contribute to the development of some cardiovascular diseases such as heart failure (HF) and stress cardiomyopathies. These abnormalities involve persistent, adverse activation of SNS in HF and episodic sympathetic activation in stress cardiomyopathies. Less is still known about the role of SNS in valvular heart diseases. Our PhD work had as a purpose to analyse, by microneurography, the activity of SNS and its modulation by physiological reflex arcs, during HF, with and without comorbidities (including anemia and kidney failure), in stress cardiomyopathies and during aortic stenosis. SNS hyperactivity participates in the initiation and progression of HF being also a prognostic marker and a therapeutic target. The fundamental mechanisms underlying the activation of SNS in HF remain uncertain. One hypothesis would include a decrease in inhibitory reflexes activity, such as peripheral arterial baroreflex and an increase in excitatory reflexes activity, such as peripheral arterial chemoreflex. With our first work we report that the increased activity of peripheral chemoreflex directly decreases the arterial baroreflex function in HF patients and that this interaction contributes to sympathetic hyperactivity. Our team had already shown that during HF, renal dysfunction and anemia contribute to the increased activity of SNS. Although renal dysfunction and anemia have been widely studied separately in HF, epidemiological data also suggest that renal impairment can coexist with anemia in HF patients in the so called "cardio-renal anemia syndrome". We demonstrated that this syndrome during HF is associated with elevated sympathetic activity mediated by both tonic peripheral chemoreflex activation and arterial baroreflex impairment.The Tako Tsubo (TTC) is a stress cardiomyopathy characterized by acute reversible left ventricular failure. The exact pathophysiology remains unknown but sympathetic hyperactivation seems to play a fundamental role. We reported by microneurography the presence of SNS hyperactivation in the subacute phase of the disease associated with impairment in arterial baroreflex.In developed countries, aortic stenosis (AS) is the most prevalent of all valvular heart diseases. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) is an emerging therapeutic option in symptomatic patients with severe AS at high surgical risk. AS is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. We wanted to assess whether in AS sympathetic hyperactivity existed that could help to explain the poor prognosis of these patients and be the target of TAVI. We have shown that AS patients have an increased SNS activity that is associated with reduced peripheral baroreflex gain. The TAVI normalizes these parameters.On the whole this PhD work identified new mechanisms that contribute to SNS hyperactivity in heart failure, aortic stenosis and Tako Tsubo cardiomyopathy. Since SNS hyperactivity plays a critical role in heart failure, knowledge of the pathophysiological mechanisms that underlie it could allow identification and/or validation of new strategies for its treatment.

Le thème central de ce travail a consisté en l’étude et la mise en évidence des interactions existant entre le métaboréflexe et le chémoréflexe lors de l’exercice.<p><p>L’effort physique est associé à une augmentation de la ventilation, de la fréquence cardiaque ainsi que de la pression artérielle. Ces effets sont médiés au moins en partie par l’activation du métaboréflexe musculaire, et peuvent être amplifiés par le chémoréflexe ventilatoire. Le métaboréflexe et le chémoréflexe impliquent nécessairement une activation du système nerveux orthosympathique. La fonction du métaboréflexe est d’optimaliser le transport d’oxygène à destination des muscles participant à l’exercice, ce qui s’accompagne d’une vasoconstriction dans les autres territoires vasculaires. La fonction du chémoréflexe est de maintenir la capnie et d’apporter une correction ventilatoire à l’acidose métabolique et éventuellement à l’hypoxémie survenant au cours d’efforts effectués en résistance. Une sollicitation excessive du métaboréflexe et du chémoréflexe peut limiter l’aptitude à l’effort en amplifiant les sensations de dyspnée (augmentation des équivalents ventilatoires) et en limitant le transport d’oxygène (augmentation de la pression artérielle limitant le débit cardiaque). <p><p>L’étude des adaptations cardiovasculaires et ventilatoires ainsi celles du système nerveux sympathique en réponse à un exercice réalisé en hypoxie peut se révéler intéressante à plusieurs niveaux.<p>Une telle étude devrait permettre de mieux comprendre la limitation de l’aptitude à l’effort des sujets sains en altitude. En effet, depuis plusieurs décennies, l'entraînement en altitude est fréquemment utilisé par les athlètes d'endurance. Cette méthode de préparation physique, qui consiste à séjourner et s'entraîner plusieurs semaines à moyenne altitude (2000-2800m), vise à améliorer temporairement la performance aérobie lors du retour au niveau de la mer. Cette étude pourrait également présenter un intérêt pour les travailleurs en altitude mais également de manière générale à toutes les personnes effectuant des séjours en montagne.<p>Les métaborécepteurs et les chémorécepteurs contribuent directement aux ajustements cardio-vasculaires et ventilatoires durant un exercice statique réalisé en situation d’hypoxie<p><p>C’est pourquoi, dans une première étude, nous avons souhaité différencier précisément les actions respectives du métaboréflexe et du chémoréflexe lors d’un exercice en hypoxie chez une population de sujets jeunes et en bonne santé. Nous avons donc voulu vérifier l’hypothèse selon laquelle les métaborécepteurs joueraient un rôle important dans l’activation sympathique et l’élévation tensionnelle en réponse à un exercice isométrique en hypoxie. <p>Nous avons montré que durant l’effort en hypoxie, les métaborécepteurs et les chémorécepteurs interviennent de manière différente dans les réponses sympathiques, cardiovasculaires et ventilatoires.<p>L’activation du système nerveux sympathique en réponse à un exercice en hypoxie est principalement médiée par les métaborécepteurs.<p>Ces derniers jouent également un rôle prépondérant dans l’élévation tensionnelle. <p>L’élévation de la ventilation est médiée aussi bien par les métaborécepteurs que par les chémorécepteurs.<p>Par contre, les métaborécepteurs jouent un rôle mineur dans l’élévation de la fréquence cardiaque lors d’un exercice isométrique en hypoxie.<p><p>Lors d’une deuxième étude, nous nous sommes intéressés aux effets du vieillissement sur la contribution du métaboréflexe et du chémoréflexe, toujours durant un effort en hypoxie.<p>L’âge réduit la sensibilité du métaboréflexe. Par contre, l’âge n’affecte pas le chémoréflexe. Les effets de l’âge sur l’interaction des deux réflexes sont méconnus. Nous avons donc testé l’hypothèse selon laquelle l’effort isométrique en hypoxie (maximum de stimulation métaboréflexe) chez le sujet âgé s’accompagne d’une moindre activation sympathique, d’une moindre montée de la pression artérielle, et d’une réponse ventilatoire identique par rapport à celle observée chez le sujet jeune. <p>Nous avons observé une moindre activation sympathique en réponse à l’exercice aussi bien en normoxie qu’en hypoxie chez les sujets plus âgés, subsistant lors de l’arrêt local de la circulation, permettant d’isoler la contribution du métaboréflexe lors de l’exercice.<p>Nous en avons conclu que malgré le fait que l’âge réduise la sensibilité des métaborécepteurs, ceux-ci restent des déterminants majeurs de l’activation orthosympathique lors d’un effort réalisé en hypoxie chez les sujets plus âgés.<p><p>\ / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Bien que la lutte contre le tabagisme passif se soit récemment accentuée, la fumée de tabac demeure un des principaux polluants atmosphériques d’intérieur. Le tabagisme passif génère des réactions cardiovasculaires néfastes qui, lors d’expositions répétées, augmentent le risque de mortalité cardiovasculaire. Le but des travaux réalisés a été de repenser la toxicité cardiovasculaire aiguë de la pollution de l’air par la fumée de tabac, en analysant plus particulièrement le rôle joué par la nicotine sur les déterminants endothéliaux et sympathiques du tonus vasculaire.<p>Nous avons tout d’abord caractérisé, chez des volontaires sains non-fumeurs, les réactions vasculaires provoquées par une heure d’inhalation passive de fumée de tabac ou de fumée non tabagique.1 Nos résultats démontrent que le tabagisme passif provoque une réflexion plus précoce de l’onde de pouls au niveau aortique ainsi qu’une perte de la capacité vasodilatatrice microvasculaire dépendante de l’endothélium. De plus, nous avons observé que ces réactions sont spécifiques à la fumée de tabac, et perdurent plusieurs dizaines de minutes après l’arrêt de l’exposition. Le stimulus nicotinique exerce un rôle prédominant dans les changements de réflexion d’onde de pouls. Cependant, l’interprétation du rôle joué par la nicotine dans la toxicité endothéliale du tabagisme passif est limitée in vivo par les effets de la nicotine sur d’autres déterminants du tonus vasculaire, tel que le système orthosympathique. <p>Nous avons dès lors spécifiquement comparé, à l’aide d’un modèle d’aorte isolée de rats, les effets d’extraits de fumée de tabac, de fumée non tabagique et de nicotine pure sur la fonction endothéliale et la production radicalaire.2 Chaque type de fumée a entraîné une augmentation similaire de la production radicalaire au sein des vaisseaux, mais seul l’extrait tabagique a altéré la relaxation vasculaire dépendante de l’endothélium. Dans les mêmes conditions, la nicotine pure a respecté l’intégrité fonctionnelle de l’endothélium, ce qui permet d’exclure son implication dans les effets délétères aigus du tabagisme passif sur l’endothélium vasculaire. <p>Nous avons ensuite déterminé, par des mesures directes du trafic nerveux autonome sur une population de volontaires sains non fumeurs, les effets directs de la nicotine sur le contrôle chémoréflexe périphérique du système orthosympathique.3 Nos résultats démontrent que des taux de nicotine similaires à ceux générés par une heure d’exposition au tabagisme passif augmentent la sensibilité d’une importante boucle réflexe participant à l’homéostasie du système nerveux autonome. <p>Enfin, malgré tous ces effets délétères de la nicotine observés chez le non-fumeur, nous avons établi que la perfusion myocardique du patient à risque coronaire élevé n’est toutefois pas altérée par une prise de nicotine sublinguale.4 <p>Les effets cardiovasculaires du tabagisme passif sont rapides, spécifiques, et réunissent des conditions de stimulation orthosympathique et de dysfonction endothéliale potentiellement néfastes pour la perfusion coronaire. Les effets sympathicomimétiques de la nicotine représentent l’axe prédominant de la toxicité cardiovasculaire aiguë du tabagisme passif. Toutefois, la nicotine pure n’altèrant pas la perfusion myocardique du patient à risque coronaire, son utilisation peut donc être encouragée dans l’aide au sevrage tabagique. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished