INTRODUCTION : En hémodialyse (HD), une rigidité aortique augmentée est associée à une plus grande mortalité cardiovasculaire (CV). Les produits de glycation avancée (PGA) semblent être impliqués dans la physiopathologie de la rigidité aortique. Néanmoins, nous avons précédemment démontré que les PGA plasmatiques sont inversement associés à cette dernière alors qu'ils le sont positivement à l'apport protéique (nPNA). Puisqu'il existe des PGA de faible et de haut poids moléculaire (PGA-FPM; PGA-HPM), nous avons émis l'hypothèse que les PGA-FPM sont le reflet des PGA alimentaires tandis que les PGA-HPM reflètent la glycation des protéines tissulaires responsable des dommages vasculaires. MÉTHODES : Chez les 204 patients enrôlés, nous avons évalué la rigidité aortique (vélocité de l'onde de pouls carotido-fémorale : VOPc-f) et ses conséquences hémodynamiques (indice d'augmentation aortique : Aix) et l'accumulation tissulaire de PGA par autofluorescence (AF) cutanée. Nous avons prélevé des échantillons sanguins afin d'obtenir le nPNA et d'analyser le profil des PGA plasmatiques par HPLC. Une visite de suivi a été effectuée afin de répéter les mesures hémodynamiques seulement. RÉSULTATS: Le nPNA corrèle de façon positive avec les PGA-FPM (r=0.250, p=0.005). Bien que la VOPc-f soit positivement associée à l'AF cutanée (r=0.216, p=0.009), les PGA-HPM corrèlent négativement avec la VOPc-f (r=-0.288, p=0.001), l'Aix (T=-0.m, p<0.001) et avec l'AF cutanée (r=-0.244, p=0.008). CONCLUSION : L'apport protéique n'est associé qu'aux PGA-FPM confirmant l'hypothèse de leur provenance alimentaire. Les PGA-HPM sont inversement associés aux paramètres de la rigidité aortique suggérant que leur quantification ne pourrait être utilisée comme un marqueur biologique de l'atteinte vasculaire. Par contre, il semble que la glycation du collagène cutané puisse représenter la glycation du collagène de la matrice extracellulaire des artères. Finalement, aucun PGA n'a été associé à la progression annuelle de la rigidité aortique.

Titre de l'écran-titre (visionné le 11 janvier 2024) / La popularité grandissante de l'étude de la rigidité aortique dans les dernières décennies a permis une meilleure compréhension des maladies cardiovasculaires, qui restent à ce jour la première cause de décès dans les pays développés. En raison de la forte corrélation entre la rigidité aortique, l'âge et la survie, la rigidité aortique est devenue un excellent marqueur biomécanique du vieillissement vasculaire. Toutefois, des travaux plus récents ont montré que le gradient de rigidité artérielle qui intègre le rapport de rigidité périphérique sur la rigidité aortique expliquait davantage les dommages aux organes et était un meilleur prédicteur de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. En effet, les artères musculaires périphériques sont physiologiquement plus rigides que l'aorte ce qui permet une atténuation de l'onde de pouls et protège ainsi la microcirculation d'une pression pulsatile élevée. Dans le but de mieux comprendre la biomécanique artérielle, nous avons tenté de manipuler de façon pharmacologique le gradient de rigidité artérielle. Étant donné les différences de compositions des parois artérielles de chaque segment, nous avons émis l'hypothèse que l'administration aiguë de nitroglycérine (NTG) pouvait modifier le gradient de rigidité artérielle par un effet plus significatif sur les artères musculaires moyennes, mesuré par la vélocité d'onde de pouls (VOP). Nous avons donc examiné l'impact différentiel de la NTG sur la rigidité régionale et le gradient de rigidité artérielle mesuré par le rapport VOP aortique-brachial (AB-VOP) et aortique-fémoral (AF-VOP).Nos travaux ont démontré que l'administration aiguë de NTG réduisait la VOP des artères musculaires (brachiale et fémorale) sans modifier la VOP aortique, résultant en une altération défavorable des rapports AB-VOP et AF-VOP, ce qui pourrait conduire à une transmission de pression pulsée plus élevée vers la microcirculation. Ce travail souligne l'importance de prendre en considération les rigidités segmentaires périphériques dans l'évaluation de la rigidité artérielle afin de développer une approche intégrée de l'arbre artériel et de sa réponse aux différents traitements. / The increasing interest of aortic stiffness in the last decades has allowed a better understanding of cardiovascular diseases, which remains to this day the leading cause of death in developed countries. Due to the strong correlation between aortic stiffness, age and survival, aortic stiffness has become an excellent biomechanical marker of vascular aging. However, more recent work has shown that the arterial stiffness gradient, which incorporates the ratio of peripheral arterial stiffness to aortic stiffness, further explains organ damage and is a better predictor of cardiovascular morbidity and mortality. Indeed, the peripheral muscular arteries are physiologically more rigid than the aorta, which allows an attenuation of the pulse wave and thus protects the microcirculation from a high pulsatile pressure. In order to obtain a better understanding of arterial biomechanics, we attempted to pharmacologically manipulate the arterial stiffness gradient. Given the differences in the composition of the arterial walls of each segment, we hypothesized that the acute administration of nitroglycerin (NTG) could alter the gradient of arterial stiffness through a more significant effect on the regional stiffness of medium-sized muscular arteries, measured by the pulse wave velocity (PWV). We therefore examined the differential impact of NTG on regional stiffness and arterial stiffness gradient measured by aortic-brachial PWV ratio (AB-PWV) and aortic-femoral PWV ratio (AF-PWV). Our work demonstrated that the acute administration of NTG reduced the PWV of the muscular arteries (brachial and femoral) without modifying the aortic PWV, resulting in an unfavorable alteration of the AB-PWV and AF-PWV ratios, which could lead to the transmission of a higher pulse pressure to the microcirculation. This work emphasizes the importance of taking peripheral segmental stiffness into consideration when evaluating arterial stiffness with the aim of developing an integrated approach to the arterial tree and its response to different treatments.

L’engouement envers la rigidité aortique n’a cessé de croître depuis les quarante dernières années, et pour cause. La rigidité aortique est maintenant identifiée comme un marqueur indépendant d’événements cardiovasculaires et de mortalité toutes causes, en plus d’être la principale responsable de l’hypertension systolique isolée. Malgré tout, il semble que la rigidité aortique explique mieux les altérations de la microcirculation et les dommages aux organes à travers le gradient de rigidité artérielle, et donc, de l’interaction entre le segment aortique souple et les segments artériels musculaires adjacents plus rigides. Les propriétés mécaniques des artères de moyen calibre à prédominance musculaire (ex. : artère brachiale) sont considérées comme étant relativement stables à travers le temps. Ainsi, la détérioration du gradient de rigidité avec l’âge serait essentiellement causée par l’augmentation de la rigidité aortique. Or, dans une étude longitudinale effectuée auprès d’une population de patients hémodialysés, notre équipe a démontré que la rigidité brachiale diminuait sur une base annuelle, malgré une augmentation marquée de la rigidité aortique. Suite à ces observations, nous avons émis l’hypothèse que :1) les propriétés mécaniques des artères à prédominance musculaire ne sont possiblement pas aussi stables à travers le temps que ce qui est actuellement décrit; 2) l’augmentation de la rigidité aortique n’est probablement pas l’unique paramètre qui altère le gradient de rigidité artérielle, du moins dans une population à haut risque cardiovasculaire. Cette thèse avait donc pour principaux objectifs : 1) de déterminer l’effet ajouté d’une faible rigidité brachiale à une rigidité aortique élevée sur le risque de mortalité par le concept du gradient de rigidité artérielle; 2) d’examiner les relations entre les paramètres hémodynamiques et le gradient de rigidité artérielle; 3) d’examiner les déterminants des changements au niveau de la rigidité des segments artériels musculaires. Pour le premier objectif, nous avons proposé un paramètre du gradient de rigidité artérielle basé sur les rigidités centrales et périphériques, le aortic-brachial PWV ratio, qui est le rapport de la vitesse de l'onde de pouls aortique sur la vitesse de l'onde de pouls brachiale (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV). ous avons alors examiné l’effet du PWV ratio sur la mortalité toutes causes d’une cohorte de patients dialysés et avons démontré que le PWV ratio était fortement et indépendamment associé à une mortalité accrue, surpassant la rigidité aortique seule et les autres paramètres hémodynamiques connus. Dans une seconde étude, nous avons également démontré que le PWV ratio est un paramètre de vieillissement vasculaire indépendant de la pression artérielle moyenne. Ce qui pourrait conférer à la mesure du PWV ratio un avantage clinique intéressant par rapport à la mesure de la rigidité aortique qui, elle, est dépendante de la pression artérielle au moment de la mesure. Cette étude nous a aussi permis de mettre en lumière une diminution de la rigidité brachiale, principalement chez les individus âgés, et ce dans deux différentes cohortes de patients. Comme présenté dans le premier article de cette thèse, la régression de la rigidité brachiale n’était pas expliquée par l’âge, les facteurs de risque traditionnels ou les marqueurs minéraux, mais bien par l’ampleur initiale de la rigidité aortique. Ces travaux en relation avec ceux d’autres auteurs nous ont amenés à proposer que les artères musculaires de conduction puissent s’adapter à l’augmentation de la rigidité aortique en devenant plus compliantes, de sorte à compenser la diminution de la fonction de capacitance de l’aorte. Cette thèse présente également notre dernière étude dans laquelle nous avons utilisé un modèle émergent d’analyse de l’onde de pouls, l’approche par l’onde de réservoir. Ce nouveau modèle intègre la résistance périphérique et la compliance artérielle dans la compréhension de la morphologie des courbes de pression artérielle. Nous avons alors observé que la rigidité brachiale contribue significativement à cette pression de réservoir, en plus d’être associée à la pression diastolique. Les travaux de cette thèse ont été réalisés principalement auprès de patients ayant une maladie rénale chronique. Cette population s’avère très intéressante pour l’étude de la rigidité artérielle en raison de son hétérogénéité et du vieillissement vasculaire accéléré qui la caractérise. Toutefois, les résultats obtenus au cours de nos travaux peuvent ne pas s’appliquer à une population saine avec un faible risque cardiovasculaire et dont la relation pression-rigidité peut différer de celles de nos patients. / Noninvasive determination of aortic stiffness has sparked considerable interest over the last four decades. Actually, increased aortic stiffness has emerged as an independent predictor of cardiovascular events and mortality, and as the main responsible of isolated systolic hypertension. However, the impacts of aortic stiffness on microcirculation and organ damages are best explained through the arterial stiffness gradient, in other words, with the interaction between soft aorta and adjacent stiff muscular arteries. Mechanical properties of muscular mid-caliber arteries (ex: brachial artery) are thought to be relatively stable over time, and then, do not significantly contribute to the lost and inversion of the arterial stiffness gradient with aging. In a longitudinal study with hemodialysis patients, we observed an annual decrease in brachial stiffness despite an accelerated increase in aortic stiffness. These observations let us hypothesize, first, that muscular arteries may not be as stable over time as it is expected and second, that arterial stiffness gradient may be a better predictor of mortality as both peripheral and central stiffness may change, at least in a high-risk population. The objectives of this thesis were to assess the combined effect of a reduced brachial stiffness and increased aortic stiffness on all-cause mortality by proposing a parameter of arterial stiffness gradient, the aortic-brachial PWV ratio (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV), to examine relationships between hemodynamic parameters, PWV ratio and its two PWV components, and to assess determinants of changes in brachial stiffness. In a dialysis cohort of patients, we demonstrated that PWV ratio was an independent predictor of all-cause mortality that performed better than aortic stiffness and other hemodynamic parameters. In contrast with aortic stiffness which is dependent on operational pressure, we demonstrated in a second study the pressure independence of PWV ratio in two different cohorts of patients. These results suggest that PWV ratio could be a new parameter of vascular aging with clinical interest above and beyond aortic stiffness. This study also a general regression of brachial stiffness in dialysis patients and over the sixth decade of age in the other cohort of patients. The regression of brachial stiffness, as presented in the first study of this thesis, was not explained by age, traditional risk factors, and mineral parameters. Baseline aortic stiffness was the only determinant of the decrease in brachial stiffness, which let us propose that muscular arteries may adapt to high aortic stiffness by becoming more compliant, dampening the ejected blood volume from the ventricular contraction instead of the aorta. This thesis also presents our last study on a new method of pulse wave analysis, the reservoir-wave approach, which reintroduces the importance of peripheral resistance and arterial compliance (reservoir pressure) in the comprehension of pressure curves. We observed that brachial stiffness was significantly associated with the reservoir pressure, but also with diastolic pressure. Finally, works presented in this thesis were conducted with the participation of chronic kidney disease patients, a very interesting population characterized by an early and accelerated vascular aging. Consequently, our results may not be reproducible in healthy or lower-risk populations.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / En insuffisance rénale chronique (IRC), les désordres de l'axe phosphocalcique affectent la santé vasculaire et osseuse des patients. Chez cette population, la rigidité artérielle précoce est associée à la mortalité cardiovasculaire. Ce mémoire présente 3 études portant respectivement sur l'impact des variations aiguës de la calcémie, de la création d'une fistule artérioveineuse (FAV) et d'une balance calcique intra-dialytique négative à long terme sur la progression de la rigidité artérielle. La dernière étude explore aussi les relations entre l'axe phosphocalcique, les paramètres hémodynamiques et le métabolisme osseux en IRC. La rigidité artérielle semble être significativement affectée par les variations aiguës de la calcémie, par la balance calcique intra-dialytique générée par le choix du dialysat et par la création d'une FAV. De plus, le marqueur sanguin du catabolisme osseux est associé aux paramètres hémodynamiques en IRC, mais n'est pas affecté par la balance calcique à long terme.

L’augmentation de la vitesse de l’onde de pouls (VOP) est associée à une augmentation de la morbi-mortalité. L’utilisation en pratique clinique de la VOP reste limitée, en absence d’homogénéité des méthodes et par manque de valeurs de référence. L’objectif de ce travail a été de contribuer à l’implémentation de la VOP en pratique clinique chez le sujet âgé, par l’établissement des normes (étude I), la comparaison de 4 méthodes de mesure (étude II) et l’application des normes obtenues pour prédiction d’une hypotension au cours de l’anesthésie (étude III). Patients et méthode : I: étude transversale d’une population générale de 455 patients ambulatoires de 60-80 ans. II: mesure de la VOP chez 50 sujets, utilisant 4 méthodes (Manuelle, PulsePen, Complior et PulseTrace). III: étude prospective d’une population de 45 sujets de 60 à 80 ans avec mesure de la VOP lors de la consultation pre-anesthésique et suivi opératoire. Résultats : Les valeurs de VOP obtenues avec les 4 méthodes sont bien corrélées entre elles, mais présentent des différences significatives de valeurs moyennes, notamment entre PulsePen (8,2±2,2 m/s) et Complior, (6,0±1,4 m/s), dues aux différences de logiciels. En utilisant le PulsePen (étude I), une valeur de VOP à 12,9 m/s (95ème percentile supérieur) a été définie comme seuil de «normalité». Appliquée dans une population du même âge (étude III), ce seuil de VOP était prédictif d’une baisse significative de la PAS au cours de l’induction anesthésique avec propofol-remifentanil. Conclusions : Ce travail a établi pour la première fois des valeurs de référence avec le PulsePen chez le sujet âgé. Une valeur de la VOP >12,9 m/s est associée à une plus forte probabilité d’hypotension au cours de l’induction anesthésique. Les précisions méthodologiques apportées par ce travail contribueront à une plus large utilisation de la mesure de la VOP en pratique clinique chez le sujet âgé. / Background: Increased pulse wave velocity (PWV) is associated with increased morbidity and mortality, particularly in elderly. Nevertheless, PWV use in clinical practice is still exceptional due to differences in assessment methods, devices and to the lack of reference values. The aim of this work was to contribute to the clinical use of PWV measurements in the elderly, by establishment of reference values (study I), comparison of four methods (study II) and application of the obtained reference values for prediction of hypotension during anesthesia induction (study III). Patients and Method: I: cross-sectional study of a 455 ambulatory elderly subjects aged 60-80 years. II: assessment of PWV in 50 subjects by using 4 methods (reference method, PulsePen, Complior and PulseTrace). III prospective study in 45 patients with PWV assessment during the pre-surgical evaluation followed by monitored anesthesia induction. Results: despite high correlation between PWV values obtained with the 4 methods, mean values were significantly different, particularly between PulsePen (8.2±2.2 m/s) and Complior (6.0±1.4 m/s) in relation with differences in the used software analyses. Using PulsePen in the study I a value of PWV of 12.9 m/s (corresponding to the higher 95th percentile) was defined as the “normality” threshold. The application of this threshold in another population of the same age (study III) was predictive for hypotension during anesthesia induction with propofol-remifentanil. In conclusion, this work is the first to establish reference values for the aortic PWV with PulsePen in the elderly. A value >12.9 m/s is associated with a higher probability of hypotension during anesthesia induction. The methodological framework of these studies can contribute to develop the use of PWV in clinical practice in aged subjects.

En insuffisance rénale chronique (IRC), les désordres du métabolisme minéral osseux causent des pathologies osseuses et vasculaires. La calcification vasculaire s’accompagne de rigidité artérielle et de remodelage vasculaire. Nos objectifs sont de décrire le rôle du remodelage vasculaire dans le développement de la rigidité et de la calcification artérielle et de décrire les anomalies osseuses corticales en IRC. L’IRC et la calcification vasculaire sont induites par néphrectomie 5/6 et supplémentation en calcium, phosphore et vitamine D. La diminution de la détection en immunofluorescence d’α-actine du muscle lisse et d’élastine et l’augmentation d’ostéocalcine et d’endothéline-1 sont associées à l’augmentation de la calcification vasculaire et de la vélocité de l’onde de pouls. Ces atteintes vasculaires s’accompagnent d’une diminution du volume, de l’aire et de l’épaisseur de l’os cortical tibial. Ainsi, la calcification artérielle s’accompagne d’un remodelage vasculaire responsable, du moins partiellement, de la rigidité artérielle et s’accompagne aussi de perte osseuse corticale. / In chronic kidney disease (CKD), mineral metabolism disorders cause vascular and bone disease. Vascular calcification is associated with vascular remodeling. Our objectives were to describe the role of vascular remodeling in arterial stiffness and calcification and to describe cortical bone abnormalities in CKD. CKD and vascular calcification were induced by 5/6 nephrectomy and calcium, phosphorus and vitamin D supplementation. The decrease in immunofluorescence detection of α-smooth muscle actin and elastin and the increase of osteocalcin and endothelin-1 were associated with increased arterial stiffness and calcification. These changes were accompanied by a decrease in volume, area and thickness of cortical bone of the tibia. Therefore, vascular calcification is associated with vascular remodeling which is responsible, at least in part, for arterial stiffness and is also accompanied by cortical bone loss.

Contexte : Peu d'études ont examiné l'effet des longues heures de travail sur la rigidité artérielle, un marqueur asymptomatique reconnu du risque cardiovasculaire. Aucune étude prospective n'a examiné si l'exposition répétée à de longues heures de travail, accumulées durant la vie professionnelle, est associée à une augmentation de la rigidité artérielle à un âge plus avancé. Objectifs : Examiner l'association entre des longues heures de travail, mesurées en deux reprises durant la vie professionnelle, et la rigidité artérielle mesurée à la fin d'un suivi de 24 ans, auprès de travailleurs cols blancs de la région de Québec. Méthodes : La cohorte prospective était composée de 9188 travailleurs cols blancs de 19 organismes publics et semi-publics de la région de Québec. Cette cohorte prospective a été suivie à trois périodes différentes: Au départ (1991-1993) (T1), après 8 ans (1999-2001) (T2), et un troisième suivi après 24 ans (2015- 2018) (T3). Les longues heures de travail (≥41 heures/semaine) ont été mesurées à T1 et à T2. L'exposition répétée était définie comme le fait de travailler de longues heures aux deux temps de mesure. La rigidité artérielle a été mesurée en 2015-2018 (T3) auprès d'un échantillon aléatoire. L'échantillon final incluait 1,855 participants. Résultats : Chez les travailleurs toujours en emploi à T3, l'exposition répétée à de longues heures de travail était associée à une rigidité artérielle plus élevée (+1.43 m/s, 95% IC : 0.73- 2.15), après ajustement pour les facteurs sociodémographiques, les facteurs liés aux habitudes de vie, les facteurs de risque cardiovasculaires et les stresseurs psychosociaux du travail. Conclusion: L'étude suggère que les participants toujours actifs ayant travaillé de longues heures de façon répétée au cours de leur vie ont une rigidité artérielle plus élevée. Des mesures de prévention primaire visant la réduction des heures de travail pourraient être considérées pour réduire le risque cardiovasculaire en amont du développement des maladies. / Background: Few studies have examined the effect of long working hours on arterial stiffness, a known predictor of cardiovascular diseases. To our knowledge, no prospective studies have examined whether repeated exposure to long working hours is associated with increased arterial stiffness in older age. Objectives: To examine the association between long working hours, assessed repeatedly over the working life, and arterial stiffness, assessed at the end of a 24-year follow-up among white-collar workers. Methods: The prospective cohort was composed of 9188 white-collar workers from 19 organizations in the Quebec City region. This prospective cohort was followed at three different periods: At baseline (1991-1993) (T1), after 8 years (1999-2001) (T2) and after 24 years (2015- 2018) (T3). Long work hours (≥41 hours/week) were measured at T1 and at T2. Repeated exposure was defined as working long hours at both times. Arterial stiffness was measured in 2015-2018 (T3) in a random sample of participants. The final study sample was composed of 1,855 participants. Results: Among still-working workers at T3, repeated exposure to long working hours at T1 and T2 was associated with higher arterial stiffness (+1.43 m/s, 95% CI: 0.73- 2.15), after adjustment for sociodemographics, lifestyle-related risk factors, cardiovascular risk factors and psychosocial stressors at work. No association between prior exposure to long working hours and arterial stiffness was observed among those who were retired at the time of outcome assessment (T3). Conclusion: The study suggests that workers of older age that were exposed to long working hours repeatedly during their professional lives could have higher arterial stiffness. Primary prevention measures aimed at reducing working hours could be considered to reduce cardiovascular risk before the development of cardiovascular diseases.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018-2019 / Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité en insuffisance rénale chronique (IRC). De nombreuses études ont démontré des associations entre la rigidité aortique, un facteur de risque cardiovasculaire non traditionnel, et un risque élevé de mortalité en IRC. Traditionnellement, la rigidité aortique a toujours été considérée comme une maladie vasculaire d’origine non inflammatoire. Cependant, récemment, dans un modèle animal en IRC avec des calcifications vasculaires, nous avons observé une augmentation de l’expression de l’interleukine-1β (IL-1β), de l’interleukine-6 (IL-6) et du facteur de nécrose tumoral (TNF) dans les calcifications vasculaires de l’aorte. Or, nous proposons que l’inflammation joue un rôle clé dans la physiopathologie de la rigidité aortique en IRC. Les objectifs de ce mémoire sont 1) d’examiner l’impact de l’IL-1β, de l’IL-6 et du TNF sur la rigidité aortique chez des patients en IRC en dialyse, 2) d’évaluer l’effet de l’activation du système immunitaire sur l’évolution de la rigidité aortique après une greffe rénale (KTx) et 3) d’examiner l’impact de l’angiopoïétine-like-2 (ANGPTL2), un nouveau marqueur biologique de vieillissement vasculaire, sur la rigidité aortique après une greffe rénale. D’après nos travaux, l’activation du système immunitaire semble jouer un rôle clé dans la physiologie de la rigidité aortique. Plus spécifiquement, l’IL-6, une cytokine proinflammatoire, est associée à la rigidité aortique chez des patients en dialyse. Par ailleurs, des taux élevés d’IL-6 trois mois après la greffe rénale prédisent une évolution défavorable de la rigidité aortique, suggérant que l’IL-6 est possiblement impliqué dans le remodelage vasculaire des patients greffés. Finalement, l’ANGPTL2 est associé à la rigidité aortique et à la mortalité chez des patients greffés, suggérant que l’ANGPTL2 est impliqué dans le développement des maladies cardiovasculaires en IRC. Ces travaux suggèrent que l’inflammation est potentiellement une cible thérapeutique pour réduire la rigidité aortique menant à la mortalité cardiovasculaire en IRC. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of mortality in patients with chronic kidney disease (CKD). Studies have shown an association between aortic stiffness, a nontraditional risk factor, and high mortality rate in CKD patients. Aortic stiffness has always been considered as a non-inflammatory vascular disease. However, recently, using a CKD animal model with pure medial vascular calcification, we have shown an increase expression of interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and tumour necrosis factor (TNF) in calcified aortic wall. Therefore, we hypothesized that inflammation might be involved in the physiopathology of aortic stiffness in CKD patients. The aims of this master are 1) to study the impact of IL-1β, IL-6 and TNF on aortic stiffness in CKD patients undergoing dialysis, 2) to examine the effect of the activation of the immune system on the evolution of aortic stiffness after a kidney transplantation (KTx) and 3) to evaluate the impact of angiopoietin-like-2 (ANGPTL2), a novel inflammatory biomarker of vascular aging, on aortic stiffness after KTx. According to our results, the activation of the immune system seems to play a key role in the physiopathology of aortic stiffness. Indeed, IL-6, a pro-inflammatory cytokine, is associated with aortic stiffness in CKD patients undergoing dialysis. Also, increase levels of IL-6 three months after KTx is associated with an unfavourable evolution of aortic stiffness after KTx, suggesting that IL-6 is involved in arterial walls remodeling in kidney transplant recipients. In addition, ANGPTL2 is associated with aortic stiffness and mortality in kidney transplant recipients, suggesting that ANGPTL2 may play a biological role in CKD-related-CVD. Our results suggest that inflammation may represent a novel therapeutic target of CKD-related-CVD.

Contexte. La création d'une fistule artérioveineuses (FAV) chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) a des effets néfastes sur le profil central de l'onde de pouls, suggérant l'augmentation de la rigidité artérielle. Le but de la présente étude est d'évaluer de manière prospective l'effet de la création d'une FAV sur la rigidité artérielle. Méthode. Trente et un patients atteints d'IRC stade 5 ont subi une évaluation hémodynamique avant et 3 mois après la création d'une FAV. La pression artérielle (PA), l'analyse centrale et carotidienne du profil de l'onde de pouls et la vitesse de l'onde de pouls (VOP) carotido-fémorale et carotido-radiale ont été étudiées. Le test-t de Student et le test de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer les paramètres hémodynamiques pré-FAV et post-FAV , le cas échéant. Pour déterminer l'association entre les variables, des corrélations de Pearson ainsi que des régressions linéaires simples et multiples ont été utilisées. Résultats. Après la création de la FAV, la PA périphérique et la PA centrale ont diminué, sans changements significatifs de la fréquence cardiaque (FC) ou de la pression puisée. La VOP carotido-fémorale (VOPc-f) a diminué de 13,2 ± 4,1 à 11,7 ± 3,1 m/s (P < 0,001). L'indice d'augmentation centrale a monté de 20,8% ± 11,5 à 23,7% ±11,6, à la limite de la signifiance statistique (P = 0,08). Le ratio de viabilité sous-endocardique a diminué de façon significative (153 % ± 34 versus 143 % ± 32, P < 0,05), principalement comme conséquence de la diminution de l'indice de temps de la pression diastolique (ITPD), sans modification significative de la durée diastolique. La réduction de la VOPc-f s'explique par les changements de la PA moyenne et de la FC (R =0,29). La réduction de l'ITPD était liée à des changements de la PA diastolique centrale et de la PA fin systolique centrale (R = 0,87). L'amélioration significative de la rigidité aortique est principalement le résultat de la réduction relative de la VOPc-f dans le sous-groupe de patients ayant une valeur basale de la VOPc-f supérieure à la valeur médiane de 13 m/s. Conclusion. La création de la FAV est associée à une amélioration passive de la rigidité aortique, en particulier chez les patients avec artères plus rigides. Cette amélioration de la rigidité artérielle pourrait être bénéfique pour le système cardiovasculaire.

La population incidente au stade d'insuffisance rénale terminale est en rapide augmentation dans les pays développés. De plus, on observe un vieillissement des patients, à la fois dialyses et transplantés. Le pronostic général et cardiovasculaire des patients en insuffisance rénale terminale est particulièrement sombre par rapport à la population générale. Il a été montré que la rigidité artérielle est un prédicteur indépendant de mortalité cardiovasculaire en dialyse. Les mécanismes responsables de la rigidification artérielle en insuffisance rénale restent incomplètement élucidés. Un effet conjoint du vieillissement, des calcifications vasculaires, de l'accumulation de produits avancés de glycation dans la paroi artérielle, ainsi que de la dysfonction endothéliale, est probablement impliqué. La transplantation rénale apporte un bénéfice en termes de survie par rapport à la population dialysée, semble-t-il au delà de la sélection des sujets présentant le moins de comorbidités au sein de la population dialysée. Une régression de la rigidité artérielle pourrait être impliquée dans l'amélioration du pronostic après transplantation rénale. Par ailleurs, une diminution des taux plasmatiques des produits avancés de glycation et de certains marqueurs de dysfonction endothéliale a déjà été montrée après transplantation rénale. Les objectifs de ce travail de maîtrise étaient : 1. D'étudier l'évolution de la rigidité artérielle après transplantation rénale 2. De déterminer l'implication de différents marqueurs biologiques (produits avancés de glycation et marqueurs de dysfonction endothéliale) dans ce processus dynamique. Ce travail s'inscrit dans une démarche globale visant à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la rigidité artérielle en urémie. Nous avons évalué de façon prospective l'évolution de la rigidité artérielle avant puis trois mois après transplantation rénale chez 32 patients âgés de 21 à 70 ans (médiane 50.5 ans), et observé une régression significative des différents marqueurs de rigidité. Parallèlement, nous avons observé au niveau sanguin une décroissance de la pentosidine (produit avancé de glycation), et de différents marqueurs de dysfonction endothéliale (endothéline-1, ADMA). Nous avons par ailleurs observé un effet différentiel selon l'âge de la transplantation rénale sur les paramètres de fonction vasculaire. Les sujets les plus âgés ont présenté une régression marquée de la vitesse de l'onde de pouls, associée à de larges variations pressionnelles. Ceci pourrait refléter une dysfonction vasculaire plus active au niveau des gros troncs artériels chez les sujets urémiques les plus âgés. Les sujets les plus jeunes ont présenté une amélioration marquée de leur index d'augmentation, un marqueur composite de rigidité artérielle et des ondes de réflexion de l'onde pouls. Ceci pourrait refléter une dysfonction vasculaire plus marquée au niveau de la microcirculation chez les sujets urémiques les plus jeunes. Chez ces sujets, on a pu également montrer une association entre les marqueurs de dysfonction endothéliale et ceux de rigidité artérielle. Ceci suggère une participation importante de la dysfonction endothéliale chez les patients jeunes urémiques, et un remodelage vasculaire encore actif au moment de la transplantation. L'accumulation de produits avancés de glycation dans le mur artériel pourrait également jouer un rôle important chez les sujets les plus âgés. En conclusion, la transplantation rénale semble offrir un bénéfice en termes de fonction vasculaire à la fois chez les sujets jeunes et chez les sujets plus âgés, mais avec un effet variable selon l'âge. L'amélioration de la rigidité à plus long terme (au-delà de trois mois) reste à confirmer. De plus, il serait intéressant d'entreprendre un suivi prospectif évaluant de l'impact de l'amélioration de la rigidité artérielle sur la survie après transplantation.