Des études transversales récentes ont révélé qu’une fonction cardiorespiratoire (FCR) élevée était associée à une détérioration de l’autorégulation cérébrale dynamique (ACd); capacité intrinsèque des vaisseaux cérébraux à moduler leur résistance en réponse à des changements rapides et abrupts de la pression sanguine afin de maintenir le débit sanguin cérébral (DSC). Jusqu’à présent, peu d’études ont observé les effets longitudinaux de l’entraînement sur le DSC et l’ACd. Celles qui l’ont fait, ont étudié des sédentaires jeunes et âgés ou ayant des conditions cliniques qui ont eu des effets bénéfiques sur la santé cardiorespiratoire et cérébrovasculaire suite à l’entraînement. Cependant, l’étendue possible de l’amélioration de la FCR chez des individus déjà entraînés en endurance est inconnue. Pour améliorer leur FCR, ils ont souvent recours aux entraînements par intervalles à haute intensité soit infra-maximal ou supra-maximal. Par contre, l’influence de l’intensité des entraînements sur le DSC ou sur l’ACd n’a jamais été étudiée. La présente étude a caractérisé l’hémodynamie cérébrale de repos ainsi que l’ACd en réponse à des oscillations forcées de la pression sanguine induites par des manoeuvres de squats répétés, suite à 6 semaines de HIIT chez des hommes entraînés en endurance. Nous avons aussi examiné si les changements potentiels seraient dépendants de l’intensité de l’entraînement. Nos résultats indiquent qu’indépendamment de l’intensité, le DSC de repos demeure inchangé suite à l’entraînement malgré une amélioration significative de la FCR. De plus, les vaisseaux cérébraux d’hommes entraînés en endurance maintiennent leur capacité à tamponner les oscillations lentes et abruptes de la pression artérielle forcées à 0,05 Hz. Par contre, lorsque les oscillations sont forcées à un rythme plus rapide, 0,10 Hz, la phase est diminuée tel qu’estimé par l’analyse de la fonction de transfert. Ces résultats suggèrent que 6 semaines de HIIT sont bénéfiques pour la FCR mais détériorent l’ACd d’hommes entraînés en endurance. / Recent cross-sectional evidence revealed that an elevated cardiorespiratory fitness (CRF) is associated with an impaired dynamic cerebral autoregulation (dCA); ability of the cerebrovasculature to alter its resistance in response to abrupt and rapid changes in blood pressure to maintain cerebral blood flow (CBF). Very few studies have attempted to assess longitudinally how resting CBF and dCA react to training. The ones that did, observed that sedentary young and elderly or clinical populations had beneficial effects of training on cardiorespiratory and cerebrovascular health. The extend at which improving CRF in already cardiofit individuals remains unknown. When seeking CRF improvement, they often resort to high-intensity interval training (HIIT) either submaximal or supramaximal. The literature related to the influence of intensity training per se on the cerebral hemodynamics is limited. The present study characterized CBF at rest and dCA using forced oscillations of blood pressure induced by the repeated squat-stand maneuver following 6 weeks of HIIT in endurance-trained men. We also examined if the potential changes would be intensity-dependant. Our results indicate that independently of intensity, CBF at rest remained unchanged following training even in the face of a significantly improved CRF. Furthermore, the cerebrovasculature of endurance-trained men retained the ability to counteract slow and abrupt changes during forced oscillations of BP at 0.05 Hz. However, when the forced oscillations are more rapid, at 0.10 Hz, there is a decrease in phase shift as estimated by transfer function analysis. Taken together, HIIT training over a period of 6 week is beneficial for CRF but deteriorates dCA of endurance-trained me.

L'environnement hémodynamique des cellules endothéliales est un stimulus capital pour l'activation et le maintien de leurs fonctions. Les vaisseaux sanguins sont constamment soumis aux forces hémodynamiques sous forme de tension et de forces de cisaillement et ces forces font partie intégrante de l'environnement physiologique des cellules endothéliales. La force de cisaillement présente à l'interface sang-paroi vasculaire agit au niveau de l'endothélium et influence la biologie des cellules endothéliales. La présence de ces forces est souvent négligée dans les modèles in vitro traditionnels d" étude de l'endothélium. Une simple couche de cellules, en deux dimensions, dans un environnement statique s'éloigne de l'environnement natif des cellules endothéliales. La méthode d'autoassemblage développée dans notre laboratoire a permis de mettre au point un modèle in vitro d'étude de l'endothélium humain dans des conditions plus physiologiques. Ce modèle appelé matrice fibroblastique tubulaire est formé de matrice extracellulaire endogène, tridimensionnelle et de forme tubulaire. Ces caractéristiques permettent la culture de cellules endothéliales humaines sur une matrice endogène en plus de les exposer à un flux hémodynamique physiologique. L'objectif de ces travaux était d'évaluer la réponse au flux hémodynamique des cellules endothéliales cultivées dans ce modèle. Après une période d'exposition de 4 heures au flux, les observations microscopiques de l'endothélium démontrent des changements de morphologie des cellules endothéliales qui se rapproche de la réalité in vivo. Nous avons observé un alignement et un étirement des cellules parallèles à la direction du flux et un réarrangement du cytosquelette par la formation de fibres de stress également parallèles à la direction du flux. De plus, nous n'avons pas observé de décollement des cellules par le flux, indiquant l'affinité du substrat de matrice extracellulaire. Nous avons analysé l'influence de l'exposition au flux sur l'expression de 7 gènes impliqués dans la biologie endothéliale : PECAM, eNOS, ETB l , PAI-1, tPA, VECAD et vWF. Nous n'avons pas observé de différences significatives des niveaux d'expression de ces gènes entre la condition statique et dynamique. Le modèle de la matrice fibroblastique tubulaire possède un potentiel certain pour l'étude des cellules endothéliales dans un environnement hémodynamique physiologique. Son utilisation pourrait profiter à plusieurs domaines d'étude impliquant les cellules endothéliales. / The hemodynamic environment of endothelial cells (EC) is a major stimulus for their functions and maintenance. Blood vessels are constantly exposed to hemodynamic forces in form of tension and shear stress. These forces are part of the natural environment of blood vessels and EC. The shear stress present at the blood-vessel wall interface acts directly on the endothelium and modulate its functions at several levels. The hemodynamic environment is often neglected with traditional in vitro models of the endothlium. A simple layer of EC. in two dimensions, in a static environment is far away from the native physiological conditions. The self-assembly method. developed in our laboratory. open the door for a new in vitro model of the human endothelium which can be study under more physiological conditions. This model is composed of fibroblastic three dimensional tubular extracellular matrix (FTM). Its features allow us to culture human EC on an endogenous matrix and to expose them to a physiological flow. In order to study the response of human EC under shear stress in our FTM, the endothelialized FTMs were submitted to static and flow conditions for 4 hours in an hemodynamic bench. Following flow experiments, microscopic observations of the endothelium show changes of cell morphology which approach in vivo reality. We observed an alignment and a stretching of the cells parallel to the flow direction. We also observed a rearrangement of the cytoskeleton by actin stress fibers formation parallel to flow direction. Moreover, we did not observe any cell removed by the flow indicating the affinity for the extracellular matrix. We analyzed the influence of hemodynamic flow on the expression of 7 genes involved in EC biology: PECAM, eNOS, ET-B1, PAI-1, tPA, VECAD and vWF. We did not observe any significant differences induced by the flow in the expression levels of these genes. The FTM model has an undeniable potential for EC studies under a physiological hemodynamic environment and several fields involving EC could benefit from it.

L’engouement envers la rigidité aortique n’a cessé de croître depuis les quarante dernières années, et pour cause. La rigidité aortique est maintenant identifiée comme un marqueur indépendant d’événements cardiovasculaires et de mortalité toutes causes, en plus d’être la principale responsable de l’hypertension systolique isolée. Malgré tout, il semble que la rigidité aortique explique mieux les altérations de la microcirculation et les dommages aux organes à travers le gradient de rigidité artérielle, et donc, de l’interaction entre le segment aortique souple et les segments artériels musculaires adjacents plus rigides. Les propriétés mécaniques des artères de moyen calibre à prédominance musculaire (ex. : artère brachiale) sont considérées comme étant relativement stables à travers le temps. Ainsi, la détérioration du gradient de rigidité avec l’âge serait essentiellement causée par l’augmentation de la rigidité aortique. Or, dans une étude longitudinale effectuée auprès d’une population de patients hémodialysés, notre équipe a démontré que la rigidité brachiale diminuait sur une base annuelle, malgré une augmentation marquée de la rigidité aortique. Suite à ces observations, nous avons émis l’hypothèse que :1) les propriétés mécaniques des artères à prédominance musculaire ne sont possiblement pas aussi stables à travers le temps que ce qui est actuellement décrit; 2) l’augmentation de la rigidité aortique n’est probablement pas l’unique paramètre qui altère le gradient de rigidité artérielle, du moins dans une population à haut risque cardiovasculaire. Cette thèse avait donc pour principaux objectifs : 1) de déterminer l’effet ajouté d’une faible rigidité brachiale à une rigidité aortique élevée sur le risque de mortalité par le concept du gradient de rigidité artérielle; 2) d’examiner les relations entre les paramètres hémodynamiques et le gradient de rigidité artérielle; 3) d’examiner les déterminants des changements au niveau de la rigidité des segments artériels musculaires. Pour le premier objectif, nous avons proposé un paramètre du gradient de rigidité artérielle basé sur les rigidités centrales et périphériques, le aortic-brachial PWV ratio, qui est le rapport de la vitesse de l'onde de pouls aortique sur la vitesse de l'onde de pouls brachiale (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV). ous avons alors examiné l’effet du PWV ratio sur la mortalité toutes causes d’une cohorte de patients dialysés et avons démontré que le PWV ratio était fortement et indépendamment associé à une mortalité accrue, surpassant la rigidité aortique seule et les autres paramètres hémodynamiques connus. Dans une seconde étude, nous avons également démontré que le PWV ratio est un paramètre de vieillissement vasculaire indépendant de la pression artérielle moyenne. Ce qui pourrait conférer à la mesure du PWV ratio un avantage clinique intéressant par rapport à la mesure de la rigidité aortique qui, elle, est dépendante de la pression artérielle au moment de la mesure. Cette étude nous a aussi permis de mettre en lumière une diminution de la rigidité brachiale, principalement chez les individus âgés, et ce dans deux différentes cohortes de patients. Comme présenté dans le premier article de cette thèse, la régression de la rigidité brachiale n’était pas expliquée par l’âge, les facteurs de risque traditionnels ou les marqueurs minéraux, mais bien par l’ampleur initiale de la rigidité aortique. Ces travaux en relation avec ceux d’autres auteurs nous ont amenés à proposer que les artères musculaires de conduction puissent s’adapter à l’augmentation de la rigidité aortique en devenant plus compliantes, de sorte à compenser la diminution de la fonction de capacitance de l’aorte. Cette thèse présente également notre dernière étude dans laquelle nous avons utilisé un modèle émergent d’analyse de l’onde de pouls, l’approche par l’onde de réservoir. Ce nouveau modèle intègre la résistance périphérique et la compliance artérielle dans la compréhension de la morphologie des courbes de pression artérielle. Nous avons alors observé que la rigidité brachiale contribue significativement à cette pression de réservoir, en plus d’être associée à la pression diastolique. Les travaux de cette thèse ont été réalisés principalement auprès de patients ayant une maladie rénale chronique. Cette population s’avère très intéressante pour l’étude de la rigidité artérielle en raison de son hétérogénéité et du vieillissement vasculaire accéléré qui la caractérise. Toutefois, les résultats obtenus au cours de nos travaux peuvent ne pas s’appliquer à une population saine avec un faible risque cardiovasculaire et dont la relation pression-rigidité peut différer de celles de nos patients. / Noninvasive determination of aortic stiffness has sparked considerable interest over the last four decades. Actually, increased aortic stiffness has emerged as an independent predictor of cardiovascular events and mortality, and as the main responsible of isolated systolic hypertension. However, the impacts of aortic stiffness on microcirculation and organ damages are best explained through the arterial stiffness gradient, in other words, with the interaction between soft aorta and adjacent stiff muscular arteries. Mechanical properties of muscular mid-caliber arteries (ex: brachial artery) are thought to be relatively stable over time, and then, do not significantly contribute to the lost and inversion of the arterial stiffness gradient with aging. In a longitudinal study with hemodialysis patients, we observed an annual decrease in brachial stiffness despite an accelerated increase in aortic stiffness. These observations let us hypothesize, first, that muscular arteries may not be as stable over time as it is expected and second, that arterial stiffness gradient may be a better predictor of mortality as both peripheral and central stiffness may change, at least in a high-risk population. The objectives of this thesis were to assess the combined effect of a reduced brachial stiffness and increased aortic stiffness on all-cause mortality by proposing a parameter of arterial stiffness gradient, the aortic-brachial PWV ratio (PWV ratio: cf-PWV/cr-PWV), to examine relationships between hemodynamic parameters, PWV ratio and its two PWV components, and to assess determinants of changes in brachial stiffness. In a dialysis cohort of patients, we demonstrated that PWV ratio was an independent predictor of all-cause mortality that performed better than aortic stiffness and other hemodynamic parameters. In contrast with aortic stiffness which is dependent on operational pressure, we demonstrated in a second study the pressure independence of PWV ratio in two different cohorts of patients. These results suggest that PWV ratio could be a new parameter of vascular aging with clinical interest above and beyond aortic stiffness. This study also a general regression of brachial stiffness in dialysis patients and over the sixth decade of age in the other cohort of patients. The regression of brachial stiffness, as presented in the first study of this thesis, was not explained by age, traditional risk factors, and mineral parameters. Baseline aortic stiffness was the only determinant of the decrease in brachial stiffness, which let us propose that muscular arteries may adapt to high aortic stiffness by becoming more compliant, dampening the ejected blood volume from the ventricular contraction instead of the aorta. This thesis also presents our last study on a new method of pulse wave analysis, the reservoir-wave approach, which reintroduces the importance of peripheral resistance and arterial compliance (reservoir pressure) in the comprehension of pressure curves. We observed that brachial stiffness was significantly associated with the reservoir pressure, but also with diastolic pressure. Finally, works presented in this thesis were conducted with the participation of chronic kidney disease patients, a very interesting population characterized by an early and accelerated vascular aging. Consequently, our results may not be reproducible in healthy or lower-risk populations.

Cette thèse, intitulée « L’exploration fonctionnelle de repos et à l’exercice dans l'hypertension pulmonaire », est le résultat de différents travaux de physiologie clinique effectués dans le cadre des maladies vasculaires pulmonaires (MVP).La première partie de cette thèse est consacrée à l’étude de la diffusion des gaz dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) et la maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP). Nous nous sommes particulièrement intéressé à l’étude de la double diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et d’azote (DLNO), permettant notamment la mesure du volume capillaire (Vc) et de la diffusion membranaire (Dm). Nous avons mis en évidence une diminution significative de ces paramètres dans les trois maladies et plus particulièrement dans la MVOP. Cette pathologie a la particularité de présenter un rapport DLNO/DLCO significativement plus élevé, évocateur de l’hémangiomatose capillaire associée à l’atteinte veinulaire. De plus, nous avons mis en évidence que le volume capillaire et la diffusion membranaire sont corrélés aux paramètres de capacités à l’exercice, dont la consommation en oxygène (VO2), dans un groupe de patients avec HTAP indemnes de toute comorbidité. Enfin, nous avons mis en évidence une corrélation significative entre la Dm et la survie dans l’HTAP.La deuxième partie de cette thèse fait référence a l’étude du cathétérisme cardiaque droit durant l’exercice. Dans un premier travail, nous avons collaboré à la proposition d’une nouvelle définition de l’hypertension pulmonaire à l’exercice (HTPe). Dans une cohorte rétrospective de patients investigués au Centre National de référence de l’Hypertension Pulmonaire, nous avons montré que l’association de résistances pulmonaires totales supérieures à 3 UW au pic de l’effort avec une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure à 30 mmHg présentent des valeurs de sensibilités et de spécificités élevées pour le diagnostic de patients avec MVP ou cardiopathie gauche sans hypertension pulmonaire de repos. Nous avons confronté ces résultats à une cohorte historique de sujets sains et trouvé des valeurs similaires. Dans un autre travail, nous avons analysé la concordance entre trois différentes définitions utilisées jusqu’à présent dans la littérature concernant l’HTPe, en montrant qu’elles ne sont pas équivalentes. Enfin, nous avons collaboré à une étude hémodynamique des sujets présentant une PAPm au repos comprise en 21 et 24 mmHg. Nous avons démontré que ces sujets présentent une hémodynamique d’effort anormale et qu’il existe une association entre la PAPm de repos et la fréquence de l’ HTPe.Dans la troisième partie de la thèse, nous avons contribué à l’étude de la distensibilité vasculaire dans les MVP. Dans une première étude rétrospective, nous avons collaboré à la validation du modèle alpha de distensibilité vasculaire. Nous avons démontré dans une cohorte de sujets avec maladies vasculaires pulmonaires que le coefficient alpha permet de détecter précocement des anomalies de la circulation pulmonaire chez des sujets présentant une PAPm de repos inférieure à 25 mmHg. De plus, dans une étude prospective, nous avons également étudié une nouvelle technique diagnostic : le signal Doppler pulmonaire, basé sur la pulsatilité de la paroi vasculaire, et donc reflétant la distensibilité des vaisseaux. Nous avons démontré que la performance diagnostique de cette technique était tout à fait acceptable en comparaison avec le cathétérisme cardiaque droit.Enfin, dans la dernière partie, nous avons exploré les différences de réponses à l’effort entre un groupe de patients avec HTAP et un groupe de patients avec une forme distale d’HTP-TEC. Nous avons observé une réponse ventilatoire différente, notamment avec une inefficience ventilatoire plus importante liée à un effet espace mort, expliquant une partie de la limitation fonctionnelle. / This thesis, entitled « Rest and exercice functional investigation in pulmonary hypertension » is the sum of several physiological and clinical works in the field of pulmonary vascular diseases (PVD).The first part of this thesis is focused on the study of gas diffusion in pulmonary arterial hypertension (PAH), chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) and pulmonary veno-occlusive disease (PVOD). We have a special interest in the study of combined nitric oxide diffusion (DLNO) and carbon monoxide diffusion (DLCO) technic, which allows the measurement of capillary blood volume (Vc) and membrane diffusion (Dm). We have demonstrated a significant decrease of those parameters in the three forms of PH, specifically emphasized in PVOD. Furthermore, DLNO/DLCO ratio was remarkably increased in PVOD, suggesting a component of capillary hemangiomatosis associated to venular remodeling. Moreover, we have demonstrated that Vc and Dm were correlated to exercice capacity, such as peak VO2, in a group of PAH patients without confunding factors. Finally, we have found a significant correlation between Dm and survival in PAH.The second part of this thesis was about right heart catheterization during exercice. In this work, we have collaborated to the proposition of a new definition of exercice pulmonary hypertension (ePH). In a retrospective cohort of patients investigated in the French National Center for Pulmonary Hypertension, we have shown that total pulmonary resistance above 3 WU during exercise associated with a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) above 30 mmHg displayed high sensitiviy and specificity for diagnosis of patients with PVD or left heart disease without resting pulmonary hypertension. We have compared these results with an historical cohort of healthy subjects and found similar results. In an other work, we have analyzed the concordance between three different definitions of ePH recently used in the litterature. We have demonstrated that they were not equivalent. Finally, we have collaborated to an haemodynamic study of subjects with resting mPAP between 21 and 24 mmHg. We have demonstrated that these subjects displayed abnormal haemodynamics during exercice. We have also demonstated that a progressive rise of resting mPAP was associated with an increase of the frequence of ePH.The third part of this manuscript is consacrated to the study of pulmonary vascular ditensibility in PVD. In a retrospective study, we have collaborated to the validation of the alpha model which allow the estimation of a distensibility coefficient. We have demonstrated in a cohort of patients with PVD that alpha allowed the early detection of abnormal pulmonary circulation in subjects with normal mPAP. In a prospective study, we have used a new technic called the lung Doppler signal (LDS) to diagnose PH, which investigates the pulsatile distensibility of pulmonary vascular walls. We have demonstated that LDS diagnostic performance was acceptable in comparison with the gold standard right heart catheterization.Finally, in the last part of the thesis, we have investigated differences of exercice profile between patients with PAH and distal CTEPH. We have demonstated an abnormal ventilatory pattern, with hyperventilation and marked ventilatory inefficiency in distal CTEPH. This is related to the increased physiological deadspace, which explained a part of fonctional limitation in distal CTEPH.

"Thèse en cotutelle Doctorat en médecine expérimentale, Université Laval, Québec, Canada, Philosophiæ doctor (Ph. D.), et Aix-Marseille Université, Marseille, France" / L’implantation de prothèse valvulaire aortique percutanée (TAVI), a émergé comme une alternative moins invasive que la chirurgie pour les patients avec sténose sévère et haut risque chirurgical. Les résultats prometteurs tant hémodynamiques que cliniques du TAVI pourraient conduire à étendre ce traitement à une population de plus en plus large avec anatomie plus complexe ou risque chirurgical plus bas, ainsi qu’aux patients avec bioprothèses chirurgicales (BPs) dégénérées. Cette dernière application également appelée « Valve-in-Valve » (ViV), consiste à implanter une prothèse percutanée dans une BP défaillante et permet d’éviter la réintervention chirurgicale invasive associée à un risque de mortalité augmenté. Cependant, deux complications hémodynamiques majeures limitent la généralisation de ces techniques percutanées. Dans le contexte du TAVI « classique », il s’agit des fuites périvalvulaires (PVL) dont la présence est associée à une mortalité augmentée. Ces fuites pourraient être plus sévères dans des anneaux non circulaires. L’effet du surdimensionnement de la prothèse percutanée, pour assurer son étanchéité, sur l’hémodynamie est mal connu et pourrait avoir un impact négatif. De plus, les exigences en termes de performance hémodynamique et de durabilité de la prothèse percutanée doivent être plus hautes chez une population à plus bas risque chirurgical. Il est donc important de déterminer la faisabilité du TAVI et de caractériser la performance hémodynamique dans ces situations d’implantation. Dans le contexte ViV, la présence de hauts gradients (≥ 20 mmHg) post-procéduraux est fréquente et a été associée à une mortalité augmentée. Ces gradients élevés, traduisent souvent une sténose résiduelle et sont particulièrement fréquents dans les BPs sténosées de taille nominale ≤ 21 mm. Les petites BPs et le mode de dégénérescence ont également été associés à une mortalité augmentée. Ainsi, le ViV n’est pas indiqué dans la plupart des petites BPs et par conséquent, il n’existe actuellement aucune recommandation pour leur traitement. Les facteurs que sont les petites BPs et le mode de dégénérescence actuellement mis en cause ne sont pas assez spécifiques et excluent trop de patients qui pourraient bénéficier du traitement. Par ailleurs, le bénéfice hémodynamique réel du ViV par rapport aux statuts avant ViV n’a pas été étudié. Il est donc nécessaire de préciser les facteurs associés non seulement à la performance hémodynamique post-ViV mais également à l’utilité du traitement. iv L’objectif général de ce travail doctoral est de comprendre les interactions entre la prothèse percutanée et l’anneau aortique ou la BP à traiter, impliquées dans la performance hémodynamique, en particulier dans des conditions d’implantation complexes, afin d’étendre les indications du TAVI. Dans le contexte ViV, le défi est de préciser les facteurs modifiables et non modifiables associés à la performance et à l’utilité hémodynamiques du traitement, afin d’identifier les patients susceptibles d’en bénéficier et de proposer des stratégies d’implantation pour éviter la sténose résiduelle. / Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has emerged as a less invasive alternative to surgery for patients with severe aortic stenosis and high surgical risk. The promising hemodynamic and clinical outcomes after TAVI has led to extend indications to a larger population including patients with complex anatomy or lower surgical risk, as well as patients with degenerated surgical bioprostheses (BPs). The latter application of TAVI referred to as Valve-in-Valve (ViV) consists in implanting a transcatheter prosthesis within a failing BP in order to avoid redo surgery which is associated with an increased risk of mortality. However, generalization of transcatheter procedures remains limited by 2 major concerns. Regarding "classical" TAVI, the incidence of perivalvular leaks has been associated with increased risk of mortality and may be worsened in non circular annuli. Oversizing, which is used to secure the device, might have a negative impact on the prosthesis hemodynamics but its real effect is unknown. Moreover, the treatment of a lower risk and younger population requires excellent hemodynamic performance and valve durability. It is thus necessary to determine the feasibility of TAVI and to assess the hemodynamic performance in those complex situations. Regarding ViV implantations, the Achille's heel has been residual stenosis. Indeed, elevated post-procedural gradients are common following ViV, especially in BPs with label size ≤ 21 mm, and have been associated with increased mortality. However, there is only few experience in small BPs which are currently excluded from ViV indications and for which there is no recommendation. The factors that have been identified are not specific enough and ViV might be beneficial to a large proportion of patients which are currently excluded from indications. Besides, the actual hemodynamic benefit associated with ViV has not been evaluated (vs. pre ViV status). It is thus necessary to determine precisely the factors associated with both post-ViV hemodynamic performance and which treatment utility. The general objective of this work is to understand the interactions between the transcatheter prosthesis and the aortic annulus or the BP to be treated, which impact the hemodynamic performance, especially in complex conditions of implantation, in order to extend the indications of TAVI. In the context of ViV, the objective is to specify the modifiable and non-modifiable factors associated with the hemodynamic performance and utility of the treatment. The final aim is to identify patients who will benefit from ViV and to provide strategies of implantation in order to avoid residual stenosis.

En IRMf, les conclusions de paradigmes expérimentaux restent encore sujettes à caution dans la mesure où elles supposent une connaissance a priori du couplage neuro-vasculaire, c’est-à- dire de la fonction de réponse hémodynamique qui modélise le lien entre la stimulation et le signal mesuré. Afin de mieux appréhender les changements neuronaux et vasculaires induits par la réalisation d’une tâche cognitive en IRMf, il apparaît donc indispensable d’étudier de manière approfondie les caractéristiques de la réponse hémodynamique. Cette thèse apporte un nouvel éclairage sur cette étude, en s’appuyant sur une méthode originale d’analyse intra-sujet des données d’IRMf : la Détection-Estimation Conjointe (« Joint Detection-Estimation » en anglais, ou JDE). L’approche JDE modélise de façon non paramétrique et multivariée la réponse hémodynamique, tout en détectant conjointement les aires cérébrales activées en réponse aux stimulations d’un paradigme expérimental. La première contribution de cette thèse a été centrée sur l’analyse approfondie de la variabilité hémodynamique, tant inter-individuelle qu’inter-régionale, au niveau d’un groupe de jeunes adultes sains. Ce travail a permis de valider la méthode JDE au niveau d’une population et de mettre en évidence la variabilité hémodynamique importante apparaissant dans certaines régions cérébrales : lobes pariétal, temporal, occipital, cortex moteur. Cette variabilité est d’autant plus importante que la région est impliquée dans des processus cognitifs plus complexes.Un deuxième axe de recherche a consisté à se focaliser sur l’étude de l’organisation hémodynamique d’une aire cérébrale particulièrement importante chez les êtres humains, la région du langage. Cette fonction étant liée à la capacité d’apprentissage de la lecture, deux groupes d’enfants sains, âgés respectivement de 6 et 9 ans, en cours d’apprentissage ou de consolidation de la lecture, ont été choisis pour mener cette étude. Deux apports méthodologiques importants ont été proposés. Tout d’abord, une extension multi-sessions de l’approche JDE (jusqu’alors limitée au traitement de données mono-session en IRMf) a été mise au point afin d’améliorer la robustesse et la reproductibilité des résultats. Cette extension a permis de mettre en évidence, au sein de la population d’enfants, l’évolution de la réponse hémodynamique avec l’âge, au sein de la région du sillon temporal supérieur. Ensuite, un nouveau cadre a été développé pour contourner l’une des limitations de l’approche JDE « standard », à savoir la parcellisation a priori des données en régions fonctionnellement homogènes. Cette parcellisation est déterminante pour la suite de l’analyse et a un impact sur les résultats hémodynamiques. Afin de s’affranchir d’un tel choix, l’alternative mise au point combine les résultats issus de différentes parcellisations aléatoires des données en utilisant des techniques de «consensus clustering». Enfin, une deuxième extension de l’approche JDE a été mise en place pour estimer la forme de la réponse hémodynamique au niveau d’un groupe de sujets. Ce modèle a pour l’instant été validé sur simulations, et nous prévoyons de l’appliquer sur les données d’enfant pour améliorer l’étude des caractéristiques temporelles de la réponse BOLD dans les réseaux du langage.Ce travail de thèse propose ainsi d’une part des contributions méthodologiques nouvelles pour caractériser la réponse hémodynamique en IRMf, et d’autre part une validation et une application des approches développées sous un éclairage neuroscientifique. / In fMRI, the conclusions of experimental paradigms remain unreliable as far as they supposesome a priori knowledge on the neuro-vascular coupling which is characterized by thehemodynamic response function modeling the link between the stimulus input and the fMRIsignal as output. To improve our understanding of the neuronal and vascular changes inducedby the realization of a cognitive task given in fMRI, it seems thus critical to study thecharacteristics of the hemodynamic response in depth.This thesis gives a new perspective on this topic, supported by an original method for intra-subjectanalysis of fMRI data : the Joint Detection-Estimation (or JDE). The JDE approachmodels the hemodynamic response in a not parametric and multivariate manner, while itjointly detects the cerebral areas which are activated in response to stimulations deliveredalong an experimental paradigm.The first contribution of this thesis is centered on the thorough analysis of the interindividualand inter-regiona hemodynamic variability from a population of young healthyadults. This work has allowed to validate the JDE method at the group level and to highlightthe striking hemodynamic variability in some cerebral regions : parietal, temporal, occipitallobes, motor cortex. This variability is much more important as the region is involved in morecomplex cognitive processes.The second research axis has consisted in focusing on the study of the hemodynamic orga-nizationof a particularly important cerebral area in Humans, the language system. Becausethis function embeds the reading learning ability, groups of healthy children of 6 and 9 yearsold respectively, who were in the process of learning or of strenghting reading, were chosen forthis study. Two important methodological contributions have been proposed. First, a multi-sessionsextension of the JDE approach (until now limited to the processing of mono-sessiondata in fMRI) was worked out in order to improve the robustness and the reproducibility ofthe results. Then, a new framework was developed to overcome the main shortcoming of theJDE approach. The latter indeed relies on a prior parcellation of the data in functionally ho-mogeneousregions, the choice of which is critical for the subsequent inference and impacts thehemodynamic results. In order to avoid this a priori choice, the finalized alternative combinesthe results from various random data fragmentations by using “consensus clustering”.Finally, a second extension of the JDE approach was developed in order to robustly estimatethe shape of the hemodynamic response at the group level. So far, this model was validatedon simulations, and we plan to apply it on children data to improve the study of the BOLDresponse temporal characteristics in the language areas. Thus, this PhD work proposes onone hand new methodological contributions to characterize the hemodynamic response infMRI, and on the other hand a validation and a neuroscientific application of the proposedapproaches.

Les sarafotoxines issues de venin de serpent du genre Atractaspis et les endothélines synthétisées par les cellules endothéliales humaines appartiennent à la même famille des peptides « endothelin-like ». Ces peptides ont une grande homologie de séquence et une structure tridimensionnelle comparable. Ils agissent sur les récepteurs de l'endothéline situés sur de nombreuses cellules et notamment sur les cellules musculaires lisses. Ainsi la sarafotoxine-b (SRTX-b) et l'endothéline-1 ont une même DL 50 (15ug/g), une affinité pour les récepteurs à l'endothéline similaire, un pouvoir de vasoconstriction similaire et une structure tridimensionnelle très proche. Les sarafotoxines longues (SRTX-m et SRTX-i3) ont une extrémité C-terminale plus longue (de 2 et 3 acides aminés respectivement) que l'endothéline ou la SRTX-b. Cette extrémité plus longue est responsable d’une baisse importante de l'affinité pour les récepteurs à l'endothéline. Malgré cela, ces sarafotoxines longues ont une toxicité comparable à la SRTX-b ou à l'endothéline. L'hypothèse d'une maturation in vivo, responsable de la suppression des acides aminés supplémentaires a été avancée. Le but de ce travail était de comparer l'effet cardiovasculaire in vivo des SRTXs longues et de la SRTX-b. Nous avons également comparé l'effet d’une SRTX longue dont l'extrémité C-terminale a été tronquée (SRTX-m-Cter). Les SRTXs longues ont été synthétisées chimiquement en phase solide et purifiées. Après accord du comité d’éthique, les différentes SRTXs ont été injectées à des rats anesthésiés et ventilés mécaniquement. L'évaluation hémodynamique a été réalisée par cathétérisme du ventricule gauche et par échographie-Doppler cardiaque. La SRTX-b induit une dysfonction ventriculaire gauche responsable d'une chute du débit cardiaque. Les SRTX-m et i3 n'induisent pas de dysfonction ventriculaire gauche mais induisent une élévation des pressions d'insufflation concomitante d'une dysfonction du ventricule droit responsable d'une chute du débit cardiaque. La forme tronquée SRTX-m-Cter a des effets similaires à la SRTX-b. L'étude des effets respiratoires selon la technique des oscillations forcées montre que la SRTX-m induit une bronchoconstriction supérieure à la SRTX-b qui, elle, induit un œdème pulmonaire. L'extrémité C-terminale est donc responsable d'une modification de l'effet in vivo des SRTXs. L'hypothèse d’une répartition différente des récepteurs, de la présence d'un autre type de récepteur (non-A, non-B) ou de la modulation de l'effet in vivo par la vasoconstriction sont avancées. L'hypothèse d'une maturation in vivo n’est pas retenue. Des études complémentaires restent nécessaires / Sarafotoxins (SRTXs) extracted from the venom of snakes belonging to the genus Atractaspis and endothelins (ET) synthetized by human endothelial cells belong to the same family of endothelin-like peptides. They share high sequence homology and same 3D structure. They act on ET receptors situated on the membrane of smooth muscle cells. Sarafotoxin-b (SRTX-b) and ET-1 have the same LD50 (15ug/g), the same affinity for ET receptors, the same vasoconstriction power and very similar 3D shape. Long SRTXs (SRTX-m and SRTX-i3) have longer C-terminal extension (2 and 3 additional aa respectively). This longer C-terminal extension is responsible of a huge decrease in receptors affinity. Nevertheless, longs SRTX still have a high toxicity as compared with SRTX-b or ET-1. The hypothesis of an in vivo processing that reduces the length of C-terminus extension has been made. The aim of this study is to compare the in vivo haemodynamic effects of SRTX-m and SRTX-i3 with SRTX-b. We also studied the haemodynamic effect of a truncated form of SRTX-m (SRTXm-Cter). Long sarafotoxins have been synthetized via solid phase synthesis technology and purified. After approval by the local ethics committee, SRTXs have been injected into rats under anaesthesia and mechanical ventilation. Left ventricular catheterisation and Doppler echocardiography have been carried out to assess the haemodynamic effects of the toxins. SRTX-b is responsible of a left ventricular dysfunction that leads to a drop in cardiac output. SRTX-m and SRTX-i3 have no effect on the left ventricle systolic function but increased airway pressure and lead to right ventricular dysfunction and drop in cardiac output. SRTX-m-Cter had the same effect as SRTX-b. Using forced oscillation technics, we found that SRTX-m induced a bronchoconstriction superior to SRTX-b that induced a pulmonary oedema. C-terminal extension is responsible of a modification of the in vivo toxic effects. Hypothesis of different type of receptors (non A, non B) or a different distribution among animal organs was made. The hypothesis of an in vivo processing was not confirmed. Further studies are mandatory

Les hépatectomies majeures et la transplantation hépatique sont des procédures bien codifiées, qui induisent d'importantes modifications hémodynamiques au niveau du territoire splanchnique. Ces modifications surviennent pendant ainsi qu'après l'intervention, conséquence d'une augmentation importante du débit sanguin porte associé à une diminution du lit vasculaire du foie restant, aboutissant au syndrome small-for-size qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Le but de ce travail était d'étudier les variations hémodynamiques splanchniques au cours des hépatectomies majeures et de la transplantation hépatique, à partir d'une étude clinique et expérimentale.Sur le plan expérimental, nous avons mis au point 2 modèles porcins d'hépatectomie étendue à 70% et 90% et 1 modèle de transplantation hépatique, ce qui nous a permis d'étudier les variations hémodynamiques splanchniques observées après ces procédures. Nous avons par la suite étudié et démontré les effets potentiellement bénéfiques de la perfusion de somatostatine au cours des hépatectomies étendues. Enfin, nous avons développé une nomenclature standardisée pour les modèles porcins de syndrome small-for-size.Sur le plan clinique, nous avons mis en évidence l'intérêt de l'évaluation peropératoire des variations hémodynamiques splanchniques par débitmétrie au cours de la transplantation hépatique pour la gestion des shunts splanchnico-systémiques. Nous avons développé un protocole de gestion des anomalies Doppler du flux artériel hépatique après transplantation hépatique, consistant en l'administration de vasodilatateurs systémiques chez les patients ayant une baisse des index de résistance hépatiques artériels dans les 6 mois après transplantation. Enfin, nous avons développé un protocole d'étude randomisée visant à évaluer l'intérêt de la somatostatine pour la prévention de la survenue d'ascite après hépatectomie pour carcinome hépatocellulaire / Major hepatectomies and liver transplantation represent well-established procedures, which induce dramatic hemodynamic changes at the splanchnic level. These changes occur during and after the procedure and are related to a major increase of portal blood flow combined with a decrease of downstream vascular bed, resulting in the small-for-size syndrome, which represents a life-threatening issue. The aim of the present work was to study the hemodynamic changes after major hepatectomy and liver transplantation from a clinical and experimental point of view. During our experimental study, we developed 2 porcine models of extended 70% and 90% hepatectomy and 1 model of liver transplant, which allowed us to study the hemodynamic changes that occurred after those procedures. We further studied and showed the potentially beneficial effects of somatostatin infusion after extended hepatectomy. Finally, we developed a standardized nomenclature for porcine models of small-for-size syndrome. During our clinical study, we raised the interest of an intraoperative assessment of splanchnic hemodynamic changes using flowmeter for the management of portosystemic shunts. We also developed a protocol for the management of hepatic arterial flow abnormalities following liver transplantation, consisting of the administration of systemic vasodilators in patients with decreased resistive index within 6 months after transplant. Finally, we developed a randomized trial protocol aiming to assess the interest of somatostatin for preventing postoperative ascites after hepatectomy for hepatocellular carcinoma

L’évaluation de la sténose aortique (SA) par échocardiographie Doppler aboutit à une classification discordante de la sévérité chez environ 30 % des patients. La tomodensitométrie qui mesure la calcification valvulaire aortique, un indice de sévérité anatomique, peut alors être utile pour corroborer la sévérité de la SA. De précédentes études ont montré une bonne corrélation entre la sévérité hémodynamique mesurée par échocardiographie Doppler et la sévérité anatomique définie par la calcification valvulaire aortique mesurée par tomodensitométrie. Cependant, l’impact du phénotype de la valve aortique (bicuspide versus tricuspide) et de l’âge sur cette relation entre sévérité hémodynamique et sévérité anatomique reste inconnu. Or, ces deux facteurs sont hautement impliqués dans le développement de la SA. En effet, les patients ayant une valve aortique bicuspide ont une prédisposition à développer une SA, et ce, généralement plus tôt que les patients avec une valve aortique tricuspide. L’hypothèse principale de l’étude est que le phénotype de la valve aortique et l’âge influencent la relation entre la sévérité hémodynamique et la calcification valvulaire aortique de la SA. L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’impact du phénotype de la valve aortique et de l’âge sur la relation entre la sévérité hémodynamique et la calcification valvulaire aortique de la SA. / Assessment of aortic stenosis (AS) by Doppler echocardiography leads to discordant severity grading in around 30% of patients. Computed tomography which measures aortic valve calcification, an indication of anatomic severity, can then be useful to corroborate AS severity. Previous studies have shown a good correlation between hemodynamic severity measured by Doppler echocardiography and anatomic severity defined by aortic valve calcification measured by computed tomography. However, the impact of aortic valve phenotype (bicuspid versus tricuspid) and age on this relation between hemodynamic severity and anatomic severity remains unknown. Yet, these two factors are highly implicated in AS development. Indeed, patients with a bicuspid aortic valve have a predisposition to develop AS, and this, generally earlier than patients with a tricuspid aortic valve. The main hypothesis of the study is that aortic valve phenotype and age influence the relationship between haemodynamic severity and aortic valve calcification of AS. The main objective of the study is to assess the impact of aortic valve phenotype and age on the relationship between haemodynamic severity and aortic valve calcification of AS.

L'évolution du génie tissulaire a permis la création de tissus accessible pour le traitement de différentes maladies et traumas. La disponibilité d'un substitut vasculaire tridimensionnel reconstruit par génie tissulaire (TEBV, Tissue-engineered blood vessel) offre un bon outil de recherche en physiologie cellulaire. Notre groupe fut le premier à créer un TEBV ne contenant aucun matériel exogène. Cette avancée se fit à l'aide de la technique d'auto-assemblage qui se base sur la production endogène de matrice extracellulaire (MEC) par les cellules et les conditions de culture cellulaires dynamiques mimant la physiologie vasculaire. La caractérisation de ce substitut est importante pour d'éventuels essais cliniques, mais aussi en recherche fondamentale. Dans cette étude, nous avons utilisé ce modèle pour caractériser les réponses endothéliales face aux forces hémodynamiques ainsi que le comportement biomécanique du TEBV en présence de ces contraintes. Les modèles ont été maintenus dans un bioréacteur relié à une pompe péristaltique qui créée un flux pulsatile dans la lumière du TEBV générant ainsi des contraintes de cisaillements. Les résultats histologiques montrent une bonne fusion entre les 3 tuniques du TEBV. De plus, les tests biomécaniques donnent des résultats s'approchant des valeurs physiologiques ce qui nous indique une maturation appropriée des différentes couches et reflète bien son potentiel clinique. Les observations en immunofluorescence révèlent que les cellules endothéliales (CE), connue pour être des senseurs des forces présentes, expriment des marqueurs fonctionnels comme PECAM, Ve-Cadhérine, ZO-1 et le facteur von Willebrand. Ces observations nous ont aussi permis de constater que les CE s'alignaient en direction du flux conformément à ce qui est observé in vivo. Les analyses des MAPK ERK 1/2 et p38 et de la petite GTPases Rapl en western blot et précipitation sélective indiquent que les CE du TEBV peuvent déclencher certaines voies de signalisation impliquées en mécanotransduction. Du même fait, les PCR quantitatifs montrent l'expression de Tintégrine ctvp3, molécule d'adhésion cellule-matrice communément retrouvée dans Tendothélium. En conclusion, notre TEBV exhibe des propriétés adéquates, autant au niveau biomécanique qu'endothélial, pour un modèle in vitro ou encore pour de futures études précliniques.