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archives@tulane.edu / 1 / Angela Crist

L’angio-RM est l’imagerie de choix pour l’exploration non invasive des pathologies neurovasculaires. Le développement de nouvelles séquences d’ARM sans injection, combinant des techniques d’acquisition innovantes tel l’arterial spin labeling au haut champ magnétique et à l’imagerie parallèle, laisse présager la perspective de résolutions spatiales et temporelles extrêmement intéressantes en des temps d’acquisition courts. Ces nouvelles séquences seraient ainsi une alternative avantageuse aux séquences habituelles et à l’imagerie de référence invasive qu’est l’artériographie. Nous nous sommes intéressés à l’optimisation de l’acquisition et du post-traitement de nouvelles séquences d’ARM sans injection dans deux contextes pathologiques particuliers, choisis de par leur pertinence en termes d’enjeu clinique et radiologique : la sténose carotidienne cervicale et la malformation artério-veineuse (MAV) encéphalique. La séquence « unenhanced carotid MRA » à l’étage cervical a été optimisée avec une lecture préférentielle du centre de l’espace k, une résolution spatiale isotropique et inframillimétrique, un temps d’acquisition de moins de 3 minutes, et un large volume couvert, sans la contrainte d’une synchronisation cardiaque. Elle a montré une qualité d’image supérieure au TOF grâce à une amélioration de l’homogénéité du signal intravasculaire et à une diminution des artéfacts de flux, avec une intensité de signal et un contraste artère/tissus supérieurs. Elle permettait une détection et une quantification précise des sténoses carotidiennes bulbaires chez les patients en comparaison avec l’angioscanner et permettait également de détecter les lésions infrapétreuses. Les perspectives sont d’améliorer le signal et le volume couvert pour proposer une séquence de dépistage rapide et synchrone des sténoses cervicales et encéphaliques. La séquence « 4D-SL MRA » à l’étage encéphalique a été optimisée avec un marquage de type IR-STAR et une série parabolique d'angles de bascule, une résolution temporelle inférieure à 70 ms et une fenêtre d’acquisition permettant d’analyser le drainage veineux en un temps d’acquisition de 7 minutes. Elle a permis une analyse fiable de l’angioarchitecture des MAV en comparaison avec l’artériographie et offre une délimitation précise du nidus, suggérant son intérêt pour l’évaluation du risque hémorragique et la décision thérapeutique. Un post-traitement dédié développé sous Matlab et SPM8 a permis d’améliorer la visualisation de l’arbre vasculaire et d’accéder à une quantification des paramètres hémodynamiques au sein de la MAV. Ainsi un ratio de « temps-au-pic-de signal » artériel/veineux bas apparaissait corrélé avec le risque de rupture des MAV. L’ARM 4D-SL pourrait permettre de tendre vers une nouvelle classification des MAVs, intégrant des paramètres hémodynamiques intra-MAV et des paramètres perfusionnels et microstructurels du parenchyme environnant, afin de proposer une prise en charge individualisée des patients. / MR angiography (MRA) is well adapted for noninvasive exploration of neurovascular pathologies. The development of innovative unenhanced MRA sequences, combining recent acquisition techniques like arterial spin labeling with high magnetic field and multichannel coils, allows to achieve high spatial and temporal resolution in short acquisition times. These innovative sequences may be proposed as alternatives to common MRA sequences and digital subtraction angiography (DSA) of reference. We focused on optimizing acquisition and post-processing of these sequences in two specific pathological contexts, because of their relevancy in terms of clinical and radiological challenges: cervical carotid stenosis and brain arteriovenous malformations (AVM). Cervical « unenhanced carotid MRA » imaging was improved with a preferential acquisition of the k-space center, an isotropic and submillimetric spatial resolution, an acquisition time below 3 min and a large coverage, not requiring any cardiac synchronization. This sequence showed an improved image quality with regards to TOF providing improved signal homogeneity and less flow artifacts, with higher signal intensity and arterial/tissue contrast. This sequence allowed an accurate detection and quantification of carotid stenosis in comparison with computed tomography angiography as well as the detection of infrapetrous lesions. Perspectives are improving signal and volume coverage in order to propose a fast and simultaneous screening of cervical and intracranial stenosis.Brain « 4D-SL MRA » imaging was improved with IR-STAR labeling and a parabolic flip angle pattern, a temporal resolution below 70 ms and an acquisition window allowing analysis of venous drainage, within 7 minutes. This sequence allowed a reliable analysis of AVM angioarchitecture in comparison with DSA and offered an accurate delineation of the nidus, thus suggesting its value for hemorrhagic risk assessment and therapeutic management. A dedicated post-processing using Matlab and SPM8 was developed to improve vascular network visualization and offer an access to hemodynamic quantification within the AVM. A low arterial to venous “time-to-peak” ratio seemed to be correlated with the rupture risk. 4D-SL MRA may pave the way for a novel AVM classification, integrating hemodynamic parameters within the AVM as well as perfusion and microstructural parameters in the surrounding tissue, in order to propose an individualized patient management.

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La polymicrogyrie est un type de malformation corticale dans laquelle on retrouve un excès de gyrations et une surface corticale irrégulière. La polymicrogyrie peut être provoquée par des causes environnementales ou génétiques. C'est ces dernières auxquelles nous nous sommes intéressés et que nous avons étudié afin d'approfondir nos connaissances sur les bases génétiques de la polymicrogyrie. Nous traitons trois projets qui se situent à trois niveaux de recherche différents : étude d'un gène dont la pathogénicité est établie pour le premier, étude de gènes candidats pour le deuxième et recherche de nouveaux gènes candidats pour le troisième. Dans le premier projet, nous avons réussi à prouver l'implication du gène NHEJ1 dans le développement du cortex cérébral. Nous avons montré, grâce à l'ARN interférence in utero que la dérégulation de Nhej1 chez le rat perturbe la migration neuronale, déclenche un phénomène de mort neuronale massive et désorganise les couches corticales. Dans le deuxième projet, après une étude par hybridation génomique comparative sur puce d'ADN, nous avons identifié une duplication dans la région 1p36 chez un patient présentant une polymicrogyrie bilatérale. Nous avons montré que cette duplication casse le gène ENO1 et diminue son expression. L'expression spatio-temporelle d'ENO1 est en accord avec un rôle de celui-ci pendant le développement cérébral. Nous avons également montré que la diminution de l'expression du gène Eno1 perturbe la migration neuronale radiale. / Polymicrogyria is a cortical malformation characterized by excessive gyration and an irregular cortex surface. Environmental and genetic causes can be responsible for this disorder. Our principal aim was to better understand the genetic basis of polymicrogyria. Three projects were conducted. The first focused on the NHEJ1 gene. Using RNA interference and in utero electroporation, we showed that deregulation of NHEJ1 disrupts neuronal migration, triggers massive neuronal cell death and disorganizes the cortical layers. In the second project, we identified by comparative genomic hybridization microarray, a duplication in the 1p36 region in a patient with bilateral polymicrogyria. We have shown that this duplication breaks the ENO1 gene and reduces its expression. The spatio-temporal expression of ENO1 and the fact that its deregulation disrupts neuronal migration indicates that ENO1 is a good candidate gene for cortical development. Finally, in the third project, we identified by exome sequencing of familial cases of bilateral polymicrogyria, one coding variation in the GABRA3 gene. Our work allowed us to generate new knowledge for several candidate genes for polymicrogyria.

La malformation de Chiari type 1 (MCI) est une anomalie congénitale de la jonction cranio-cérébrale fréquente avec une incidence de 1:1280. MCI est caractérisée par la descente des amygdales cérébelleuses à travers le foramen magnum et est souvent associée à la syringomyélie. Les causes de cette maladie semblent être multifactorielles incluant des facteurs génétiques. La MCI est similaire à une malformation fréquente chez la race des Griffon Bruxellois (GB) connue sous le nom de Malformation Chiari-like (MCL). Le modèle canin offre l’avantage d’une forte homogénéité génétique réduisant ainsi la complexité de la maladie et facilitant l’identification d’un locus causatif. Une étude d’association du génome entier sur une cohorte de 56 GB suivie d’une cartographie fine sur une cohorte de 217 GB a identifié un locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 2 (22 SNPs, valeur P= 7 x 10-8) avec un haplotype de 1.9 Mb plus fréquent chez les non affectés. Une seconde étude d’association du génome entier sur une cohorte de 113 GB a permis d’identifier un 2 ème locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 13 (25 SNPs , valeur P= 3 x 10 -7) avec un haplotype de 4 Mb surreprésenté chez les non affectés. Ces régions candidates constituent la première étape vers l’identification de gènes causatifs pour la MCL. Notre étude offre un point d’entrée vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogénèse de la MCI humaine. / Chiari I malformation (CMI) represents a common congenital abnormality of the craniocerebral junction with an estimated incidence of 1 in 1280. CMI is characterized by a descent of the cerebellar tonsils into the foramen magnum, often in association with syringomyelia. The developmental defect in CMI is thought to be the result of an underdeveloped occipital bone and small posterior fossa. The etiology of CMI is thought to be multifactorial involving genetic factors. CMI in humans is similar to a condition in the dog called Chiari-like malformation (CM) that is particularly common in the Griffon Bruxellois (GB) breeds. A genome wide association study on a 56 GB cohort followed by a fine mapping in a 217 GB cohort have identified a locus on chromosome 2 that was strongly associated with CM (22 SNPs, P value= 7 x 10-8). Haploview analysis of this locus identified a haplotype of 1.9 Mb that was more frequent in non-affected dogs. A second genome wide association study in a 113 GB cohort lead to the identification of another locus on chromosome 13 that was strongly associated with CM (25 SNPs , P value= 3 x 10-7). Analysis of this region identified a 4Mb haplotype that was more frequent in non-affected dogs. Our study constitutes the first essential step towards identification of the causative genes in CM. Our study provides an entry point for better understanding of the molecular genetic mechanisms underlying the pathogenesis of human CMI.

FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico / Os recÃm-nascidos (RN) com malformaÃÃo congÃnita (MC) requerem dos profissionais de enfermagem atenÃÃo e cuidados especÃficos e individualizados. O estudo objetivou avaliar a prevalÃncia dos recÃm-nascidos com malformaÃÃes congÃnitas em instituiÃÃes pÃblicas e a assistÃncia de enfermagem prestada a essas crianÃas internadas na Unidade Neonatal (UN) nas primeiras 24 horas de vida. Estudo descritivo, transversal, quantitativo, realizado em trÃs Unidades Neonatais de instituiÃÃes hospitalares (A, B e C) de Fortaleza, Brasil. A amostra foi composta de 159 recÃm-nascidos, sendo 75 na instituiÃÃo A; 44 na B; e 40 na C. Os dados foram coletados em 2012, de janeiro a junho em A e B, e de marÃo a agosto em C. Investigou-se prontuÃrios e documentos nas unidades referidas e, posteriormente, eles foram registrados em formulÃrios prÃprios contendo variÃveis maternas e neonatais, apÃs a aprovaÃÃo pelos ComitÃs de Ãtica. Os resultados revelaram prevalÃncia de 3,3%, 2,1% e 3,6% de RN malformados nas instituiÃÃes, respectivamente. Da amostra, 53% eram masculinos, 57% com 37 a 41,6 semanas gestacionais, 52% pesando entre 2.500g e 3999g, 66% com estatura de 39 a 49 cm, Apgar no 1Â(60%) e 5Â(79%) minutos de sete a dez. Dentre as terapias implementadas ao RN, sobressaÃram-se oxigenoterapia sob Oxi-hood (42%); Dieta zero (37%); hidrataÃÃo venosa (36%); punÃÃo de acesso venoso central para infusÃes (44%); manuseio de trÃs em trÃs horas (89%) e nÃo realizaram cirurgias no perÃodo (75%). Dentre os curativos, o local destacado foi a regiÃo sacral (54%) e a cobertura com compressa estÃril (21%). As malformaÃÃes congÃnitas diagnosticadas foram categorizadas conforme classificaÃÃo do CID â 10, prevalecendo aquelas pertencentes ao Sistema Osteomuscular (30%) e Sistema Nervoso Central (SNC) (21,1%), ressaltando o PÃ torto congÃnito, Polidactilia, Hidrocefalia e Mielomeningocele. Destacaram-se as malformaÃÃes isoladas (61%) e os registros de cuidados de enfermagem envolvendo exames (24,4%) e oxigenoterapia (16,9%). Ocorreram associaÃÃes estatisticamente significantes entre as categorias de malformaÃÃes e algumas variÃveis especÃficas: (MC do SNC) x (IG, Terapia Medicamentosa); (MC do olho, ouvido, face, pescoÃo) x (IG, Uso de drogas e Escolaridade); (MC Aparelho CirculatÃrio) x (Uso de drogas e Terapia Medicamentosa); (MC Aparelho RespiratÃrio) x (Idade materna e Uso de drogas); (Fenda labial ou palatina) x (Idade materna e Uso de drogas); (Outras MC do Aparelho Digestivo) x (Modalidade VentilatÃria, Forma de NutriÃÃo e Cirurgia); (MC dos ÃrgÃos Genitais) x (Sexo, Renda familiar e Forma de NutriÃÃo); (MC Osteomuscular) x (NÃmero de GestaÃÃes e Modalidade VentilatÃria); (Outras MC) x (IG e Peso); e (Anomalias CromossÃmicas) x (Idade materna), todos com p<0,05. Concluiu-se que ainda se faz prevalente o nÃmero de MC em RN e que a equipe de enfermagem implementa cuidados de acordo com as condiÃÃes clÃnicas, da patologia e equilÃbrio hemodinÃmico de cada RN e nÃo especificamente para cada tipo de malformaÃÃo. / The newborns (NB) with congenital malformation (CM) requires from nursing professionals the performance of specific and individualized care. This study aimed at evaluating the prevalence of newborns with congenital malformation in public institutions and the nursing care provided to these children admitted to the Neonatal Unit (NU) in the first 24 hours of life. This is a descriptive, cross-sectional and quantitative study, which was conducted in three Neonatal Units of hospitals (A, B, C) from the city of Fortaleza-CE/Brazil. The sample was composed of 159 newborns; from which 75 belong to institution A; 44 to B; and 40 to C. The data were collected in 2012, from January to June in A and B, and from March to August in C. Records and documents were investigated in the aformentioned units and, subsequently, they were recorded in the proper forms containing maternal and neonatal variables, after approval by the Ethical Committee. Results showed prevalence of 3.3%, 2.1% and 3.6% of malformed newborns in the institutions, respectively. Of the sample, 53% were male, 57% with 37 to 41,6 gestation weeks, 52% weighing between 2,500 g and 3999g, 66% with height 39-49 cm, Apgar score at 1st (60%) and 5th (79%) minutes from seven to ten. Among the implemented therapies to the NB, it should be highlighted oxygenotherapy in Oxy-hood (42%); Zero diet (37%); intravenous hydration (36%); central venous access puncture for infusions (44%); handling for every three hours (89%) and did not undergo surgery throughout the period (75%). Among the dressings, the highlighted location was the sacral region (54%) and the coverage with sterile compress (21%). The diagnosed congenital malformations were categorized according to the classification of the ICD â 10, prevailing those ones belonging to the Musculoskeletal System (30%) and to the Central Nervous System (CNS) (21.1%) highlighting the Congenital clubfoot, Polydactyly, Hydrocephalus and Myelomeningocele. It should also be highlighted the isolated malformations (61%) and the nursing care records involving examinations (24.4%) and oxygenotherapy (16.9%). There were statistically significant associations between the malformations categories and some specific variables: (CM of the CNS) x (GI, Drug Therapy) (CM of the eye, ear, face, neck) x (GI, Drug use and Schooling); (CM of the Circulatory System) x (Maternal age and Drug use) (CM of the Respiratory System) x (Drug use and Drug therapy); (Cleft-lip and palate) x (Maternal age and Drug use); (Others CM of the Digestive System) x (Ventilation modality and Nutrition and Surgery forms); (CM of the Genitalia) x (Gender, Family Income and Nutrition form); (Musculoskeletal CM) x (Number of pregnancies and Ventilation modality); (Others CM) x (GI and weight), and (Chromosomal Abnormalities) x (Maternal age), all with p <0.05. We have concluded that the number of NB with CM it is still prevalent and the nursing staff implements the healthcare according to the clinical conditions, pathology and hemodynamic balance of each NB and not specifically for each type of malformation.