Les nanoparticules polymériques biodégradable (NPs) sont apparues ces dernières années comme des systèmes prometteurs pour le ciblage et la libération contrôlée de médicaments. La première partie de cette étude visait à développer des NPs biodégradables préparées à partir de copolymères fonctionnalisés de l’acide lactique (poly (D,L)lactide ou PLA). Les polymères ont été étudiés comme systèmes de libération de médicaments dans le but d'améliorer les performances des NPs de PLA conventionnelles. L'effet de la fonctionnalisation du PLA par insertion de groupements chimiques dans la chaîne du polymère sur les propriétés physico-chimiques des NPs a été étudié. En outre, l'effet de l'architecture du polymère (mode d'organisation des chaînes de polymère dans le copolymère obtenu) sur divers aspects de l’administration de médicament a également été étudié. Pour atteindre ces objectifs, divers copolymères à base de PLA ont été synthétisés. Plus précisément il s’agit de 1) copolymères du poly (éthylène glycol) (PEG) greffées sur la chaîne de PLA à 2.5% et 7% mol. / mol. de monomères d'acide lactique (PEG2.5%-g-PLA et PEG7%-g-PLA, respectivement), 2) des groupements d’acide palmitique greffés sur le squelette de PLA à une densité de greffage de 2,5% (palmitique acid2.5%-g-PLA), 3) de copolymère « multibloc » de PLA et de PEG, (PLA-PEG-PLA)n. Dans la deuxième partie, l'effet des différentes densités de greffage sur les propriétés des NPs de PEG-g-PLA (propriétés physico-chimiques et biologiques) a été étudié pour déterminer la densité optimale de greffage PEG nécessaire pour développer la furtivité (« long circulating NPs »). Enfin, les copolymères de PLA fonctionnalisé avec du PEG ayant montré les résultats les plus satisfaisants en regard des divers aspects d’administration de médicaments, (tels que taille et de distribution de taille, charge de surface, chargement de drogue, libération contrôlée de médicaments) ont été sélectionnés pour l'encapsulation de l'itraconazole (ITZ). Le but est dans ce cas d’améliorer sa solubilité dans l'eau, sa biodisponibilité et donc son activité antifongique. Les NPs ont d'abord été préparées à partir de copolymères fonctionnalisés de PLA, puis ensuite analysés pour leurs paramètres physico-chimiques majeurs tels que l'efficacité d'encapsulation, la taille et distribution de taille, la charge de surface, les propriétés thermiques, la chimie de surface, le pourcentage de poly (alcool vinylique) (PVA) adsorbé à la surface, et le profil de libération de médicament. L'analyse de la chimie de surface par la spectroscopie de photoélectrons rayon X (XPS) et la microscopie à force atomique (AFM) ont été utilisés pour étudier l'organisation des chaînes de copolymère dans la formulation des NPs. De manière générale, les copolymères de PLA fonctionnalisés avec le PEG ont montré une amélioration du comportement de libération de médicaments en termes de taille et distribution de taille étroite, d’amélioration de l'efficacité de chargement, de diminution de l'adsorption des protéines plasmatiques sur leurs surfaces, de diminution de l’internalisation par les cellules de type macrophages, et enfin une meilleure activité antifongique des NPs chargées avec ITZ. En ce qui concerne l'analyse de la chimie de surface, l'imagerie de phase en AFM et les résultats de l’XPS ont montré la possibilité de la présence de davantage de chaînes de PEG à la surface des NPs faites de PEG-g-PLA que de NPS faites à partie de (PLA-PEG-PLA)n. Nos résultats démontrent que les propriétés des NPs peuvent être modifiées à la fois par le choix approprié de la composition en polymère mais aussi par l'architecture de ceux-ci. Les résultats suggèrent également que les copolymères de PEG-g-PLA pourraient être utilisés efficacement pour préparer des transporteurs nanométriques améliorant les propriétés de certains médicaments,notamment la solubilité, la stabilité et la biodisponibilité. / Biodegradable polymeric nanoparticles (NPs) have emerged as promising drug delivery carriers for the controlled drug release and targeting. The first part of this study aimed to develop biodegradable NPs from functionalized copolymers of poly (D,L-Lactide) (PLA). Those copolymers were explored as drug delivery systems in attempt to improve the drug delivery performance of conventional PLA NPs. The effect of PLA functionalization (insertion of chemical substituents onto PLA backbone) on the physicochemical properties of the obtained NPs was investigated. Moreover, the effect of polymer architecture (mode of organization of polymer chains in the resultant copolymer) on various drug delivery aspects was also studied. To reach those goals, various PLA based copolymers namely poly(ethylene glycol) (PEG) grafted on PLA backbone at 2.5% & 7% mol/mol of lactic acid monomers (PEG2.5%-g-PLA and PEG7%-g-PLA, respectively), palmitic acid grafted on PLA backbone at 2.5% grafting density (palmitic acid2.5%-g-PLA), and multiblock copolymer of PLA and PEG, (PLA-PEG-PLA)n were synthesized. In the second part, the effect of different PEG grafting densities over PLA backbone on the properties of PEG-g-PLA NPs either physicochemical or biological properties was investigated to reveal the optimal PEG grafting density required to develop stealth particles (long circulating NPs). Finally, functionalized PEG/PLA copolymers that showed the most satisfactory results in terms of various drug delivery aspects, such as size and size distribution, surface charge, drug loading, and controlled drug release were selected for encapsulation of itraconazole (ITZ) to improve its aqueous solubility, bioavailability and hence its antifungal activity. NPs were first prepared from functionalized PLA copolymers then analyzed for their major physicochemical parameters such as encapsulation efficiency, size and size distribution, surface charge, thermal properties, surface chemistry, % poly(vinyl alcohol) (PVA) adsorbed at the surface of NPs, and drug release pattern. Surface chemistry analysis using x-ray photoelectron spectroscopy (XPS), and atomic force microscopy (AFM) phase imaging were used to study the chain organization behavior of each functionalized copolymer during NPs formulation. Generally speaking, functionalized PEG/PLA copolymers showed improved drug delivery behavior in terms of narrow size and size distribution, enhanced loading efficiency, less plasma protein adsorption onto their surfaces and less macrophage uptake, and finally better antifungal activity for ITZ loaded NPs. For the surface chemistry analysis, AFM phase imaging and XPS studies revealed the possibility of existence of more PEG chains at the surface of PEG-g-PLA NPs than (PLA-PEG-PLA)n during NPs formation. Our results demonstrate that properties of PLA-based NPs can be tuned by proper selection of both polymer composition and polymer architecture. Results also suggest that PEG-g-PLA copolymers could be used efficiently as a nanocarrier to improve various drug properties e.g. solubility, stability, and bioavailability.

Les nanoparticules polymériques biodégradable (NPs) sont apparues ces dernières années comme des systèmes prometteurs pour le ciblage et la libération contrôlée de médicaments. La première partie de cette étude visait à développer des NPs biodégradables préparées à partir de copolymères fonctionnalisés de l’acide lactique (poly (D,L)lactide ou PLA). Les polymères ont été étudiés comme systèmes de libération de médicaments dans le but d'améliorer les performances des NPs de PLA conventionnelles. L'effet de la fonctionnalisation du PLA par insertion de groupements chimiques dans la chaîne du polymère sur les propriétés physico-chimiques des NPs a été étudié. En outre, l'effet de l'architecture du polymère (mode d'organisation des chaînes de polymère dans le copolymère obtenu) sur divers aspects de l’administration de médicament a également été étudié. Pour atteindre ces objectifs, divers copolymères à base de PLA ont été synthétisés. Plus précisément il s’agit de 1) copolymères du poly (éthylène glycol) (PEG) greffées sur la chaîne de PLA à 2.5% et 7% mol. / mol. de monomères d'acide lactique (PEG2.5%-g-PLA et PEG7%-g-PLA, respectivement), 2) des groupements d’acide palmitique greffés sur le squelette de PLA à une densité de greffage de 2,5% (palmitique acid2.5%-g-PLA), 3) de copolymère « multibloc » de PLA et de PEG, (PLA-PEG-PLA)n. Dans la deuxième partie, l'effet des différentes densités de greffage sur les propriétés des NPs de PEG-g-PLA (propriétés physico-chimiques et biologiques) a été étudié pour déterminer la densité optimale de greffage PEG nécessaire pour développer la furtivité (« long circulating NPs »). Enfin, les copolymères de PLA fonctionnalisé avec du PEG ayant montré les résultats les plus satisfaisants en regard des divers aspects d’administration de médicaments, (tels que taille et de distribution de taille, charge de surface, chargement de drogue, libération contrôlée de médicaments) ont été sélectionnés pour l'encapsulation de l'itraconazole (ITZ). Le but est dans ce cas d’améliorer sa solubilité dans l'eau, sa biodisponibilité et donc son activité antifongique. Les NPs ont d'abord été préparées à partir de copolymères fonctionnalisés de PLA, puis ensuite analysés pour leurs paramètres physico-chimiques majeurs tels que l'efficacité d'encapsulation, la taille et distribution de taille, la charge de surface, les propriétés thermiques, la chimie de surface, le pourcentage de poly (alcool vinylique) (PVA) adsorbé à la surface, et le profil de libération de médicament. L'analyse de la chimie de surface par la spectroscopie de photoélectrons rayon X (XPS) et la microscopie à force atomique (AFM) ont été utilisés pour étudier l'organisation des chaînes de copolymère dans la formulation des NPs. De manière générale, les copolymères de PLA fonctionnalisés avec le PEG ont montré une amélioration du comportement de libération de médicaments en termes de taille et distribution de taille étroite, d’amélioration de l'efficacité de chargement, de diminution de l'adsorption des protéines plasmatiques sur leurs surfaces, de diminution de l’internalisation par les cellules de type macrophages, et enfin une meilleure activité antifongique des NPs chargées avec ITZ. En ce qui concerne l'analyse de la chimie de surface, l'imagerie de phase en AFM et les résultats de l’XPS ont montré la possibilité de la présence de davantage de chaînes de PEG à la surface des NPs faites de PEG-g-PLA que de NPS faites à partie de (PLA-PEG-PLA)n. Nos résultats démontrent que les propriétés des NPs peuvent être modifiées à la fois par le choix approprié de la composition en polymère mais aussi par l'architecture de ceux-ci. Les résultats suggèrent également que les copolymères de PEG-g-PLA pourraient être utilisés efficacement pour préparer des transporteurs nanométriques améliorant les propriétés de certains médicaments,notamment la solubilité, la stabilité et la biodisponibilité. / Biodegradable polymeric nanoparticles (NPs) have emerged as promising drug delivery carriers for the controlled drug release and targeting. The first part of this study aimed to develop biodegradable NPs from functionalized copolymers of poly (D,L-Lactide) (PLA). Those copolymers were explored as drug delivery systems in attempt to improve the drug delivery performance of conventional PLA NPs. The effect of PLA functionalization (insertion of chemical substituents onto PLA backbone) on the physicochemical properties of the obtained NPs was investigated. Moreover, the effect of polymer architecture (mode of organization of polymer chains in the resultant copolymer) on various drug delivery aspects was also studied. To reach those goals, various PLA based copolymers namely poly(ethylene glycol) (PEG) grafted on PLA backbone at 2.5% & 7% mol/mol of lactic acid monomers (PEG2.5%-g-PLA and PEG7%-g-PLA, respectively), palmitic acid grafted on PLA backbone at 2.5% grafting density (palmitic acid2.5%-g-PLA), and multiblock copolymer of PLA and PEG, (PLA-PEG-PLA)n were synthesized. In the second part, the effect of different PEG grafting densities over PLA backbone on the properties of PEG-g-PLA NPs either physicochemical or biological properties was investigated to reveal the optimal PEG grafting density required to develop stealth particles (long circulating NPs). Finally, functionalized PEG/PLA copolymers that showed the most satisfactory results in terms of various drug delivery aspects, such as size and size distribution, surface charge, drug loading, and controlled drug release were selected for encapsulation of itraconazole (ITZ) to improve its aqueous solubility, bioavailability and hence its antifungal activity. NPs were first prepared from functionalized PLA copolymers then analyzed for their major physicochemical parameters such as encapsulation efficiency, size and size distribution, surface charge, thermal properties, surface chemistry, % poly(vinyl alcohol) (PVA) adsorbed at the surface of NPs, and drug release pattern. Surface chemistry analysis using x-ray photoelectron spectroscopy (XPS), and atomic force microscopy (AFM) phase imaging were used to study the chain organization behavior of each functionalized copolymer during NPs formulation. Generally speaking, functionalized PEG/PLA copolymers showed improved drug delivery behavior in terms of narrow size and size distribution, enhanced loading efficiency, less plasma protein adsorption onto their surfaces and less macrophage uptake, and finally better antifungal activity for ITZ loaded NPs. For the surface chemistry analysis, AFM phase imaging and XPS studies revealed the possibility of existence of more PEG chains at the surface of PEG-g-PLA NPs than (PLA-PEG-PLA)n during NPs formation. Our results demonstrate that properties of PLA-based NPs can be tuned by proper selection of both polymer composition and polymer architecture. Results also suggest that PEG-g-PLA copolymers could be used efficiently as a nanocarrier to improve various drug properties e.g. solubility, stability, and bioavailability.

Le processus S&OP est souvent considéré comme un processus d'alignement de l'offre et de la demande dans les chaînes d'approvisionnement simples et linéaires, avec un seul marché et une seule usine. Les entreprises multinationales présentent aujourd'hui des configurations de chaînes d'approvisionnement plus complexes possédant des usines spécialisées qui desservent plusieurs marchés. Ce papier analyse comment les entreprises multinationales configurent leurs processus de gouvernance S&OP pour relier les usines et les marchés, ainsi que l'influence de cette gouvernance sur leur capacité à obtenir un alignement entre l'offre, la demande, et les plans financiers. Au travers d'entretiens menés avec des entreprises, une typologie est définie pour les modèles de gouvernance S&OP observés. Cette typologie suggère qu'un type de gouvernance S&OP exerçant une autorité, à la fois dans les usines et dans les marchés, conduit à des résultats S&OP plus probants. Un lien est également établi entre l'efficacité des S&OP et les mesures formelles d'alignement pour la planification financière. A partir de ceci, les éléments de Contrôle de Gestion sont précisés pour permettre la conceptualisation des S&OP en reconnaissant l'influence de la comptabilité sur la gouvernance du processus S&OP pour assurer la transparence et l'engagement multifonctionnel dans les contextes de la chaîne d'approvisionnement multinationale. Il en découle quatre règles normatives pour la réussite de la gouvernance et de l'alignement du processus S&OP dans un contexte de configuration de la chaîne d'approvisionnement multinationale. / S&OP is often seen as a process for alignment between supply and demand in simple, linear supply chains with one market and one factory. Multinational firms today have more complex supply chain configurations that have specialized factories serving multiple markets. This research explores how multinational companies configure their S&OP governance linking factories and markets and the influence this governance bas on their ability to obtain alignment between supply, demand and financial plans. Through company interviews, a typology for observed S&OP governance models is developed., and suggests that an S&OP governance type exerting authority simultaneously into both factories and markets leads to more successful S&OP outcomes. A link is also drawn between S&OP effectiveness and forma! policies for alignment with financial planning. From this, elements of Management Control are deployed as a framework to furthering S&OP conceptualization by recognizing the influence of accounting on S&OP governance in achieving transparency and multi-functional engagement in multinational supply chain contexts. The result is four normative rules for successful S&OP governance and alignment within a multinational supply chain configuration context.