A partir de paramètres électriques comme le courant de court-circuit, la tension transépithéliale et la conductance, il est possible d'étudier des phénomènes de transports électrogéniques à travers un tissu biologique. Ces mesures peuvent contribuer à l’étude d’une molécule en fonction de sa traversée et de son action sur les propriétés de l’épithélium, de son mécanisme de transport, de sa relation concentration-passage ou encore de ses effets comparés à des molécules de référence. Le travail réalisé porte sur la conception d’un système automatisé permettant de mesurer ces trois paramètres électriques. Le principe de base utilisé est celui de la chambre d’Ussing. Il consiste à monter un tissu biologique entre deux demi-chambres pour isoler ses cotés muqueux et séreux et à mesurer ses paramètres électriques par l’intermédiaire d’électrodes de courant et de référence. L’étude a abouti à la réalisation d’une chambre d’Ussing modifiée pour optimiser la circulation de la solution physiologique et homogénéiser la densité de courant électrique traversant le tissu biologique. Des électrodes en acier inoxydable ont également été étudiées pour démontrer leur utilisation possible dans la chambre. Le principe de mesure retenu est fondé sur un correcteur défini d’après une fonction de transfert simplifiée du système. Une modélisation plus précise des interfaces et de différents tissus a été réalisée par impédancemétrie et a été utilisée pour la simulation et la calibration du correcteur. Les résultats obtenus ont été confrontés à un système de référence et permettent d’envisager par la méthode proposée une utilisation améliorée des chambres d’Ussing. / With electrical parameters such as the short circuit current, the transepithelial voltage and the conductance it is possible to study electrogenic transport across biological barriers. These measurements can be useful for the study of a molecule on the basis of its crossing behavior and its action on the epithelium properties, its dose effect relationship and its comparison with known molecules. The purpose of this work was to achieve an automated device which can measure these three electrical parameters. The used measurement principle is based on the Ussing’s chamber. This principle consists in mounting a biological tissue between two half chambers in order to isolate its mucosal side from its serous side and to measure its electrical parameters using working electrodes and reference electrodes. The study led to the design of a modified Ussing’s chamber which improves the fluid flow and the electric current density through the biological tissue. Stainless steel electrodes have been also studied in order to demonstrate their potential use in the chamber. The measurement principle is based on a controller synthesized from a simplified transfer function model. A more accurate model of the interfaces with various tissues was carried out by impedance spectroscopy and was used for the controller’s simulation and calibration. The results were checked with a reference system and allow to consider the proposed method as an improvement of the Ussing’s chamber.

L’administration par voie orale des médicaments reste encore de nos jours la voie royale de la prise des médicaments car moins onéreuse et plus adaptée au confort du patient. Mais cette voie reste toujours inaccessible pour certains médicaments comme les médicaments biologiques et les bio similaires voir certains anticancéreux et antirétroviraux.Le but de ce travail est d’améliorer la biodisponibilité par voie orale des médicaments à faible biodisponibilité par la mise au point d’un promoteur d’absorption. Pour y arriver nous avons adopté comme stratégie de développer un promoteur qui agit à la fois sur le passage passif et sur le passage actif des médicaments. Les études in vitro ont été réalisées en chambre de perméation d’Ussing adaptées par la société Biomécatronics SAS (BéthuneFrance). Dans la première partie de ce travail (Brevet), nous avons montré que l’utilisation d’une composition pharmaceutique et/ou diététique comprenant un extrait de plante(Hibiscus sabdariffa) pouvait augmenter la biodisponibilité in vitro des médicaments et des xénobiotiques qui passent par la voie paracellulaire comme le cisplatine (21 fois),l’oxaliplatine (11fois), la fluorescéine isothiocyanate-Dextran 4000 (3 fois), mais également les médicaments connus pour leur transport actif par la voie transcellulaire comme l’Efavirenz (7 fois) et l’Atazanavir (4 fois). Dans la seconde partie de ce travail, nous avons cherché à vérifier si notre promoteur d’absorption des médicaments a un effet sur la couche de mucus intestinale.Cette couche peut être un facteur limitant de passage des médicaments au travers de la barrière intestinale.Dans un premier temps (article 1), nous avons induit l’augmentation de la couche mucus au niveau du colon de rat après un prétraitement pendant une semaine avec le métronidazole. Puis nous avions confirmé (article 2) que l’administration par voie orale de deux antibiotiques le Cotrimoxazole (CTX) et le métronidazole (MTZ) pendant une semaine augmente la couche de mucus au niveau du côlon ; aussi nous avons montré qu’il existe une relation entre l’augmentation de la couche de mucus et la diminution de la conductance qui est l’index de transport passif des ions, des électrolytes et de certaines molécules à faibles poids moléculaires.De plus l’augmentation de la couche de mucus au niveau de l’intestin est responsable de la diminution du passage transépithélial des deux antirétroviraux dont l’utilisation est recommandée en première ligne par l’OMS (le.Ritonavir et l’Atazanavir) surles sujets porteurs du VIH (virus de l’immunodéficience humain). Après les traitements auMTZ et au CTX la sécrétion de l’Atazanavir augmente respectivement dans le côlon proximal de 2 et 4 fois et dans le côlon distal de 3 et 5 fois. On obtient également une sécrétion du Ritonavir de 5 et 10 fois dans le proximal et de 2 et 5 fois plus dans le distal.Le travail se poursuit par l’étude de l’effet de notre promoteur d’absorption des médicaments sur la couche de mucus intestinal.En conclusion, ce travail montre que l’on peut augmenter la biodisponibilité in vitroen utilisant les promoteurs de l’absorption des xénobiotiques qui agissent à la fois au niveau du transport passif et actif. / Oral dosing is still seen as the silver bullet of drug administration, as it is cheaper andbetter adapted to patient comfort. However, oral route is still inaccessible to many drugssuch as biologics and biosimilars respectively certain anticancer drugs and antiretrovirals(ARV).The aim of this present study was to find new drugs enhancers that improve the oralbioavailability of drugs and xenobiotics. All the studies were realized in vitro using Ussingchambers technic. To achieve the set objective we used the strategy to develop drugenhancer which can modulate at the same time transcellular and paracellular pathways.In the first part of this study (patent) we have shown that the use of a pharmaceutical and /or a dietetic formulation containing a plant extract (Hibiscus sabdariffa) could increase thebioavailability in vitro in rats not only of cisplatin (21 fold), oxaliplatin (11 fold) andFluorescein Isothiocyanate-Dextran 4000 (FD4, 3 fold). All that drugs were transportedthrough intestinal barrier using paracellular pathway. In addition the study showed thatthis formulated enhancer can increased the bioavailability of Efavirenz (7 fold) andAtazanavir (4 fold) which are active transported.In order to assess the effect of new drugs enhancer on mucus thickness that limits thetransport of xenobiotic through intestinal barrier, we decide to evaluate his effect on passiveand active transport of drugs.In the second part of this study we have shown that after a week of pre-treatment of ratswith Metronidazole (MTZ, publication 1) and Cotrimoxazole (CTX, publication 2), the twomost commonly used antibiotics in the prophylaxis against opportunistic infections in HIV /AIDS, both increase colonic mucus thickness that affect directly passive intestinalpermeability by reducing conductance an index of passive transport through intestinalepithelium. In addition those antibiotics also entail a change in the transepithelialconductance and ARV fluxes. After MTZ and CTX treatment the secretion of Atazanavir(ATZ) increases respectively in the proximal colon by 2 to 4 fold and in the distal colon by 3to 5 fold respectively. Ritonavir (RTV) is poorly absorbed in control, after a week of pretreatmentwith MTZ and CTX one rather notices a secretion of RTV 5 to 10 fold higher in theproximal and 2 to 5 fold higher in the distal colon. The next study will be conducted toevaluate the effect of new drugs enhancer on mucus thickness layer.In conclusion, oral bioavailability of drugs and xenobiotics can be enhanced bypharmaceutical composition that contains herbal extract which increase passive and activetransport of drugs through intestinal barrier.