280 000 prothèses valvulaires sont implantées chaque année à travers le monde pour traiter des valvulopathies. Le remplacement valvulaire a amélioré le pronostic des patients atteints de valvulopathies. La tendance ces dix dernières années est en faveur de l’implantation des prothèses biologiques ou bioprothèses par rapport aux prothèses mécaniques et actuellement, près de 80% des valves implantées sont des bioprothèses (BPs). Les BPs sont moins thrombogènes que les prothèses mécaniques et ne nécessitent généralement pas de traitement anticoagulant mais leur principal inconvénient est leur durée de vie limitée. La dégénérescence structurelle de la bioprothèse (DSB) est la cause principale de sa dysfonction, elle consiste en une calcification des feuillets qui entraîne une sténose progressive de la BP et/ou une déchirure de feuillet responsable d’une régurgitation. On estime que 20 à 30% des BPs présenteraient un certain degré de dysfonction 10 ans après l’implantation. La DSB est donc la principale limitation à l’utilisation des BPs et aucun moyen efficace de traitement de la bioprothèse avant l’implantation n’a pu être établi pour stopper ou éviter la progression de la DSB. Cependant, des études récentes suggèrent que la DSB serait un processus complexe incluant plusieurs mécanismes : une inflammation liée à la présence de lipides qui ressemblerait au phénomène d’athérosclérose, un dépôt de calcium lié à un métabolisme phospho-calcique dysfonctionnel et une réponse immune. Ainsi de nouvelles perspectives de recherche pourraient aboutir au développement d’approches thérapeutiques que ce soit dans le choix de la prothèse ou le traitement à instituer au moment de la chirurgie afin de prévenir la DSB. Néanmoins, pour développer de nouvelles stratégies efficaces afin d’éviter la DSB, il est d’abord nécessaire de comprendre les mécanismes qui aboutissent à la DSB et d’identifier les facteurs liés à la prothèse ainsi que les facteurs cliniques et métaboliques liés au patient qui sont impliqués dans ces processus et en particulier ceux qui sont modifiables. L’objectif général du projet est d’élucider les mécanismes impliqués dans la pathogénèse de la dégénérescence structurelle des bioprothèses aortiques et d’identifier les facteurs cliniques et métaboliques qui déterminent de façon indépendante ce processus pathologique. / Worldwide it is estimated that 280 000 valve substitutes are implanted each year to replace diseased heart valves. Hence, valve replacement has improved the outcome of patients with valvular heart diseases. The trend over the last decade is towards the use of biological valves or bioprotheses instead of mechanical valves and at the present time, nearly 80% of the implanted valve substitutes are bioprostheses (BPVs). BPVs have a low thrombogenicity, which generally obviates the need for anticoagulation. However, the use of BPVs is still plagued by their limited durability. Structural valve deterioration (SVD) is the major cause of bioprosthetic valve failure expressed clinically by a progressive prosthetic stenosis due to leaflet calcification and/or by regurgitation due to leaflet tear. It is estimated that 20-30% of implanted BPVs will have some degree of dysfunction at 10 years. Thus, SVD is a major hurdle to the widespread utilization of BPVs. Unfortunately, there are currently no effective means by which progression of SVD may be reduced or stopped by the treatment of valve tissues before implantation. However, recent studies suggest that SVD is a complex process probably modulated by several mechanisms including an atherosclerotic-like lipid-mediated inflammation, a calcium deposit induced by a dysfunctional phospho- calcic metabolism and an immune response. Therefore, new directions of research could lead to the development of treatment approaches for the prevention of SVD such as the choice of a specific type of BPV or the initiation of a treatment at the time of valve replacement. Nonetheless, to develop new efficient treatments to avoid BPV failure, it is first required to understand the mechanisms leading to BPV SVD and to identify the factors related to the BPV itself and to the patient clinical and metabolic factors, especially the modifiable ones, that are involved in these processes. The general objective of the study is thus to elucidate the mechanisms implicated in the pathogenesis of structural valve deterioration of aortic bioprostheses and to identify the clinical and metabolic factors that independently determine this pathologic process.

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sont généralement considérés comme ayant une survie à long-terme inférieure et un taux de complications post-opératoires plus élevé, lorsque comparés avec des patients non-MPOC, à la suite d’une chirurgie de résection pour cancer pulmonaire. Ce qui demeurait à préciser était de savoir si l’on avait également un impact sur la survie et sur le décours post-opératoire chez les patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée. Ce projet visait donc à caractériser et à comparer l’évolution post-opératoire de patients MPOC et non-MPOC en termes de complications et de survie à long-terme à la suite d’une chirurgie pour cancer pulmonaire ainsi que d’évaluer l’effet de la sévérité de la MPOC sur ces points. Dans cette étude, nous avons pu constater que la proportion de patients MPOC est élevée chez les patients opérés pour cancer pulmonaire et que ceux-ci ont en effet tendance à développer davantage de complications en post-opératoire. Nous n’avons constaté aucune influence statistiquement significative de la MPOC ou de sa sévérité sur la survie à long-terme à la suite de la chirurgie cependant. Les résultats de cette étude s’appliquent principalement aux patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée. / Patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are generally considered to have diminished long-term survival and higher rate of post-operative complications, when compared with non-COPD, following a resection surgery for lung cancer. What remained to be clarified was to know if the presence of mild to moderate COPD has an impact on survival and on post-operative evolution. This project aimed at characterizing and comparing the post-operative course of COPD and non-COPD patients in terms of complications and long-term survival following a surgery for lung cancer and to evaluate the effect of the severity of COPD on these outcomes. In this study, we observed that the proportion of patients with COPD was high in patients operated for lung cancer and that they indeed developed more complications in the post-operative period. However, we found no statistically significant influence of COPD or of its severity on long-term survival following the surgery. The results of this study are mainly applicable to mild and moderate COPD patients

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie neuromusculaire affectant un garçon sur 3200. Cette maladie se caractérise par l'absence d'une simple protéine, la dystrophine, qui assure normalelnent l'intégrité des fibres musculaires. Sans cette protéine, les fibres musculaires sont plus facilement endommagées, provoquant une dégénérescence musculaire. Rapidement, les facultés locomotrices diminuent, confinant habituellement le patient à un fauteuil roulant vers l'âge de 10 ans. L'utilisation d' une assi stance respiratoire s'avère généralement nécessaire au début de la vingtaine et le décès peut survenir dès l'âge de 17 ans. Les patients atteignent rarement la trentaine. La thérapie cellulaire se situe parmi les traitements curatifs potentiels et consiste à implanter au patient dystrophique des myoblastes contenant le gène normal de la dystrophine. Évidemment, cette thérapie présente quelques inconvénients, dont une réaction immune du patient contre les myoblastes transplantés. C'est ici qu'interviennent les travaux présentés dans ce mémoire avec comme objectif principal d'utiliser les Iymphocytes T régulateurs (Tregs) afin de créer un protocole de tolérance non-toxique pour les patients dystrophiques. Jusqu 'à maintenant, nous avons réussi à isoler efficacement et de manière reproductible ces Tregs en utilisant une armada d'anticorps spécifiques. Plus précisément, nous avons actuellement une pureté moyenne se situant entre 90% et 95%. Par après, en démontrant l'expression du FoxP3 au sein de ces cellules, ces travaux prouvent hors de tout doute que les cellules purifiées sont des Tregs au sens propre du tenne. Finalement, par des essais in vitro, nous avons efficacement démontré que les Tregs isolés conservaient leur capacité immunorégulatrice. En effet, suite à une stimulation artificielle, les lymphocytes T CD4⁺ mis en co-culture avec un ratio de Tregs de 1:4 se divisent deux fois moins que ceux sans Tregs. Afin de conclure ces travaux, il reste deux étapes majeures avant de crier victoire. Premièrement, il faut réussir à multiplier des Tregs spécifiques afin d'en avoir un nombre suffisant et d'avoir une plus grande spécificité. Deuxièmement, il faudra les réintroduire chez un modèle animal afin de tester s' ils empêchent le rejet d' une greffe allogénique.

Les mécanismes par lesquels la chirurgie bariatrique permet la rémission du diabète ne sont pas encore précisément définis. Ce phénomène étant en partie indépendant de la perte de poids, les modulations hormonales induites par la chirurgie sont une piste potentielle. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGFBP) - 2, une hormone positivement impliquée dans le métabolisme énergétique et glucidique. Chez l'humain, ses niveaux circulants sont significativement augmentés suite à la chirurgie bariatrique de type dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale (BPD-DS), suggérant un possible rôle d'IGFBP-2 dans les effets bénéfiques de la chirurgie. L'objectif de cette étude était donc d'évaluer la contribution d'IGFBP-2 dans les effets métaboliques de la chirurgie bariatrique. Nous avons tout d'abord démontré chez l'humain l'augmentation rapide et soutenue des niveaux plasmatiques d'IGFBP-2 suite aux chirurgies restrictives (Sleeve gastrectomie (SG)) et malabsorptives (dérivation gastrique en Roux-en-Y (RYGB) et BPD-DS). Cependant, cette augmentation était deux fois plus importante suite à la BPD-DS, comparée à la RYGB et la SG, suggérant un mécanisme dépendant des modifications intestinales. Indépendamment du statut diabétique du patient, les niveaux circulants d'IGFBP-2 post-chirurgie étaient corrélés positivement à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline évaluée par clamp euglycémique hyperinsulinémique, par l'insulinémie et par l'index HOMA-IR. Chez la souris et le rat, les chirurgies malabsorptives ont également haussé les niveaux plasmatiques d'IGFBP-2 en stimulant son expression et sa production hépatique. Dans un modèle de souris déficientes pour Igfbp2, nous avons démontré qu'IGFBP-2 était nécessaire pour une perte de poids complète, notamment celle de la masse grasse. Indépendamment de cette perte de poids, IGFBP-2 était nécessaire à l'amélioration précoce de la tolérance au glucose, mais pas celle à long terme. Notre étude démontre donc qu'IGFBP-2 est une protéine clef dans les effets métaboliques de la chirurgie bariatrique, autant chez l'humain que dans un modèle murin. Les mécanismes de modulation d'IGFBP-2 par la chirurgie ainsi que les mécanismes d'action d'IGFBP-2 dans ce contexte restent cependant inconnus. / Mechanisms by which bariatric surgery favors the remission of type 2 diabetes (T2D) are yet to be defined. As T2D remission is partly independent of loss of weight, we studied the possible contribution of metabolic hormones that are modulated upon bariatric surgery. In this context, we investigated the insulin growth factor binding protein (IGFBP) - 2, a hormone positively implicated in energy and glucose metabolism. In humans, its circulating levels increased significantly after biliopancreatic diversion with duodenal switch (BPD-DS), suggesting a potential role of IGFBP-2 in the improvements seen after bariatric surgery. Thus, the objective of the present study was to evaluate the contribution of IGFBP-2 in the metabolic effects associated with bariatric surgery. We first demonstrated in obese humans a rapid and sustained increase of IGFBP-2 circulating levels after restrictive (sleeve gastrectomy, SG) and malabsorptive surgeries (Roux-en-Y gastrectomy, RYGB and BPD-DS). However, the rise was 2-fold higher after BPD-DS than after RYGB or SG, suggesting intestinal-dependent mechanisms of modulation. Independently of diabetic status, post-surgery IGFBP-2 levels correlated positively with the correction of insulin sensibility, measured by euglycemic-hyperinsulinemic clamp, fasting insulinemia and the homeostatic assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index. In mice and rats, malabsorptive surgeries also increased plasma IGFBP-2 levels by stimulating hepatic synthesis. Interestingly, using Igfbp2-deficient mice, we observed that IGFBP-2 was necessary for a full effect of surgery on weight loss, especially on adiposity. In addition, IGFBP-2 was necessary for early but not long-term improvements in glucose homeostasis. In conclusion, this study demonstrates the importance of IGFBP-2 modulation by bariatric surgery for mediating metabolic effects, in humans as in murine models. Despite our findings, the mechanisms modulating IGFBP-2 and its effects of in insulin-sensitive cells still need to be determined.

Ceci est une étude de cohorte prospective, avec un suivi d’un an, s’intéressant à la trajectoire postopératoire des patients gériatriques admis pour une fracture de la hanche. Un total de 254 patients étaient inclus dans cette cohorte. Cinq groupes de patients avec des trajectoires similaires ont été formés; 1-retour à domicile (n=63), 2-retour à la résidence (n=22), 3-réadaptation avant retour au milieu de vie original (n=36), 4- changement de milieu de vie (n=28) et 5-décès (n=37). Les patients évoluant dans la trajectoire 1 (évolution favorable) étaient plus jeunes. Les patients évoluant dans la trajectoire 5 (évolution défavorable) étaient plus âgés, étaient malnutris selon l’outil Mini Nutritional Assessement (MNA) et présentaient des troubles neurocognitifs selon leurs pointages du Mini-Mental State Examination (MMSE). Un délai chirurgical allongé était associé avec une mortalité à un an plus élevée, mais ces patients présentaient plus de comorbidités selon l’index de comorbidité de Charlson (CCI). Le délai entre le congé du patient et son départ réel de l’hôpital était associé avec le besoin d’un transfert dans un centre de réadaptation. Il y a donc un besoin de milieux intermédiaires pouvant accueillir les patients gériatriques ayant subi une chirurgie pour fracture de la hanche, afin qu’ils puissent quitter l’hôpital. Les efforts pour améliorer les soins aux patients gériatriques avec fracture de la hanche devraient être déployés pour résoudre ces enjeux. / This is a prospective observational cohort study of patients admitted for a hip fracture between 2011 and 2017, with a one-year follow-up. A total of 254 patients were enrolled in this cohort. Most patients evolved in one of the following trajectories at one year; (1) 30% went back at home (2) 11% went back to their senior residence (3) 16% needed readaptation (4) 13% were discharged to a different location than prior to admission (5) 18% were deceased at one year. Patients evolving in trajectory 1 (favorable outcome) were younger. Patients evolving in trajectory 5 (poor outcome) were older, had lower Mini Nutritional Assessment (MNA) scores and had lower Mini-Mental State Examination scores (MMSE). Longer surgical delay was associated with higher mortality and comorbidities. The delay between discharge from the attending staff and real departure from the hospital was associated with the need for a readaptation. There is a need for intermediate residences such as readaptation centers to facilitate discharge from the hospital. Efforts to improve the postoperative care for elderly patients with a hip fracture should focus on those issues.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Problématique : La réadaptation post reconstruction du ligament croisé antérieur (rLCA) est longue, un résultat positif n'est pas garanti et la réadaptation entre le 3ᵉ et le 6ᵉ mois post rLCA est rarement standardisée. Le programme intensif post rLCA du Rouge & Or de l'Université Laval (PRORO-UL) entraînerait de bons résultats selon les cliniciens l'utilisant, mais il n'a jamais été étudié avec des athlètes amateurs (AA) en comparaison avec le traitement usuel ($Guide d'intervention du CHU de Québec - Université Laval et cliniques privées de Québec$ (CHU-CP)). Méthodes : Lors d'un essai clinique randomisé à simple insu (NCT04137003), 66 AA (3 mois après rLCA) ont été assignés de façon aléatoire au groupe PRORO-UL (n=33; 23,3 ± 3,25 ans) ou au groupe CHU-CP (n=33; 24,9 ± 4,92 ans). Les symptômes et limitations fonctionnelles ont été évalués au 3ᵉ, 6ᵉ, 9ᵉ et 12ᵉ mois post rLCA. La variable principale était le questionnaire $Knee Outcome Survey-Activities of Daily Living Scale et les questionnaires International Knee Documentation Committee, Anterior Cruciate Ligament-Return to Sport after Injury, Brief Pain Inventory$ et les tests de sauts, force musculaire des extenseurs et fléchisseurs du genou et le taux de retour au sport (RAS) à un an étaient les variables secondaires. Des analyses non paramétriques pour données longitudinales ont été réalisées. Résultats : Toutes les variables ont évolué favorablement pour les deux groupes (effet temps : p<0,0001 à 0,042) sans interaction significative groupe x temps (p=0,074 à 0,962) ni d'effets de groupe (p=0,096 à 0,865). Aucune différence n'a été observée pour le RAS (PRORO-UL 39%, 11/28; CHU-CP 37%, 11/30) (p = 0.840)). Conclusions : Structuré, spécifique et exigeant, le PRORO-UL n'entraîne pas de gains supérieurs au CHU-CP chez des AA, mais il demeure une alternative efficace, standardisée et sans effets négatifs 3 mois post rLCA. / Background : Rehabilitation following anterior cruciate ligament reconstruction (ACLr) is long, a positive outcome is not guaranteed, and no standardization exists during the 3-6-month period. The intensive program post ACLr Rouge & Or de l'Université Laval (PRORO-UL) seems to lead to good results according to the clinicians that implemented it but has not been used with amateur athletes nor compared with usual rehabilitation care ($Guide d'intervention du CHU de Québec - Université Laval et cliniques privées de Québec$ (CHU-CP)). Method: For this single-blind (evaluator) randomized controlled trial (NCT04137003), 66 amateur athletes (3 months post ACLr) were randomly assigned to PRORO-UL (n=33; aged 23.3 ± 3.25) or CHU-CP (n=33; aged 24.9 ± 4.92). Symptoms and functional limitations were assessed at baseline (3 months post ACLr), 6-, 9- and 12-months post ACLr. Knee Outcome Survey-Activities of Daily Living Scale (KOS-ADLS) is the primary outcome and the International Knee Documentation Committee questionnaire, Anterior Cruciate Ligament-Return to Sport after Injury scale, Pain Severity subscale of the Brief Pain Inventory, hop-tests, knee flexor and extensor muscle strength and return to sport (RTS) rate were the secondary outcomes. Nonparametric analysis for longitudinal data were used to compare groups. Result: While both groups evolved favourably on all outcomes (Time effect: p<0.0001 to 0.042), there were no significant group x time interactions (p=0.074 to 0.962) nor group effect (p=0.096 to 0.865). There was no significant difference (p = 0.840) in the one-year RTS rate (PRORO-UL = 39%, 11/28, CHU-CP = 37%, 11/30). Conclusions : In amateur athletes post ACLr, an intensive rehabilitation program, although well structured, specific, and physically demanding, PRORO-UL does not seem to provide incremental benefits compared to CHU-CP. The CHU-CP remains a standardized, feasible, secure, and effective alternative without known adverse effect three months post ACLr.

Les délais d'attente pour les chirurgies électives, comme le remplacement articulaire (arthroplastie) du genou, représentent un problème important de notre système de santé et leurs impacts sont mal connus. Cette thèse avait comme objectifs: 1) d'identifier, chez les patients en attente d'une arthroplastie du genou, les caractéristiques associées à des niveaux élevés de douleur et d'incapacités fonctionnelles, ainsi qu'à une faible qualité de vie; 2) d'évaluer, chez ces patients, les changements pendant l'attente préchirurgie, du moment de l'inclusion sur la liste d'attente jusqu'à la chirurgie, en termes de douleur, d'incapacités fonctionnelles et de qualité de vie; et 3) de mesurer l'effet du temps d'attente sur la douleur, les incapacités fonctionnelles et la qualité de vie six mois après l'arthroplastie du genou. Cent quatre-vingt-dix-sept patients en attente d'une arthroplastie du genou (participation:82%) ont été recrutés dans trois hôpitaux de la ville de Québec et suivis jusqu'à six mois après l'arthroplastie (suivi:92%). La douleur et les incapacités fonctionnelles ont été mesurées à l'aide du questionnaire Western Ontario and McMaster Arthritis Index (WOMAC) et la qualité de vie a été mesurée à l'aide du questionnaire SF-36. Le temps d'attente moyen était de 183 jours (écart-type= 121,9). Les participants rapportaient des niveaux élevés de douleurs et d'incapacités fonctionnelles et une faible qualité de vie au moment de leur inclusion sur la liste d'attente, et ceux présentant des douleurs au genou contralateral, ainsi qu'une détresse psychologique et un indice de masse corporelle élevés, étaient plus sévèrement atteints. Durant l'attente, les participants ont subi une détérioration de leur condition en termes de douleur et d'incapacités fonctionnelles reliées au genou à être opéré, de douleur au genou controlatéral et de qualité de vie. Six mois suivant l'arthroplastie, les participants ayant attendu plus longtemps présentaient plus de douleur au genou controlatéral et une moins bonne qualité de vie. Cette thèse démontre que les délais d'attente ont des effets délétères pour le patient, tant avant qu'après la chirurgie. L'impact négatif observé au genou controlatéral était jusqu'à maintenant inconnu et suggère que la prise en charge des patients en attente d'une arthroplastie du genou doit également tenir compte du genou controlatéral.

La cataracte représente une problématique majeure de santé publique. La proportion de la population mondiale de plus de 60 ans va pratiquement doubler au cours des prochaines années. En raison de ces changements démographiques projetés et du perfectionnement des techniques chirurgicales, une augmentation marquée de la demande pour la chirurgie de la cataracte est anticipée. Le développement de la cataracte survient également à la suite de chirurgies intraoculaires telle que la vitrectomie. Suivant la chirurgie de la cataracte, l'opacification de la capsule postérieure (OCP) représente la complication tardive la plus fréquemment rencontrée que la chirurgie de la cataracte soit réalisée seule ou en combinaison avec la vitrectomie. Le traitement de l’OCP symptomatique est effectué par capsulotomie au laser Nd-YAG. Bien que la capsulotomie au laser Nd-YAG apparaît une procédure habituellement sécuritaire dans le traitement de la capsulose, la présente étude s’est intéressée aux rôles du vitré et de la vitrectomie sur l’évolution de l’OCP et le développement de complications secondaires à la capsulotomie au laser Nd-YAG. Les résultats de l’étude suggèrent que l’intervalle moyen de progression de l’opacification de la capsule postérieure est comparable entre les patients opérés pour chirurgie de la cataracte seule et les patients opérés pour chirurgie de la cataracte combinée à la vitrectomie. La survenue d’un nombre plus élevé de complications chez les patients opérés pour chirurgie de la cataracte et vitrectomie devrait guider la décision de procéder au traitement par capsulotomie au laser Nd-YAG et être considérée dans le suivi des patients traités au laser. / Cataract is a major public health issue. The proportion on the world’s population over 60 years will nearly double during the next few years. Because of this project demographic shifts and the improved surgical technology and safety, we expected an important increase in the demand for cataract surgery. Cataract formation and progression also occur as a result of intraocular surgery such as vitrectomy. After cataract surgery, posterior capsular opacification (PCO) represents the most common delayed complication. And this is real even if the cataract surgery is performed alone or in combination with vitrectomy. Treatment of symptomatic PCO is done by Nd-YAG laser capsulotomy. While this treatment is effective and well tolerated, complications have been reported. Effect of vitreous body and vitrectomy on PCO evolution remains unclear. The present study aimed to compare patients undergoing cataract surgery with and without vitrectomy in terms of the progression of PCO and development of complications secondary to Nd-YAG laser capsulotomy. The results suggest that the average interval of progression of PCO is similar between patients undergoing cataract surgery alone and patients with a cataract surgery combined with vitrectomy. Although Nd- YAG laser capsulotomy usually appears as a safe procedure in the treatment of PCO, more complications have been observed in patients undergoing the combined approach in our study. This should guide the decision to the Nd-YAG laser capsulotomy treatment and should be considered in the monitoring following laser treatment.

La présente thèse comprend une étude des mécanismes neurochimiques d’une approche chirurgicale, la subthalamotomie, pour le traitement de la maladie de Parkinson et les dyskinésies induites à la L-DOPA. Nous avons cherché à identifier, à l’aide de quelques hypothèses de recherche, les changements biochimiques dans les ganglions de la base induits par la lésion du noyau sous-thalamique. Nous avons utilisé un modèle de singe parkinsonien traité à la L-DOPA et ayant reçu une subthalamotomie unilatérale. Nos résultats démontrent que la subthalamotomie potentialise la réponse à faible dose de L-DOPA et que cette potentialisation serait entre autre régulée par le récepteur dopaminergique D1 et les récepteurs glutamatergiques métabotropiques. Ces données apportent de nouveaux éléments aidant à mieux comprendre les mécanismes de cette chirurgie pour le traitement des dyskinésies induites à la L-DOPA. De telles connaissances ouvrent la porte à de nouvelles stratégies pour augmenter la réponse chirurgicale du patient. / Lesion of the subthalamic nucleus, also called subthalamotomy, is surgical therapy offered to parkinsonian patients refractory to L-DOPA or for whom L-DOPA-induced dyskinesias become disabling. Its mechanisms remain however largely unknown. In order to better understand the biochemical and cellular changes underlying subthalamotomy, we used an Parkinson’s disease animal model, the MPTP monkey. Chronic administration of L-DOPA in this animal model induces dyskinesias, as those seen in parkinsonian patients. The monkeys used in this study displayed such side effects and took part of different pharmacological trials to reduce these dyskinesias before undergoing surgery. Thus, we replicated the clinical situation where patients receive such surgery when all the other pharmacological treatments have failed. These monkeys received a unilateral subthalamotomy, the non-lesioned side served as an intra-animal control. Antiparkinsonian response to low dose of L-DOPA was potentiated by subthalamotomy. Then, we studied by autoradiography the D1 and D2 dopaminergic receptors, ionotropic NMDA (NR1/NR2B) and AMPA, metabotropic mGluR2/3 and mGluR5 glutamatergic receptors, and the dopaminergic transporter (DAT) using respectively the selective radioligands [3H]-SCH-23390, [3H]-Raclopride, [3H]-Ro 25-6981, [3H]-Ro 48-8587, [3H]-LY-341495, [3H]-ABP688 and [125I]-RTI-121. We measured by in situ hybridization the D1, D2 and preproenkephalin mRNAs using oligonucleotides as well as preprodynorphin mRNA using a riboprobe. We also assessed the dopamine and its metabolites by high-performance liquid chromatography. Finally, we measured the proteins ERK1 and ERK2, involved in intracellular signaling, and their respective phosphorylation state, as well as DARPP-32 by Western blot. Our results show that the dopamine D1 receptor, but not D2, as well as the metabotropic glutamate receptors are involved in the behavioral effects of subthalamotomy. This data suggest that the potentiation of response to L-DOPA after subthalamotomy would be due to changes in the direct pathway of the model of basal ganglia and in the subthalamic output. Our results open new and exciting pathways to explore on subthalamotomy, as well as other surgeries that are offered to disabled patients with movement disorders, whether these surgeries are lesional or with implantable stimulation devices.

OBJECTIF : Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer au Canada. L’objectif de ce projet est d’identifier des biomarqueurs d'expression génique dans la tumeur, associés à la survie des patients suivant une résection chirurgicale d’un adénocarcinome de stade 1. MÉTHODES : Des gènes candidats ont été sélectionnés grâce à une revue de littérature, ainsi qu’à l’analyse de bases de données publiques (PRECOG). L’un de nos jeux de données, dans lequel l'expression des gènes a été quantifiée à l'aide de biopuces à ADN dans la tumeur et le parenchyme pulmonaire non-tumoral a également été analysé. L’expression des gènes sélectionnés a ensuite été mesurée par qPCR sur 233 échantillons d’adénocarcinomes de stade 1. Des analyses de Kaplan-Meier ont été réalisées pour évaluer leur valeur pronostique. L’expression de deux de ces gènes a ensuite été testée dans une deuxième cohorte indépendante de 210 adénocarcinomes de stade 1. RÉSULTATS : Onze gènes ont été sélectionnés selon leur capacité à prédire une récidive ou une rémission grâce aux données publiques. Les analyses complémentaires sur notre jeu de données ont permis de réduire la liste à 3 gènes associés à un mauvais pronostic (RRM1, EZH2 et FOXM1) et 3 gènes associés à un bon pronostic (BTG2, SELENBP1 et NFIB). Les analyses de EZH2 et de RRM1 par qPCR ont révélé des courbes de survies significativement différentes entre les patients avec des niveaux d'expression génique élevés et faibles (EZH2 Kaplan-Meier log-rank p=3.2e-02, RRM1 Kaplan-Meier log-rank p=5.9e-04). La valeur pronostique de EZH2 et RRM1 n’a pas été confirmée dans la deuxième cohorte. CONCLUSION : Le rôle des gènes EZH2 et RRM1 comme biomarqueurs afin de prédire la récidive des adénocarcinomes de stade 1 a été confirmé dans une première cohorte, mais pas dans une deuxième cohorte équivalente sur la base clinique et pathologique. / OBJECTIVE: Lung cancer is the leading cause of cancer-related death. The objective of this study is to identify tumor-based gene expression biomarkers associated with survival after curative resection for stage 1 adenocarcinoma. METHODS: Candidate genes were selected based on literature review, analyses performed in public databases (PRECOG), and using our own microarray gene expression dataset of lung cancer and non-tumor lung parenchyma. The selected genes were measured by quantitative real-time PCR (qPCR) in the tumors of 233 patients with stage 1 adenocarcinoma. Kaplan-Meier analyses were performed to establish the discriminatory performance of these biomarkers. The expression of two of these genes was then tested in an independent cohort of 210 stage 1 adenocarcinomas. RESULTS: Based on literature, we have selected 11 candidate genes that showed promising prognostic value. Complementary analyses with PRECOG and our own microarray dataset enabled us to choose three genes associated with poor outcome (RRM1, EZH2 and FOXM1) and three genes associated with favourable outcome (BTG2, SELENBP1 and NFIB). Results for EZH2 and RRM1 revealed significant difference in survival curves between patients with low compared to high gene expression (EZH2 Kaplan-Meier logrank p=3.2e-02, RRM1 Kaplan-Meier logrank p=5.9e-04). The prognostic values of EZH2 and RRM1 were not replicated in the second set of patients. CONCLUSION: OBJECTIVE: Lung cancer is the leading cause of cancer-related death. The objective of this study is to identify tumor-based gene expression biomarkers associated with survival after curative resection for stage 1 adenocarcinoma.