Le sujet de ce mémoire porte sur une nouvelle technologie, permettant d'améliorer l'utilisation d'un spectromètre de masse dans le domaine de l'analyse instrumentale de petites molécules (100 à 1200 uma), tant sur le point de vue de la rapidité d'analyse, que sur les coûts d'opérations et de maintenance. Dans un marché de plusieurs milliards de dollars, incluant entre autre l'industrie pharmaceutique, toxicologique ou environnementale, cela peut se traduire par des gains énormes. Cet instrument, la source d'ionisation LDTD (Laser Diode Thermal Desorption), a été développé entièrement par une entreprise québécoise et sera l'objet central de la présente étude en étant mis à l'essai afin de détecter et quantifier la présence dans le miel d'un résidu d'antibiotique dangereux pour l'être humain, le chloramphenicol (CAP). Lors du développement de cette méthode, une découverte particulière et fortuite a permis une amélioration de l'efficacité d'utilisation de l'appareil pour certaines applications en utilisant des acides gras comme agents exaltants. On démontrera donc l'efficacité de la source LDTD afin de détecter des niveaux de CAP aussi bas que dans les méthodes jusqu'à présent publiées, mais dans un temps d'analyse près de 100 fois plus rapide.

L'émergence rapide de bactéries résistantes et l’absence de nouveaux traitements efficaces ont conduit à réutiliser d’anciens antibiotiques. Le chloramphenicol (CHL) et le thiamphenicol (THA) ont ainsi été proposés pour traiter les infections respiratoires multirésistantes. Leur administration directe dans les poumons sous forme d’aérosols thérapeutiques devrait augmenter leur efficacité et minimiser l’exposition systémique responsable d’effets secondaires, en particulier lors de traitements prolongés. Ce travail de thèse a eu pour objectifs de réaliser des étudies biopharmaceutiques et de développer des formulations d’aérosols pour la voie pulmonaire. La perméabilité membranaire du CHL et du THA a été évaluée sur le modèle d’épithélium bronchique Calu-3 et leur pharmacocinétique a été réalisée chez le rat après administrations intratrachéale et intraveineuse. La perméabilité membranaire in vitro du CHL s’est révélée élevée, et intermédiaire pour le THA. Les deux antibiotiques sont substrats de transporteurs membranaires d’efflux. Les études pharmacocinétiques, cohérents avec les études in vitro, ont montré un impact nul de la voie d’administration dans cas du CHL et modéré dans le cas du THA. Par conséquent, pour prolonger l’exposition pulmonaire à ces antibiotiques, des formulations à libération prolongées basées sur des nanoparticules ont été incluses dans des poudres sèches de microsphères pour inhalation. Ces poudres se caractérisent par une teneur optimale, des propriétés aérodynamiques satisfaisantes et un profil de libération prolongée, et sont donc prometteuses pour l’administration pulmonaire de CHL ou de THA sous la forme d’aérosols. / The rapid emergence of resistant bacteria and the lack of new efficient treatments lead to re-use old forgotten, but still effective, antimicrobials. In particular, chloramphenicol (CHL) and thiamphenicol (THA) have been proposed to treat multidrug-resistant pulmonary bacterial infections. Their direct administration into the lungs as therapeutic aerosols should increase their efficiency and minimize whole body exposure responsible for adverse effects, particularly in the case of prolonged treatments. The purpose of these PhD. works was to perform biopharmaceutical studies and to develop an effective aerosol formulation for lung delivery. The membrane permeability of CHL and THA was evaluated in vitro in the Calu-3 bronchial epithelial cell model and pharmacokinetic (PK) studies were carried out in rats after intratracheal and intravenous administration. In vitro membrane permeability of CHL was high, but intermediate for THA. Both compounds were shown to be substrates of membrane efflux transporters. In agreement with these findings, the PK studies showed that the administration route had no impact in the case of CHL and a moderate one in the case of THA. Therefore, in order to prolong lung exposure to CHL and THA, nanoparticle-based formulations with sustained release properties were formulated using the palmitate ester prodrugs of CHL and THA. To ease administration, nanoparticles were included in microsphere-based dry powder for inhalation. These powders showed an optimal content, satisfactory aerodynamic properties and sustained drug release, which make them promising formulations for lung delivery of CHL and THA as aerosols.