Chronic Hepatitis B (CHB) related cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) account for more than 750,000 deaths per year. Current therapies for CHB are limited in achieving HBsAg decline/loss and thus there remains a pressing need for curative treatment strategies. Although, Pegylated Interferon-α (Peg-IFNα) may be used, the majority of patients progress to nucleos(t)ide analogue (NUC) therapy due to treatment failure. Peg-IFNα and NUCs used in isolation act differentially on the immune response; Peg-IFNα induces NK cell activation and NUC therapy may partially restore T cell function. NK cells are important antiviral effectors, highly enriched in the liver, with the potential to regulate immunopathogenesis in persistent viral infections. Here we examined the NK cell pool in HBeAg-positive CHB patients treated with Peg-IFNα and whether changes in the NK cell repertoire are induced when patients are 'primed' with Peg-IFNα and importantly, whether these changes are sustained or further modulated long-term after switching to sequential NUC therapy. The cumulative expansion of CD56bright NK cells driven by 48-weeks of Peg-IFNα was maintained at higher than baseline levels throughout the subsequent 9 months of sequential NUCs. Peg- IFNα-expanded NK cells showed further augmentation in their expression of the activating NK cell receptors during sequential NUCs. The expansion in proliferating, functional NK cells and HBsAg reduction was greater and more pronounced following sequential NUCs than in patients treated with de novo NUCs. This highlights the potential benefit of Peg-IFNα- priming, providing mechanistic insights for the further optimisation of treatment strategies to achieve sustained responses. Sustained boosting of NK cells on sequential NUCs following Peg-IFNα-priming has not previously been described raising the potential of 'long-lived' NK cell populations in keeping with their emerging adaptive features. These findings provide a mechanistic and immunological rationale to explore combination/sequential treatment strategies for CHB, including on-treatment immune responses in the liver, whilst awaiting the emergence of new therapies in the field.

Orientador: Paula Rahal / Banca: João Renato Rebello Pinho / Banca: Maurício Lacerda Nogueira / Resumo: O HCV é uma das maiores causas de doença do fígado, sendo estimado que mais de 2% da população mundial está infectada. Este vírus possui um genoma de RNA (+) fita simples, que devido à falta de atividade corretiva da polimerase viral apresenta variabilidade genética em vários níveis: genótipos, subtipos e quasispecies. O genótipo 1 é o mais prevalente no Brasil e no mundo, sendo preditivo de uma baixa resposta à terapia antiviral, que atualmente é baseada na administração de PEG-IFN e ribavirina. A variabilidade genética da região viral NS5A tem sido relacionada à sensibilidade ou resistência ao IFN. Este estudo teve como objetivo investigar se a possível relação entre a composição de quasispecies da NS5A e a resposta ao tratamento. Foram selecionados 12 pacientes, sendo 4 respondedores (R), 4 não respondedores (NR) e 4 respondedores ao final do tratamento (RFT). As amostras pré-tratamento destes pacientes foram amplificadas, clonadas e seqüenciadas, resultando em 165 seqüências da NS5A completa. Estas seqüências foram alinhadas, editadas e a construção da topologia da árvore filogenética foi realizada. A NS5A e suas regiões específicas CRS, PKR-binding, ISDR, NLS e V3 foram analisadas quanto às substituições e o grau de variabilidade genético. O grupo de pacientes RFT apresentou uma maior taxa de substituições sinônimas em relação aos demais grupos. Uma maior quantidade de mutações foi observada na região downstream à ISDR, principalmente na região V3. Nenhum sítio específico de mutação foi relacionado a um tipo particular de resposta, e não houve agrupamento filogenético das quasispecies de acordo com o tipo de resposta. Estes resultados sugerem que o número de mutações não é suficiente para predizer a sensibilidade ou resistência à terapia baseada em IFN, sendo necessário avaliar se estas mutações conservaram ou não as propriedades químicas dos aminoácidos. / Abstract: Hepatitis C virus (HCV) is major causes of liver desease and about 2% of world s population are infected. This virus is a single strain RNA genome of approximately 9.6 kb. Genetics variability of HCV exists at several different levels: genotypes, subtypes and quasispecies. The high mutation rates are related to the low fidelity of viral RNA polymerase. Genotype 1 HCV is the most prevalent in Brazil, as well as worldwide. Genotypes 1a and 1b are predictive of lower sustained virological response in peginterferon (PEG-IFN) plus ribavirin combination therapy. Genetic variability of viral NS5A has been related to IFN sensibility or resistance. To evaluate whether HCV NS5A quasispecies composition are related to responsiveness to combined PEG-IFN and ribavirin therapy, this study analyzed before treatment sample of 12 treated patients (4 sustained responders - SR, 4 non responders - NR and 4 end of treatment responder - ETR). Samples were amplified, cloned and sequenced, resulting in 165 sequences of complete NS5A. Sequences were aligned, edited and phylogenetical tree was constructed. Mutations and mean of genetic distance were analyzed to NS5A and specific regions CRS, PKR-binding, ISDR, NLS and V3. The number of synonymous substitutions per synonymous sites was higher in ETR patients than in other patient groups. Mutations were more common downstream ISDR, mainly concentrated in V3 domain. No single amino acid position or motif was associated with different responses to therapy in any NS5A regions analyzed and phylogenetic analysis did not show clustering of nucleotide sequences of viral isolates from SR, NR or ETR. These results suggest that number of mutations is not sufficient to predict sensibility or resistance to IFN based therapy. Other studies are necessary to evaluate whether chemical characteristics of amino acids were altered for the mutations. / Mestre

Revisión por pares

The natural history of hepatitis C virus infection differs between women and men. Women demonstrate a slow rate of disease progression until menopause. Older women are more likely to develop fibrosis and are less responsive than younger women to pegylated interferon and ribavirin. Women of childbearing age have higher rates of sustained virologic response, but current therapies are contraindicated during pregnancy. Vertical transmission of hepatitis C virus occurs, but data supporting recommendations for prevention of mother-to-infant transmission are limited.

The natural history of hepatitis C virus infection differs between women and men. Women demonstrate a slow rate of disease progression until menopause. Older women are more likely to develop fibrosis and are less responsive than younger women to pegylated interferon and ribavirin. Women of childbearing age have higher rates of sustained virologic response, but current therapies are contraindicated during pregnancy. Vertical transmission of hepatitis C virus occurs, but data supporting recommendations for prevention of mother-to-infant transmission are limited.

A hepatite C afeta cerca de 150 milhões de pessoas no mundo e é a razão mais comum de transplantes de fígado. A erradicação viral, por meio de tratamento medicamentoso, é a única intervenção que pode deter a progressão da doença, reduzir a mortalidade e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Em 2011, foi aprovado o boceprevir, um inibidor de protease, que passou a ser adicionado à terapia padrão dupla (interferon peguilado e ribavirina) pelo Protocolo Clínico brasileiro para tratamento de Hepatite C genótipo 1 em pacientes com grau de fibrose maior que F2. Devido ao alto custo de aquisição deste medicamento e à produção cada vez maior de novas tecnologias para essa área terapêutica, foi proposta essa pesquisa que tem como objetivo analisar o custo-efetividade da terapia tripla em relação à terapia dupla, no tratamento da hepatite C crônica genótipo 1 em pacientes virgens de tratamento para todos os graus de fibrose. Para tanto, foi construído um modelo de Markov com 15 estados de saúde representando a história natural da Hepatite C crônica. O modelo seguiu uma coorte hipotética pela vida toda, em que os custos foram expressos em Reais e os desfechos em anos de vida ganhos. A perspectiva adotada foi a do SUS. A RCEI calculada, com taxa de desconto de 5% para custos e desfechos, foi R$ 201.504,92 por ano de vida ganho. Considerando um limiar de custo efetividade de 3 vezes o valor do PIB per capita, segundo recomendação da OMS, a adição do boceprevir não foi custo-efetiva no tratamento de pacientes virgens em todos os graus de fibrose. Pela análise de sensibilidade, nenhuma variável teve grande impacto na RCEI, exceto quando a taxa de desconto aplicada em desfechos foi zerada, em que a terapia tripla passou a ser custo-efetiva. / The Hepatitis C virus affects around 150 million of people worldwide and it is the most common reason for liver transplantation. Viral eradication, by drug treatment, is the only therapeutic intervention that may halt the disease progression, reduce HCV-related mortality and improve the quality of life of infected patients. Boceprevir, a protease inhibitor, was approved in 2011, being to be added to standard of care (peguilated interferon-α and ribavirin) by the Brazilian Protocol of treatment of genotype 1 Hepatitis C, in patients with degree of fibrosis greater than F2. Due to the high cost of acquisition of this drug and the increasing production of new technologies in this therapeutic area, the aim of this work was develop a cost-effectiveness analysis, comparing the triple therapy with the standard of care (double therapy) for treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in treatment-naïve patients of all degrees of fibrosis. It was constructed a Markov Model with 15 health states representing the natural history of chronic Hepatitis C. The model followed a hypothetic cohort by lifetime, where costs were expressed in Reais and outcomes in life-years gained, under the perspective of Brazilian public health system. The calculated ICER, with discount rate of 5% to costs and outcomes, was R$201.504, 92 by life-years gained. Considering three times GDP per capita for cost-effectiveness threshold, according WHO recommendation, boceprevir was not cost-effective, when considered treatment-naïve patients of all degrees of fibrosis. By sensitivity analysis, none of the variables had a big impact in the ICER, except when it was stopped applying the discount rate in outcomes, in which the triple therapy became cost-effective.

A hepatite C afeta cerca de 150 milhões de pessoas no mundo e é a razão mais comum de transplantes de fígado. A erradicação viral, por meio de tratamento medicamentoso, é a única intervenção que pode deter a progressão da doença, reduzir a mortalidade e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Em 2011, foi aprovado o boceprevir, um inibidor de protease, que passou a ser adicionado à terapia padrão dupla (interferon peguilado e ribavirina) pelo Protocolo Clínico brasileiro para tratamento de Hepatite C genótipo 1 em pacientes com grau de fibrose maior que F2. Devido ao alto custo de aquisição deste medicamento e à produção cada vez maior de novas tecnologias para essa área terapêutica, foi proposta essa pesquisa que tem como objetivo analisar o custo-efetividade da terapia tripla em relação à terapia dupla, no tratamento da hepatite C crônica genótipo 1 em pacientes virgens de tratamento para todos os graus de fibrose. Para tanto, foi construído um modelo de Markov com 15 estados de saúde representando a história natural da Hepatite C crônica. O modelo seguiu uma coorte hipotética pela vida toda, em que os custos foram expressos em Reais e os desfechos em anos de vida ganhos. A perspectiva adotada foi a do SUS. A RCEI calculada, com taxa de desconto de 5% para custos e desfechos, foi R$ 201.504,92 por ano de vida ganho. Considerando um limiar de custo efetividade de 3 vezes o valor do PIB per capita, segundo recomendação da OMS, a adição do boceprevir não foi custo-efetiva no tratamento de pacientes virgens em todos os graus de fibrose. Pela análise de sensibilidade, nenhuma variável teve grande impacto na RCEI, exceto quando a taxa de desconto aplicada em desfechos foi zerada, em que a terapia tripla passou a ser custo-efetiva. / The Hepatitis C virus affects around 150 million of people worldwide and it is the most common reason for liver transplantation. Viral eradication, by drug treatment, is the only therapeutic intervention that may halt the disease progression, reduce HCV-related mortality and improve the quality of life of infected patients. Boceprevir, a protease inhibitor, was approved in 2011, being to be added to standard of care (peguilated interferon-α and ribavirin) by the Brazilian Protocol of treatment of genotype 1 Hepatitis C, in patients with degree of fibrosis greater than F2. Due to the high cost of acquisition of this drug and the increasing production of new technologies in this therapeutic area, the aim of this work was develop a cost-effectiveness analysis, comparing the triple therapy with the standard of care (double therapy) for treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in treatment-naïve patients of all degrees of fibrosis. It was constructed a Markov Model with 15 health states representing the natural history of chronic Hepatitis C. The model followed a hypothetic cohort by lifetime, where costs were expressed in Reais and outcomes in life-years gained, under the perspective of Brazilian public health system. The calculated ICER, with discount rate of 5% to costs and outcomes, was R$201.504, 92 by life-years gained. Considering three times GDP per capita for cost-effectiveness threshold, according WHO recommendation, boceprevir was not cost-effective, when considered treatment-naïve patients of all degrees of fibrosis. By sensitivity analysis, none of the variables had a big impact in the ICER, except when it was stopped applying the discount rate in outcomes, in which the triple therapy became cost-effective.

INTRODUÇÃO: A patogênese da hepatite C crônica resulta principalmente de mecanismos imuno-mediados com a atuação central das citocinas tanto na lesão hepatocelular como na eliminação e na persistência do vírus da hepatite C (VHC). OBJETIVOS: Investigar a resposta imune adaptativa da hepatite C crônica através da expressão das células inflamatórias no tecido hepático e de citocinas no tecido hepático e no sangue, relacionando-os com dados demográficos, laboratoriais e histológicos. MÉTODOS: Pacientes com hepatite C crônica, virgens de tratamento foram selecionados no ambulatório de Moléstias Infecciosas do Hospital das Clínicas. Foram utilizados dois grupos controles para comparação: de doadores de sangue saudáveis e fragmentos de biópsia hepática de doadores de órgãos. Todos os controles selecionados não tinham evidência de hepatopatia. As seguintes citocinas foram analisadas no sangue pelo método quantitativo de ELISA no sangue dos casos e dos doadores de sangue: interleucina (IL) 1, IL2, IL4, IL6, IL 10, interferon (IFN) , fator de necrose tumoral (TNF) e fator de crescimento e transformação (TGF) . As mesmas citocinas e as populações celulares CD4+, CD8+, CD45RO+, CD57+, CD68+ e S100 foram quantificadas através de método imuno-histoquímico no espaço portal e no lobo hepático dos casos e dos doadores de fígado. Esses dados foram posteriormente associados às alterações histológicas pela classificação de Ishak. RESULTADOS: Foram selecionados 51 pacientes com hepatite C crônica, 58% do gênero masculino; 66,6% brancos e média de idade de 39 anos (variando de 20 a 59). Foram selecionados 33 doadores de órgãos e 51 doadores de sangue. Comparando com os doadores de sangue, os casos apresentaram maiores níveis séricos de IL2 (p <0,001), IL10 (p <0,001), INF (p 0,018) e TGF (p <0,001). Na análise das biópsias hepáticas, os casos apresentaram maior expressão de LTCD4+ portais (p <0,001), LTCD8+ portais (p <0,001), IL4 lobular (p 0,001), IL10 lobular (p 0,007), INF lobular (p <0,001), TNF portal (p <0,001) e lobular (p <0,001), TGF portal (p <0,001) e lobular (p <0,001) do que os doadores de órgãos. Entre os casos, houve correlações significantes diretas entre os seguintes marcadores e as alterações histológicas: CD4+ portal com a atividade peri portal (p 0,004); CD4+ lobular com a atividade lobular (p 0,017); TGF lobular com a atividade lobular (p 0,016); IL1 portal com atividade peri portal (p 0,009) e IL8 do sangue e fibrose (p 0,036). As populações celulares foram correlacionadas às citocinas no fígado dos casos e houve significância direta entre: CD4+ portal e TNF portal (p 0,004); CD8+ portal e TGF portal (p 0,030); CD57+ portal e IL10 portal (p 0,008); CD57+ lobular com TGF lobular (p 0,040) e IL2 lobular (p 0,048); S100 portal e IL10 portal (p 0,014). Não houve correlação significante entre as citocinas do fígado e as citocinas do sangue nos pacientes com hepatite C crônica. A carga viral do VHC teve correlação indireta com LTCD8+ lobulares (p 0,020), IL2 portal (p 0.049) e lobular (p 0.004). DISCUSSÃO: O comando da resposta imune nesta casuística foi orquestrado pelos linfócitos T CD4+ e CD8+, com predomínio da resposta Th1 e o principal local dos eventos foi o espaço portal. A compartimentalização da resposta imune ao VHC foi evidenciada pela ausência de correlações significantes entre as citocinas do tecido hepático e do sangue nos pacientes com hepatite C crônica. / BACKGROUND: The pathogenesis of chronic hepatitis C results mainly of immunological mechanisms with cytokines playing a central role in hepatocellular necrosis and in the immunopathogenic process involved in viral clearance and persistence. AIM: To investigate immune response to hepatitis C virus (HCV) through expression of inflamatory cells in liver and cytokines in liver and serum, and assess the relationship with demografic, laboratorial and histological features. METHODS: Naïve patients with chronic hepatitis C were selected from Infectious Diseases Division at a University Hospital. Two sets of controls were selected for comparison: healthy blood donors and liver biopsy specimens from liver donors. All controls had no evidence of hepatic disease. The following cytokines were analyzed by quantitative ELISA method in serum of cases and healthy blood donor controls: interleukin (IL) 1, IL2, IL4, IL6, IL10, interferon (IFN) , tumor necrosis factor (TNF) , and transforming growth factor (TGF) . The same cytokines and cellular populations of CD4+ T lymphocytes (TL), CD8+ TL, CD45+, CD57+, CD68+ and S100 were quantified by immunohistochemistry in acinar and portal spaces in liver biopsies of cases and liver donor controls. These data were additionally associated to histological parameters by Ishak Score. RESULTS: Were selected 51 patients with chronic hepatitis C, 58% were males; 66,6% white and the median age was 39 (range 20 to 59) years. Were selected 33 liver donors and 51 blood donors. Compared with heathy blood donor controls, cases showed higher levels of IL2 (p <0.001), IL10 (p <0.001), INF (p 0.018) and TGF (p <0.001). In liver biopsy analyses, cases showed greater expression of the following cell populations and cytokines: portal CD4+ TL (p <0.001), portal CD8+ (p <0.001), acinar IL4 (p 0.001), acinar IL10 (p 0.007), acinar INF (p <0.001), portal TNF (p <0.001), acinar TNF (p <0.001), portal TGF (p <0.001) and acinar TGF (p <0.001). Among cases, significant positive correlations were found between the following markers and Ishak graded patterns: portal CD4+TL and periportal inflammation (p 0.004); acinar CD4+ and focal inflammation (p 0.017); acinar TGF and focal inflammation (p 0.016); portal IL1 and periportal inflammation (p 0.009) and IL8 in blood and fibrosis (p 0.036). The cellular populations were correlated to cytokines in liver of hepatitis C patients and there was significant positive correlation between: portal CD4+ and portal TNF (p 0.004); portal CD8+ TL and portal TGF (p 0,030); portal CD57+ and portal IL10 (p 0,008); acinar CD57+ and acinar TGF (p 0,040) and acinar IL2 (p 0,048); portal S100 and portal IL10 (p 0,014). No significant correlation was found between liver and serum cytokines in cases. Hepatitis C viremia was inversely correlated to acinar CD8+ TL (p 0.020); portal (p 0.049) and acinar IL2 (p 0.004). DISCUSSION: The command of the immune response in this casuistic was orchestrated by CD4+ TL and CD8+ T lymphocytes, with predominance of Th1 answer, and the main site where of the events ocurred was the portal space. The compartimentalization of immune response to HCV was evidenced by the absence of significant correlations between cytokines in hepatic tissue and blood from patients with chronic hepatitis C.

INTRODUÇÃO: A patogênese da hepatite C crônica resulta principalmente de mecanismos imuno-mediados com a atuação central das citocinas tanto na lesão hepatocelular como na eliminação e na persistência do vírus da hepatite C (VHC). OBJETIVOS: Investigar a resposta imune adaptativa da hepatite C crônica através da expressão das células inflamatórias no tecido hepático e de citocinas no tecido hepático e no sangue, relacionando-os com dados demográficos, laboratoriais e histológicos. MÉTODOS: Pacientes com hepatite C crônica, virgens de tratamento foram selecionados no ambulatório de Moléstias Infecciosas do Hospital das Clínicas. Foram utilizados dois grupos controles para comparação: de doadores de sangue saudáveis e fragmentos de biópsia hepática de doadores de órgãos. Todos os controles selecionados não tinham evidência de hepatopatia. As seguintes citocinas foram analisadas no sangue pelo método quantitativo de ELISA no sangue dos casos e dos doadores de sangue: interleucina (IL) 1, IL2, IL4, IL6, IL 10, interferon (IFN) , fator de necrose tumoral (TNF) e fator de crescimento e transformação (TGF) . As mesmas citocinas e as populações celulares CD4+, CD8+, CD45RO+, CD57+, CD68+ e S100 foram quantificadas através de método imuno-histoquímico no espaço portal e no lobo hepático dos casos e dos doadores de fígado. Esses dados foram posteriormente associados às alterações histológicas pela classificação de Ishak. RESULTADOS: Foram selecionados 51 pacientes com hepatite C crônica, 58% do gênero masculino; 66,6% brancos e média de idade de 39 anos (variando de 20 a 59). Foram selecionados 33 doadores de órgãos e 51 doadores de sangue. Comparando com os doadores de sangue, os casos apresentaram maiores níveis séricos de IL2 (p <0,001), IL10 (p <0,001), INF (p 0,018) e TGF (p <0,001). Na análise das biópsias hepáticas, os casos apresentaram maior expressão de LTCD4+ portais (p <0,001), LTCD8+ portais (p <0,001), IL4 lobular (p 0,001), IL10 lobular (p 0,007), INF lobular (p <0,001), TNF portal (p <0,001) e lobular (p <0,001), TGF portal (p <0,001) e lobular (p <0,001) do que os doadores de órgãos. Entre os casos, houve correlações significantes diretas entre os seguintes marcadores e as alterações histológicas: CD4+ portal com a atividade peri portal (p 0,004); CD4+ lobular com a atividade lobular (p 0,017); TGF lobular com a atividade lobular (p 0,016); IL1 portal com atividade peri portal (p 0,009) e IL8 do sangue e fibrose (p 0,036). As populações celulares foram correlacionadas às citocinas no fígado dos casos e houve significância direta entre: CD4+ portal e TNF portal (p 0,004); CD8+ portal e TGF portal (p 0,030); CD57+ portal e IL10 portal (p 0,008); CD57+ lobular com TGF lobular (p 0,040) e IL2 lobular (p 0,048); S100 portal e IL10 portal (p 0,014). Não houve correlação significante entre as citocinas do fígado e as citocinas do sangue nos pacientes com hepatite C crônica. A carga viral do VHC teve correlação indireta com LTCD8+ lobulares (p 0,020), IL2 portal (p 0.049) e lobular (p 0.004). DISCUSSÃO: O comando da resposta imune nesta casuística foi orquestrado pelos linfócitos T CD4+ e CD8+, com predomínio da resposta Th1 e o principal local dos eventos foi o espaço portal. A compartimentalização da resposta imune ao VHC foi evidenciada pela ausência de correlações significantes entre as citocinas do tecido hepático e do sangue nos pacientes com hepatite C crônica. / BACKGROUND: The pathogenesis of chronic hepatitis C results mainly of immunological mechanisms with cytokines playing a central role in hepatocellular necrosis and in the immunopathogenic process involved in viral clearance and persistence. AIM: To investigate immune response to hepatitis C virus (HCV) through expression of inflamatory cells in liver and cytokines in liver and serum, and assess the relationship with demografic, laboratorial and histological features. METHODS: Naïve patients with chronic hepatitis C were selected from Infectious Diseases Division at a University Hospital. Two sets of controls were selected for comparison: healthy blood donors and liver biopsy specimens from liver donors. All controls had no evidence of hepatic disease. The following cytokines were analyzed by quantitative ELISA method in serum of cases and healthy blood donor controls: interleukin (IL) 1, IL2, IL4, IL6, IL10, interferon (IFN) , tumor necrosis factor (TNF) , and transforming growth factor (TGF) . The same cytokines and cellular populations of CD4+ T lymphocytes (TL), CD8+ TL, CD45+, CD57+, CD68+ and S100 were quantified by immunohistochemistry in acinar and portal spaces in liver biopsies of cases and liver donor controls. These data were additionally associated to histological parameters by Ishak Score. RESULTS: Were selected 51 patients with chronic hepatitis C, 58% were males; 66,6% white and the median age was 39 (range 20 to 59) years. Were selected 33 liver donors and 51 blood donors. Compared with heathy blood donor controls, cases showed higher levels of IL2 (p <0.001), IL10 (p <0.001), INF (p 0.018) and TGF (p <0.001). In liver biopsy analyses, cases showed greater expression of the following cell populations and cytokines: portal CD4+ TL (p <0.001), portal CD8+ (p <0.001), acinar IL4 (p 0.001), acinar IL10 (p 0.007), acinar INF (p <0.001), portal TNF (p <0.001), acinar TNF (p <0.001), portal TGF (p <0.001) and acinar TGF (p <0.001). Among cases, significant positive correlations were found between the following markers and Ishak graded patterns: portal CD4+TL and periportal inflammation (p 0.004); acinar CD4+ and focal inflammation (p 0.017); acinar TGF and focal inflammation (p 0.016); portal IL1 and periportal inflammation (p 0.009) and IL8 in blood and fibrosis (p 0.036). The cellular populations were correlated to cytokines in liver of hepatitis C patients and there was significant positive correlation between: portal CD4+ and portal TNF (p 0.004); portal CD8+ TL and portal TGF (p 0,030); portal CD57+ and portal IL10 (p 0,008); acinar CD57+ and acinar TGF (p 0,040) and acinar IL2 (p 0,048); portal S100 and portal IL10 (p 0,014). No significant correlation was found between liver and serum cytokines in cases. Hepatitis C viremia was inversely correlated to acinar CD8+ TL (p 0.020); portal (p 0.049) and acinar IL2 (p 0.004). DISCUSSION: The command of the immune response in this casuistic was orchestrated by CD4+ TL and CD8+ T lymphocytes, with predominance of Th1 answer, and the main site where of the events ocurred was the portal space. The compartimentalization of immune response to HCV was evidenced by the absence of significant correlations between cytokines in hepatic tissue and blood from patients with chronic hepatitis C.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2010.