Lorsque la protéine GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) est surexprimée dans les cellules dendritiques (DC), elles acquièrent un phénotype tolérogène vecteur d’une fonction immunorégulatrice, notamment par l’induction de lymphocytes T CD4+ régulateurs de type Tr1. Au niveau moléculaire, GILZ peut être induite dans les DC par des signaux extracellulaires anti-inflammatoires comme l’IL-10 et le TGF-b, mais aussi par un cocktail de cytokines pro-inflammatoires (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).L’expression de GILZ dans les DC peut être dérégulée dans des immunopathologies qui reposent sur un déséquilibre du ratio T CD4+ effecteurs / T CD4+ régulateurs comme dans les allergies médiées par les IgE, les cancers.Compte tenu du rôle central joué par les DC dans la mise en œuvre des réponses immunitaires et leur dérégulation dans les infections virales chroniques, nous avons exploré l’expression et la fonction de la protéine GILZ dans les DC dans le cas de l’infection par le VIH-1, chez des patients en phase chronique et sous trithérapies efficaces mais aussi chez des patients elite controllers qui contrôlent naturellement l’infection et préservent des DC immunogènes tout en contrôlant le niveau d’inflammation. Nos données apportent des connaissances nouvelles sur les mécanismes de modulation des DC dans l’infection chronique par le VIH-1, entre l’immunogénicité bénéfique des DC d’elite controllers qui expriment faiblement GILZ et la tolérance délétère des DC de patients sous trithérapies efficaces qui expriment fortement GILZ. Ces découvertes peuvent potentiellement trouver des applications en vaccination, les DC jouant également un rôle crucial dans des stratégies vaccinales. / When the GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) protein is overexpressed in dendritic cells (DC), they acquire a tolerogenic phenotype that support an immunoregulatory function, notably inducing regulatory CD4+ T cells of a Tr1 type. At the molecular level, GILZ can be induced by anti-inflammatory extracellular signals like IL-10 and TGF-b, as well as by some pro-inflammatory signals (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).A deregulation of GILZ expression in DC has been reported in immune pathologies relying on a disequilibrium between effectors and regulatory CD4+ T cells like allergic diseases and cancers.Considering the central role played by DC in the implementation of immune responses and their deregulation in chronic viral infections, we explored GILZ expression and function in DC in the context of HIV-1 infection, in chronically HIV-1-infected patients under efficacious antiretroviral therapies and in elite controllers that naturally control the infection and preserve immunogenic DC while controlling the level of inflammation. Our data bring new knowledge on the mechanisms of modulation of DC in the chronic infection by HIV-1, between beneficial immunogenicity of DC from elite controllers that barely express GILZ and deleterious tolerance of DC from patients under efficacious antiretroviral therapies that strongly express GILZ. These discoveries may potentially found applications in vaccination, DC also playing a crucial role in vaccine strategies.

La dysfonction immunitaire des cellules T est une caractéristique de l’infection chronique par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Pour évaluer la dysfonction des cellules T non spécifiques au VIH, il est nécessaire d’utiliser une méthode impliquant une activation à la fois générique et médiée par le récepteur des cellules T (TCR). Nous avons créé un système de cellules présentatrices d’antigène artificielles (CPAa) modulable. Ce système se compose d’une bicouche lipidique sur des microbilles de silice (5 um) compatibles avec la cytométrie en flux. Lorsque seul l’anti-CD3 est incorporé, l’activation des cellules T est limitée. L’introduction d’agoniste anti-CD28 a considérablement augmenté l’expression des cytokines et la régulation des marqueurs induits par l’activation. La costimulation CD28 modifie le profil de réponse, favorisant préférentiellement l’expression d’IL-2 par rapport à d’autres cytokines. Le besoin de la costimulation CD28 diffère également entre les populations mémoires de cellules T, les cellules mémoires plus différenciées bénéficiant davantage du CD28. Les cellules T CD4+ et CD8+ stimulées par les CPAa chez les gens infectés par le VIH (GIV) non traités présentent des fonctions effectrices altérées et une dépendance réduite au CD28. Ces fonctions sont encrichies en TNF⍺, IFNγ et CD107a, avec une réduction d’IL-2. La thérapie antirétrovirale normalise partiellement ce profil déformé dans les cellules T CD4+ mais pas dans les cellules T CD8+. Nos résultats montrent des biais intrinsèques aux cellules T qui pourraient contribuer à la dysfonction persistante des cellules T systémiques associée à la pathogenèse du VIH. / T-cell immune dysfunction is a hallmark of chronic human immunodeficiency virus(HIV) infection. To evaluate generalized dysfunction in T cells non-specific for HIV, a method involving both a generic activation and T-cell receptor (TCR) stimulation is necessary. We created a tunable artificial antigen-presenting cell (aAPC) system. This system consists of lipid bilayers on cytometry-compatible silica microbeads (5 um). When only anti-CD3 is incorporated, T-cell activation is limited. Introducing anti-CD28 agonists significantly elevated cytokine expression and upregulation of activation-induced markers. CD28 co-stimulation modulatesthe response profile, preferentially promoting IL-2 expression relative to other cytokines. The requirement for CD28 co-stimulation also differed between T cell subsets as more differentiated memory cells benefited more from CD28. aAPCs-stimulated CD4+ and CD8+ T cells from untreated HIV-infected individuals exhibit altered effector functions and diminished CD28 dependence. These functions are skewed towards TNF⍺, IFNγ, and CD107a, with reduced IL-2. Antiretroviral therapy partially normalizes this distorted profile in CD4+ T cells but not in CD8+ T cells. Our findings show T-cell intrinsic biases that may contribute to persistent systemic T-cell dysfunction associated with HIV pathogenesis.