OBJETIVO: Evaluar la eficacia clínica de un sialogogo tópico en espray de ácido málico 1% en el tratamiento de la xerostomía inducida por benzodiazepinas MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio se diseñó como un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego. En este trabajo participaron 61 participantes que han padecido sensación de boca seca causada bajo tratamiento con benzodiazepinas. Los participantes fueron divididos en dos grupos: el primero "grupo de estudio" (32 sujetos) aplicaron un sialogogo tópico en espray (ácido málico 1%), mientras que el segundo grupo "grupo de control" (29 sujetos) , aplicaron una pulverización placebo; para ambos grupos las pulverizaciones se aplicaron a demanda durante dos semanas. El cuestionario de boca seca (DMQ) se utilizó para evaluar los niveles de sequedad de boca antes y después de la aplicación del producto/placebo. Las tasas de flujo salival no estimulado y estimulado se midieron antes y después de la aplicación. RESULTADOS: Las puntuaciones DMQ aumentaron significativamente (mejora de la sensación de boca seca) (P <0,05) después de la aplicación de ácido málico 1%, mientras que las puntuaciones DMQ no aumentaron significativamente después de la aplicación del placebo (P> 0,05). Después de dos semanas de la aplicación ácido málico 1%, las tasas de flujo salival en reposo y estimulado aumentaron significativamente (P <0,05). Después de la aplicación del producto placebo, las tasas de flujo salival en reposo y estimulado no aumentaron significativamente (P> 0,05). CONCLUSIÓN: La aplicación tópica de espray de ácido málico 1% mejoró la sensación de boca seca y aumentó las tasas de flujo salival en reposo y estimulado en pacientes con xerostomía por benzodiazepinas. / OBJECTIVE: To evaluate the clinical efficacy of a topical sialogogue spray containing 1% malic acid on patients affected by dry mouth caused by benzodiazepines. MATERIAL AND METHODS: This research took the form of a double-blind, randomized clinical trial. 61 participants with benzodiazepine-induced dry mouth were divided into two groups: for the first ‘intervention group’ (31 subjects) a topical sialogogue spray (1% malic acid) was applied, while for the second ‘control group’ (29 subjects), a placebo spray was applied; for both groups the sprays were applied on demand during two weeks. The Dry Mouth Questionnaire (DMQ) was used to evaluate dry mouth levels before and after product/placebo application. Unstimulated and stimulated salivary flows rates, before and after application, were measured. RESULTS: DMQ scores increased significantly (improvement of dry mouth) (P <0.05) after 1% malic acid application, whereas DMQ scores did not increase significantly after placebo application (P > 0.05). After two weeks of 1% malic acid application, unstimulated and stimulated salivary flows rates increased significantly (P< 0.05). After placebo application, unstimulated and stimulated salivary flows rates did not increase significantly (P > 0.05). CONCLUSION: A sialogogue containing 1% malic acid improved benzodiazepine induced dry mouth and increased unstimulated and stimulated salivary flows rates.

La psoriasis es una enfermedad de curso crónico caracterizada por la presencia de lesiones cutáneas eritemato-escamosas, y constituye uno de los procesos dermatológicos más frecuentes. Su curso clínico es dinámico e impredecible, y en algunos casos el impacto emocional y físico en el paciente que la sufre puede ser muy importante. Su inmunopatología se basa en mecanismos complejos, donde intervienen tanto una respuesta inmunitaria adaptativa, mediada fundamentalmente por células TH17, como innata, con la participación de elementos como el TNF-α o los receptores KIR (del inglés, Killer Immunoglobulin-like Receptors). Estos receptores son expresados fundamentalmente por las células NK, y su función principal es la de inhibir la actividad citotóxica de estas células tras su unión con ligandos como HLA-C. Igualmente, se sabe que el alelo HLA-C*06 es el principal determinante genético en la psoriasis, aunque los estudios en relación con el mismo realizados en nuestro país son escasos. Existe un número creciente de observaciones que demuestran que determinados genotipos receptor-ligando KIR/HLA-C modulan la acción de las células del sistema inmunitario innato a favor de interacciones activadoras que predispondrían a enfermedades autoinmunitarias como la psoriasis. Así, con el fin de realizar una descripción inmunológica de nuestros pacientes y de valorar la participación del sistema inmunitario innato en la enfermedad, en este trabajo se realizó el tipaje de los alelos HLA-C y de los genes KIR mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tanto en pacientes con psoriasis como en controles sanos. Además, mediante tipajes de alta resolución se determinaron los polimorfismos tipo SNP de genes que codifican citoquinas proinflamatorias involucradas en la formación de la placa psoriásica (TNF-, IL-6, INF- e IL-23). Los resultados obtenidos en este trabajo confirmaron que el alelo HLA-C*06 constituía un factor de riesgo, especialmente para la psoriasis de debut precoz o tipo I, mientras que el alelo HLA-C*07 era sugestivo de protección. Con respecto a los genes KIR, los individuos que carecían de KIR2DL1, los KIR2DL2/L2 homocigotos y los portadores de KIR2DL5 mostraban una mayor predisposición a padecer psoriasis. El gen KIR2DL5 parecía actuar de manera sinérgica con HLA-C*06 sobre la susceptibilidad a padecer la enfermedad. Además, la presencia de KIR2DS2 y KIR2DS3 en el genoma del paciente constituía un factor de riesgo más específico para la artropatía psoriásica. El estudio de la combinación de los pares receptor-ligando KIR/HLA-C reveló que la presencia simultánea del alotipo HLA-C1 no modificaba el efecto de susceptibilidad a la psoriasis observado en los individuos KIR2DL2/L2 homocigotos. Sin embargo, en los pacientes KIR2DL2/L3 heterocigotos la presencia del ligando C1 ejercía un efecto protector frente a esta enfermedad, que era además dependiente de la dosis de este ligando e independiente de la presencia del alelo HLA-C*06. Además, la combinación de KIR2DS1/ligando C2 se asociaba específicamente a la psoriasis tipo I. El estudio de los polimorfismos de citoquinas mostró que los SNPs TNF -238G>A, IL6 -174G>C e INFG +874T>A determinaban una mayor susceptibilidad a la psoriasis, especialmente la tipo I. Sin embargo, en el caso del gen TNF el efecto del alelo A podía ser subsidiario de un desequilibrio de unión con HLA-C*06. Llamaba la atención que la asociación de este alelo con la psoriasis se observaba en varones pero no en mujeres. Además, el polimorfismo IL12B -1188A>C se asociaba con un efecto protector modesto. En definitiva, los hallazgos encontrados contribuyen a confirmar el papel del par KIR/HLA-C y de algunas citoquinas como el TNF-α en la patogenia de la psoriasis, y hablan a favor de la importancia de la inmunidad innata en esta enfermedad. / Psoriasis is a chronic disease characterized by the presence of erythematous and scaling skin lesions, and it is one of the most frequent dermatologic process. Its clinical course is dynamic and unpredictable, and in some cases the emotional and physical impact in patients can be very important. Its immunopathology is based on complex mechanisms, where either an adaptive immune response, mediated fundamentally by TH17 cells, and an innate immune response, with the participation of elements such TNF-α or Killer Immunoglobulin-like Receptors (KIR), are involved. These receptors are mainly expressed by NK cells, and their principal task is to inhibit these cells cytotoxic activity after their binding to ligands such as HLA-C molecules. Equally, it is known that HLA-C*06 allele is the main genetic factor in psoriasis, however studies related to this allele are hardly to be found in our country. There is a growing number of studies which demonstrate that certain KIR/HLA-C receptor-ligand genotypes modulate the action of cells from the innate immune system supporting activating interactions which would predispose to autoimmune diseases such as psoriasis. Thus, with the aim of performing an immunologic description of our patients and evaluating the participation of the innate immune system in the disease, in this study was carried out the genotyping of HLA-C alleles and KIR genes by means of polymerase chain reaction techniques, both in patients with psoriasis and in healthy controls. Besides, genotype of SNP polymorphisms of genes which codify pro-inflammatory cytokines involved in the formation of psoriatic plaques (TNF-α, IL-6, INF-γ and IL-23) were identified by high resolution techniques. The results of this study confirmed that HLA-C*06 allele is a risk factor, specially for patients with early onset psoriasis, type I, while HLA-C*07 allele suggested protection against the disease. Regarding KIR genes, individuals who lacked KIR2DL1, KIR2DL2 homozygotes and KIR2DL5 carriers, showed a higher predisposition to suffer from psoriasis. KIR2DL5 gene appeared to act synergistically with HLA-C*06 on the susceptibility to suffer from this disease. In addition, presence of KIR2DS2 and KIR2DS3 in patient’s genome constituted a more specific risk factor for psoriatic arthropathy. The study of the combination of KIR/HLA-C receptor-ligand pairs revealed that simultaneous presence of HLA-C1 allotype did not modify the susceptibility to suffer from psoriasis observed in KIR2DL2/L2 homozygotes individuals. However, in KIR2DL2/L3 heterozygotes patients, the presence of C1 ligand had a protective effect against the disease, which in addition was dependent on the dose ligand, and independent from the presence of HLA-C*06 allele. Moreover, the combination of KIR2DS1/C2-ligand was associated specifically to type I psoriasis. The study of cytokine polymorphisms illustrated that SNPs TNF -238G>A, IL6 -174G>C and INFG +874T>A determined a higher susceptibility to psoriasis, specially type I psoriasis. However, in the case of TNF gene, the effect of the A allele could be subsidiary of a linkage disequilibrium with HLA-C*06. It was very remarkable that the association of this allele with psoriasis was present in men, but not so in women. Likewise, the IL12B -1188A>C polymorphism was associated to a modest protective effect. In conclusion, the findings of this study contribute to confirm the role of KIR/HLA-C pair and of certain cytokines such as TNF-α in the pathogenesis of psoriasis, and give us insightful hints of the importance of innate immunity in this disease.

El objetivo general del estudio es determinar la capacidad del dispositivo TOF-Cuff (manguito de presión modificado, que incluye electrodos de estimulación) de monitorizar con el mismo dispositivo la presión arterial no invasiva (PANI) y el nivel de bloqueo neuromuscular (BNM) inducido farmacológicamente, mediante estimulación del plexo braquial a nivel humeral y registro de los cambios de presión evocados. Se establecieron como objetivos específicos: 1. Comparar y validar los valores obtenidos de relajación neuromuscular con TOF-Cuff con los obtenidos con mecanomiografía (MMG) (método control) durante la fase de recuperación del BNM, cuando se alcanza TOF-ratio> 0.9 y >0.7 respectivamente (variable principal). 2. Comparar y validar las medidas obtenidas con el dispositivo TOF-Cuff con las medidas de presión arterial invasiva a nivel de la arteria radial. 3. Verificar que la utilización del TOF-Cuff no produce lesiones ni efectos secundarios sobre el paciente. METODOLOGÍA: Ensayo clínico, unicéntrico, abierto y controlado, con 32 pacientes adultos programados para cirugía electiva bajo anestesia general en posición decúbito supino, con una duración prevista mínima de 30 minutos, para la validación de la monitorización neuromuscular, y estudio adicional consecutivo al anterior con 17 pacientes para la validación de la monitorización de la PANI. Ambos se llevaron a cabo en el Hospital General Universitario Santa Lucía de Cartagena, entre octubre de 2013 y marzo de 2014. Los criterios de inclusión fueron: edad 18 a 65 años, ASA I-III y firma de consentimiento informado. Se excluyeron pacientes con enfermedades concomitantes, factores predictores de vía aérea difícil, tratamiento con fármacos que alteren la transmisión neuromuscular, y mujeres en edad fértil. Para la monitorización del BNM se colocó el manguito TOF-Cuff con los electrodos a nivel humeral, y el MMG en el brazo contra lateral. Se realizó la estimulación simultánea con los 2 métodos según el siguiente patrón: durante 1 minuto estímulos simples a una frecuencia de 1 Hz, seguido de calibración automática y estimulación TOF cada 20 segundos el resto de la intervención. Al finalizar la cirugía se revirtió el BNM con neostigmina 0.05 mg•kg-1 o sugammadex 2 mg•kg-1 de forma alternativa, y se extubó a los pacientes cuando se alcanzó un TOF-ratio > 0.9. Para la monitorización de la presión arterial (PA) se colocó un catéter intra-arterial a nivel de la arteria radial en el brazo contra lateral al TOF-Cuff, y se realizaron mediciones cada 5 minutos registrando: PA sistólica, PA diastólica, PA media y frecuencia cardiaca, con un mínimo de 10 pares de medidas por paciente. Todos los datos fueron exportados a un PC en tiempo real, y se analizaron con el método de Bland-Altman. CONCLUSIONES: 1.- Un TOF-ratio>0.9 cuantificado mediante el dispositivo TOF-Cuff tiene una buena correlación con un TOF-ratio>0.7 en la MMG, por lo que puede emplearse con seguridad en la práctica clínica de igual modo que se utiliza la aceleromiografía, aunque ambos no sean intercambiables con la MMG, ya que la recuperación del BNM medida con TOF-Cuff sufre un adelanto respecto a la MMG. 2.- El fácil manejo y accesibilidad del dispositivo TOF-Cuff pueden contribuir a una mayor difusión de la monitorización neuromuscular cuantitativa rutinaria. 3.- La utilización del dispositivo TOF-Cuff como parte de la monitorización estándar en quirófano puede contribuir a la seguridad del paciente, reduciendo el riesgo de bloqueo residual. 4.- Ningún paciente presentó acontecimientos adversos, lesiones a nivel de la piel o dolor residual. 5.- El dispositivo TOF-Cuff es válido para la medición de la PANI. / The overall objective of the study is to determine the ability of TOF-Cuff device (blood-pressure modified cuff, including stimulation electrodes) to monitor with the same device the non-invasive blood pressure (NIBP) and the depth of a neuromuscular blockade (NMB) induced pharmacologically, by stimulation of the brachial plexus at the humeral level and recording evoked changes in pressure. We have established the following objectives: 1. To compare and validate the values obtained from neuromuscular relaxation TOF-Cuff with those obtained by mechanomyography (MMG) (control method) during the recovery phase of BNM, when a TOF ratio > 0.9 and > 0.7 (primary endpoint) were reached respectively. 2. To compare and validate the measurements obtained with TOF-Cuff device versus invasive blood pressure registered at the radial artery. 3. To verify that the use of TOF-Cuff does not injure or causes side effects on any patient. METHODOLOGY: Clinical, single-centre, open-controlled study with 32 adult patients for scheduled elective surgery under general anesthesia in supine position, with an expected duration of 30 minutes minimum, for the validation of neuromuscular monitoring, and an additional consecutive study of 17 patients for validation of NIBP monitoring. Both were held in the University General Hospital Santa Lucía of Cartagena, between October 2013 and March 2014. Inclusion criteria were: age 18-65 years old, ASA I- III and with an informed consent signed. Patients with comorbidities, predictors of a difficult airway, under treatment with drugs affecting neuromuscular transmission and women of childbearing age were excluded. For monitoring NMB, the TOF-Cuff device was place with electrodes at humeral level and the MMG on the opposite arm. A simultaneous stimulation with the 2 methods was performed according to the following pattern: single frequency of 1 Hz, automatic calibration followed TOF stimulation every 20 seconds for the rest of the intervention. When the surgical procedure had ended, the NMB was reversed with neostigmine 0.05 mg•kg-1 or sugammadex 2 mg•kg-1 alternatively, and patients were extubated when a TOF ratio > 0.9 was reached. For monitoring the blood pressure (BP) an intra-arterial catheter at the radial artery was placed in the opposite arm to TOF-Cuff, and measurements were performed every 5 minutes recording: systolic BP, diastolic BP, mean arterial pressure and heart rate, with at least 10 pairs of measurements per patient. All data were exported to a PC in real time, and analyzed using the Bland- Altman method. CONCLUSIONS: 1. A TOF-ratio > 0.9 quantified by TOF-Cuff device has a good correlation with a TOF ratio > 0.7 in MMG, so it can be safely used in clinical practice just as acceleromyography is used at present, although both are not interchangeable with MMG, because recovery of BNM measured TOF-Cuff suffers an advance regarding the MMG. 2. The ease of use and accessibility of TO -Cuff device can contribute to a wider dissemination of routine quantitative neuromuscular monitoring. 3. The use of TOF-Cuff device as part of the standard surgical monitoring can contribute to the patient’s safety by reducing the risk of a residual block. 4. No patient had any skin lesions, residual pain or any other side effects. 5. The TOF-Cuff device is valid for NIBP measurement.

Justificación y objetivos del estudio: Las bacteriemias constituyen los procesos infecciosos más importantes de los hospitales clínicos universitarios por su elevada frecuencia y tasa de morbi-mortalidad. Por ello es importante estructurar programas para mejorar su diagnóstico e instaurar tratamientos precoces y adecuados en aras de lograr una disminución de su mortalidad. Los objetivos de este trabajo son: 1.- Análisis descriptivo de las bacteriemias en un hospital clínico universitario. 2.- Definir los factores pronósticos asociados a peor evolución. 3.- Determinar la influencia de la vigilancia activa por el especialista clínico de Infecciosas en su evolución. Metodología: Realizamos un estudio observacional longitudinal y prospectivo en el que se evaluaron los historiales clínicos de los pacientes adultos que habían desarrollado una bacteriemia, en los que el Servicio de Microbiología había proporcionado una información precoz de forma telefónica. El período de reclutamiento fue desde Junio de 2010 hasta Junio de 2011. De los 363 episodios de bacteriemia documentados se incluyeron en el estudio 324 episodios. De estos, el Servicio de Medicina Interna Infecciosas aplicó un sistema de vigilancia activa en 231 pacientes repartidos entre las especialidades médicas y quirúrgicas (excluídos los pacientes de UCI o del Hospital Materno-Infantil). Resultados y conclusiones: 1. La incidencia e bacteriemias es de 9,4 por 1000 pacientes ingresados, con predominio de hombres (58,8%) y edad media de 63 años. E. coli y Streptococcus spp. Fueron los microorganismos causales más frecuentemente aislados de manera significativa en relación a bacteriemias comunitarias (45.8%). P. aeruginosa, S. epidermidis, Candida spp. y la etiología polimicrobiana fueron las que más se relacionaron con las de origen nosomial (51,4%). De los 324 casos, 169 (52,3%) tenían un Índice de Charlson >3 y un Índice de Pitt >3 en 65 (21.9%). Como factores de riesgo encontramos ingreso y cirugía previos. La mala evolución se encontró en 65 casos (20,1%), con una mortalidad global de 56/324 (17,4%). 2. Como factores asociados de forma independiente y significativa con peor evolución encontramos: a) Índice de Pitt >3 OR 7,94 (IC 95% 3,462-18.215) b) Enfermedad de base rápidamente y últimamente fatal (McCabe I, II) OR 3,11 (IC 95% 1,370-7,079) c) Uso previo de antibióticos OR 2,93 (IC 95% 1,230-7,006) 3. La No vigilancia activa por el especialista clínico de Infecciosas se comporta como un factor independiente y asociado de forma significativa con una peor evolución OR 2,44 (IC 95% 1,050-5,693). Por tanto, podemos concluir que la vigilancia activa por el especialista clínico en Infecciosas constituye el único factor activo con carácter protector en relación a la buena evolución del paciente. / Bloodstream infection or bacteremia is the most notable infectious process in clinical university hospitals due to its high frequency and high rate of morbidity and mortality. For this reason it is important to design programs to improve its diagnosis and introduce early and adequate treatment with the aim of achieving a decrease in its mortality rate. The study has the following objectives: 1.- To provide a descriptive analysis of bloodstream infection in a clinical university hospital. 2.- To define the prognostic factors associated with a poor evolution. 3.- To determine the influence that active surveillance by infectious disease specialists might have on its evolution. Methodology: We carried out a longitudinal, observational and prospective study in which an analysis was made of the clinical case histories of adult patients who had developed bloodstream disease, and in which the microbiology service had provided early information over the telephone. The recruitment period was from June 2010 until June 2011. Of the 363 episodes of bloodstream infection documented, 234 were included in the study. Of these, the Department of Infectious Diseases in the Internal Medicine Service applied a system of active surveillance in 231 patients shared between medical and surgical services (excluding patients in the ICU or the Infant and maternity hospital). Results and Conclusions: 1. The incidence of bloodstream infection was 9.4 per 1000 patients admitted to hospital, with a predominance in men (58.8%) and patients with a mean age of 63 years. E. coli and Streptococcus spp. were the most commonly isolated microorganisms, significantly more common than community-acquired bloodstream infection (45.8%). P. aeruginosa, S. epidermidis, Candida spp. and polymicrobial etiology were the ones most commonly related with a nosocomial origin (51.4%). Of the 324 cases, 169 (52.3%) had a Charlson Index>3 and 65 (21.9%) had a Pitt Index>3. We found hospital admission and previous surgery to be risk factors. Poor evolution was observed in 65 cases (20.1%), with an overall mortality rate of 56/324 (17.4%). 2. We found that the following factors were independently and significantly associated with a worse prognosis: a) a Pitt Index >3 OR 7.94 (CI 95% 3.462-18.215); b) a fast and ultimately fatal disease base (McCabe I, II) OR 3.11 (CI 95% 1.370-7.079); and c) the previous use of antibiotics OR 2.93 (CI 95% 1.230-7.006) 3. The lack of active surveillance by an infectious disease specialist seemed to be an independent prognostic factor and was significantly related to a worse evolution OR 2.44 (IC 95% 1.050-5.693). Therefore, we can conclude that active surveillance by an infectious disease specialist is the only real factor with a protective effect in terms of the patient's evolution.

Tesis por compendio de publicaciones / Introducción: entre el 20 % y el 40 % de los pacientes oncológicos desarrollan metástasis cerebrales y supone un incremento significativo de la morbilidad y mortalidad en los pacientes afectados. La técnica de radiocirugía consiste en la administración de una dosis de radiación muy localizada en la lesión y con un elevado gradiente de dosis alrededor del volumen de tratamiento con objeto de minimizar los efectos secundarios en el tejido cerebral sano adyacente. Debido a que la dosis administrada en una única sesión es muy alta, tanto el posicionamiento del paciente como la precisión dosimétrica deben cumplir unos requisitos de calidad muy superiores a los exigidos en radioterapia convencional. La arco terapia volumétrica modulada (VMAT) es la técnica que mayor grado de conformación de dosis permite en los tratamientos de oncología radioterápica. Esta técnica, al no requerir equipamiento adicional al utilizado en los tratamientos radioterápicos habituales, podría potencialmente extender su utilización a nuevos centros que quisieran implementar esta nueva tecnología. Sin embargo, al ser una técnica de radiocirugía novedosa es necesario que sea sometida a estrictos controles de calidad y sus resultados comparados con el resto de técnicas de radiocirugía existentes demostrando sus posibles ventajas en el tratamiento oncológico de los pacientes. Objetivos: esta memoria de tesis por compendio de publicaciones presenta la comparación dosimétrica, radiobiológica y técnica que muestran las ventajas de la técnica VMAT; además, pretende que los resultados clínicos de nuestra serie de pacientes tratados por metástasis cerebrales puedan confirmar las ventajas de la VMAT respecto a otras técnicas, en el tratamiento radioterápico de las metástasis cerebrales. Material y método: en los Servicios de Radiofísica y Protección Radiológica y de Oncología Radioterápica del Hospital General Universitario Santa Lucía de Cartagena se dispone de dos aceleradores lineales de electrones, ambos con capacidad para administrar tratamientos VMAT, la posibilidad de realizar tratamientos guiados con imagen mediante Cone Beam CT y el equipamiento de planificación de los tratamientos y control de calidad empleado habitualmente en oncología radioterápica, con los que se han realizado los análisis dosimétricos y radiobiológicos presentados en el estudio. Además, se presentan 52 pacientes oncológicos con metástasis cerebrales tratados con radiocirugía en sesión única con la técnica VMAT consistente en 5 arcos no coplanares, y dosis de radiación comprendidas entre 12-20 Gy tras la correspondiente aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica, evaluándose el control local de la enfermedad así como la supervivencia global de los pacientes tratados. Resultados: los resultados obtenidos permiten determinar que todas las pruebas experimentales, dosimétricas y radiobiológicas realizadas en cada plan de tratamiento alcanzan los requisitos previamente establecidos para este tipo de tratamiento radioterápico; y, además, que los resultados clínicos obtenidos, tanto de control local de la enfermedad como de supervivencia global del paciente, son comparables a los previamente descritos en la literatura científica empleando cualquier otra técnica de radiocirugía. Conclusiones: la arco terapia volumétrica modulada (VMAT) es una técnica eficiente, pues el coste por procedimiento es muy inferior al de otros sistemas dedicados exclusivamente al tratamiento de radiocirugía; y sus resultados clínicos son perfectamente comparables al descrito por otras técnica de radiocirugía. Dado que tanto las unidades de tratamiento, el equipamiento de medida de la radiación y control de calidad como el sistema de planificación para el cálculo de dosis de radiación son productos fácilmente disponibles en la mayoría de las nuevas Unidades de Oncología radioterápica nuestro estudio posibilita la incorporación de la técnica de arco terapia volumétrica modulada al resolver los problemas de implementación de esta nueva técnica de tratamiento oncológico. / Introduction: Around 20 % to 40 % of oncology patients develop brain metastasis, thus significantly increasing both morbidity and mortality. Radiosurgical techniques involve the administration of a highly localized dose of radiation in the lesion, with a steep dose gradient surrounding the target volume in order to minimize unwanted side effects in adjacent healthy brain tissue. Given that the dose administered in a single session is very high, both the positioning of the patient and the dosimetric precision must comply with quality assurances well above those required in conventional radiotherapy. Volumetric modulated arc therapy (VMAT) provides the highest degree of dose conformity among oncological radiotherapy techniques. This technique could potentially see its use extended to further oncology treatment units wishing to implement this new technology, since it requires no additional equipment to that utilized in regular radiotherapy treatments. However, due to its novelty status, strict quality assurances are to be met and results are to be compared with other existing radiosurgery techniques in order to demonstrate its potential advantages for oncology patients. Aims: This thesis memorandum as a compendium of publications presents dosimetric, radiobiological and technical comparisons which demonstrate the advantages of the VMAT technique; furthermore, it is intended that the clinical results achieved in our study group of patients treated for brain metastasis will confirm the advantages of VMAT over other radiosurgical techniques. Materials and methods: The Medical Physics, Radiation Protection and Radiation Oncology Services of the Santa Lucia General University Hospital in Cartagena has two linear electron accelerators at their disposal, both with the capacity to administer VMAT treatments, as well as to perform image-guided radiation therapy via Cone Beam CT and the equipment for treatment planning and quality control habitually used in oncological radiotherapy, with which the dosimetric and radiobiological analysis of the present study were performed. Herein, 52 oncology patients with brain metastasis were treated via radiotherapy in a single VMAT session consisting of 5 non-coplanar arcs and radiation doses of 12-20 Gy, following approval by the Ethics and Research Committee. Both local control of lesions and global survival rates of treated patients were evaluated. Results: The results obtained show that all the experimental, dosimetric and radiobiological tests performed, for all the treatment plans, meet the previously established requirements for this type of radiotherapy treatment; and furthermore, the clinical results obtained both for local control of lesions as well as for global survival of patients are comparable to those previously described in scientific literature for any other type of radiosurgery. Conclusions: Volumetric modulated arc therapy (VMAT) is an efficient radiosurgical technique, since the cost per procedure is well below that of other systems dedicated exclusively to radiosurgery; and the clinical results are perfectly comparable to those describe for other radiosurgical techniques. Given that the oncology treatment units, radiation-measuring and quality-control equipment, as well as the planning systems used for calculating radiation doses, are readily available at most new oncological radiotherapy units, the present study facilitates the incorporation of the VMAT technique by resolving matters regarding the implementation of this new oncological treatment technique.

Objetivos Analizar las características del liposarcoma musculoesquelético según nuestra experiencia. Valorar si las diferentes aplicaciones de las técnicas diagnósticas influyen en el pronóstico del liposarcomas musculoesquelético. Estudiar la influencia del tratamiento quirúrgico y médico en el pronóstico del liposarcoma musculoesquelético. Valorar los cambios en las técnicas diagnósticas y en los tratamientos del liposarcoma musculoesquelético, así como las posibles ventajas o desventajas de los mismos. Establecer un protocolo en el manejo del liposarcoma de extremidades para disminuir el retardo en el diagnóstico y tratamiento. Metodología El estudio presentado es un análisis retrospectivo que incluye 76 pacientes que con el diagnóstico de liposarcoma de miembros fueron tratados por el servicio de cirugía ortopédica y traumatología de nuestro hospital, durante el periodo comprendido entre enero de 1985 y octubre de 2013. En primer lugar se han caracterizado de forma descriptiva los pacientes de la serie. Además todos los pacientes fueron sometidos a una exhaustiva exploración física, con el fin de localizar la masa tumoral haciendo referencia al miembro afecto y la lateralidad del mismo, su segmento y dentro de este a la localización en tres dimensiones. Se han estudiando la relación de los diferentes grados de la RM según su contenido en tejido adiposo con las variables y clasificaciones histológicas, así como su relación con los resultados pronósticos. Se ha estudiado la supervivencia global y libre de enfermedad, las recidivas locales y metástasis para todos los enfermos de la serie. Se realizó un estudio de la eficacia del tratamiento, agrupando a la población según los tratamientos aplicados y comparando estos con los resultados pronósticos como la recidiva local primaria, secundaria y metástasis así como los resultados de las escalas funcionales. Se trataron de identificar los diferentes factores de riesgo para la supervivencia, las recidivas locales, la metástasis y la funcionalidad antes y después del tratamiento. Además hemos analizado el efecto de los factores de riesgo en el pronóstico mediante análisis de regresión proporcional, y solo las variables que muestran en el análisis univariante p<0,15 son analizadas en el análisis multivariante. Hemos diferenciado dos etapas en el manejo del liposarcoma agrupando los pacientes en dos grupos según el año de tratamiento para comparar cómo ha evolucionado con el tiempo el diagnóstico y el tratamiento del liposarcoma. Resultados- conclusiones: El liposarcoma de extremidades es un tumor de partes blandas definido por su variable histológica, que afecta con mayor prevalencia a varones en la quinta década de edad y que se presenta como tumoración de crecimiento progresivo no dolorosa principalmente en tercio medio de miembro inferior. La clasificación en cuatro grados según su porcentaje de tejido adiposo en la RM para los liposarcomas de extremidades permite cuantificar mediante la imagen el grado histológico y estadiaje además de prever el riesgo de metástasis y la supervivencia. La prueba diagnóstica del liposarcoma por excelencia es la biopsia tru-cut la cual se debe realizar guiada con la ecografía pues así se aumenta la potencia de la prueba. El tamaño del liposarcoma en extremidades no tiene influencia sobre el pronóstico, siendo más importante que el tamaño su extensión extracompartimental. El tratamiento por excelencia del liposarcoma es la resección quirúrgica, la cual se debe realizar en el hospital de referencia, por una unidad de expertos en patología tumoral musculoesquelética por la importancia de los márgenes libres en el control de la recidiva local. La radioterapia y la quimioterapia en el tratamiento del liposarcoma, se debe aplicar de forma adyuvante, según la variable histológica y de manera combinada. El manejo de los sarcomas de partes blandas requiere para un éxito diagnóstico y de tratamiento de un equipo multidisciplinar, lo cual va ligado a un aumento de la supervivencia y mejores resultados funcionales. / Objectives The objectives of this study were to investigate the characteristics of musculoskeletal liposarcoma. We study if different applications of diagnostic techniques will influence the prognosis of musculoskeletal liposarcoma. In addition, the influence of surgical and medical treatment of the musculoskeletal prognosis of liposarcoma was also studied. Moreover, we analyzed possible changes in diagnostic techniques and treatment of the musculoskeletal liposarcoma, and the advantages or disadvantages of them. To sum up, we wanted to establish a protocol for the management of limb liposarcoma to decrease the delay in the diagnosis and treatment. Methods: This study is a retrospective analysis including 76 patients with the diagnosis of limb liposarcoma treated in our hospital between January 1985 and October 2013. First of all, we characterized the patients in our population. We performed a complete physical examination to locate the tumor mass according to the affected limb, the segment and the 3D location. We studied the relationship between different levels of the RM by content in adipose tissue with histological variables and their classifications, and their relationship with prognostic factors. We have studied the global and disease-free survival, local recurrence and metastasis for all patients. We also analyzed the effectiveness of the performed treatment, grouping the population by the applied treatments and comparing these results with prognostics: global survival, primary local recurrence, metastases and the results of functional scales. We tried to identify different risk factors for survival, local recurrence, metastasis and function before and after treatment. We also studied the effect of risk factors in the prognostic through proportional regression analysis, including in the multivariate analysis the variables showing a p<0,15 in the univariate analysis. We defined two stages in the management of liposarcoma grouping the patients into two groups according to the year of treatment, comparing their evolution over time, the diagnosis and treatment of liposarcoma. Conclusions: Limb liposarcoma is a soft tissue sarcoma defined by their histologic variable, more prevalent in males in the fifth decade of age and its main clinical manifestation is a painless slow-growing tumor mainly in the middle third of the lower limb. The classification into four grades according to the percentage of fat tissue in the RM for limb liposarcoma allows to quantify by histologic grade and also to predict the risk of metastasis and global survival. The gold standard diagnostic test in the liposarcoma is the true-cut biopsy which should be performed guided by ultrasound to improve the results of the test. The prognosis is not associated with the size of the musculoskeletal liposarcoma but with the size of the extracompartimental extension. The gold standard treatment of liposarcoma in the limb is surgical resection, which should be done in the referral hospital, by a unit of experts in musculoskeletal tumor pathology for the importance of the free margins after surgery to control local recurrence. Radiotherapy and chemotherapy in the treatment of liposarcoma should be applied as adjuvant therapy according to histological type and must be given together. The success in the management of soft tissue sarcomas required a multidisciplinary team, linked to increased survival and better functional outcomes.

OBJETIVOS Nos hemos propuesto identificar aspectos funcionales y estructurales de las familias reconstituidas en tratamiento, así como el estado de salud relacionado con la calidad de vida de sus miembros. Marcamos como objetivos específicos: identificar estos aspectos funcionales y estructurales particulares de las familias reconstituidas en los diferentes subsistemas; medir la calidad de vida relacionada con la salud de los menores; analizar la salud general de los adultos y la tensión de rol de los padrastros y las madrastras; analizar el impacto de variables clínicas y sociodemográficas en la calidad de vida de sus miembros; evaluar si existe una relación entre la tensión de rol y la calidad de vida de los adultos; y hacer propuestas de mejora en la asistencia terapéutica de estos pacientes. METODOLOGÍA Se trata de un estudio descriptivo transversal realizado durante los años 2010-2013 y llevado a cabo en dos períodos en un contexto clínico, el Instituto Alicantino de la Familia. La primera parte ha consistido en un análisis documental retrospectivo de historias clínicas de familias reconstituidas en tratamiento, complementado por métodos cualitativos. La segunda parte ha consistido en un estudio prospectivo observacional con instrumentos estandarizados (Kidscreen, General Health Questionnaire e Índice de Tensión de Rol) para la evaluación de las variables calidad de vida relacionada con la salud de los menores, salud general de los adultos y tensión de rol de los padrastros y las madrastras. CONCLUSIONES 1. En la intervención con las familias reconstituidas hemos de centrarnos en cinco focos de exploración: la nueva pareja, la organización de la parentalidad, las relaciones en la fratría, la etapa de su ciclo vital familiar y la identidad familiar. 2. El duelo es un tema subyacente que afecta el funcionamiento de la familia reconstituida, por lo que es necesario que gane mayor protagonismo en la intervención. 3. Los elementos que inciden en la fragilidad de la nueva pareja son el duelo no resuelto por el subsistema conyugal anterior, la ausencia de espacio de intimidad, el contrato de pareja confuso y la intromisión de la familia extensa. 4. En las familias reconstituidas existen dos jerarquías simultáneas: la biológica y la de convivencia. En las familias reconstituidas en tratamiento es frecuente la confusión de roles y funciones entre ambas jerarquías. 5. Las disfunciones más frecuentes en el subsistema parental son la co-parentalidad biológica conflictiva, los triángulos, la fusión parento-filial y la rivalidad entre padrastro/madrastra e hijastros. 6. La fratría mixta de la familia reconstituida está escasamente explorada en la terapia, siendo las relaciones de unión y protección más frecuentes entre hermanos y medio- hermanos, y de distancia entre hermanastros. 7. En las familias reconstituidas en tratamiento hay una ausencia de identidad propia diferenciada, siendo ésta contaminada por estereotipos de la familia nuclear tradicional, atribuciones tradicionales de género y el mito de la sangre. Los profesionales también están influenciados por estos mitos y estereotipos, por lo que es necesario que éstos reciban formación específica sobre las familias reconstituidas. 8. El plan de intervención con las familias reconstituidas ha de contar con distintas convocatorias, trasmitiendo de este modo un mensaje estructural a la familia. 9. La edad y el género modulan significativamente la calidad de vida de los menores de familias reconstituidas, siendo los varones y los más jóvenes quienes presentan mejor calidad de vida. La separación de la pareja reconstituida y una disfunción en la relación parento-filial impactan negativamente en la calidad de vida de los menores, por lo que es necesario evaluarla desde el principio e incluirla en los objetivos de la intervención. 10. Ser mujer, convivir en el hogar reconstituido y la antigüedad de la reconstitución son factores negativos para la salud de los adultos de familias reconstituidas en terapia familiar, por lo que es fundamental incluir dentro de la intervención familiar la atención de los problemas de salud y/o de malestar de sus miembros. 11. La asunción del doble rol, la antigüedad en la convivencia, la heterosexualidad de la pareja y tener un hijo en común implican una mayor tensión de rol de los padrastros y las madrastras, lo que supone un factor de riesgo negativo para su salud, por lo que es necesario evaluarla desde el principio de nuestra intervención. / OBJECTIVES We pretend to identify functional and structural aspects of stepfamilies in therapy, as well as the health-related quality of life of its members. We indicate as specific objectives: identify these particular functional and structural aspects of stepfamilies in the different subsystems; evaluate the health-related quality of life of minors; analyze the general health of adults and the stepparent role strain; analyze the impact of clinical and socio-demographic variables in the quality of life of its members; evaluate whether there is a relation between role strain and quality of life; and make improvement proposals in the therapeutic assistance of these patients. METHODOLOGY It is about a descriptive transverse study carried out during the years 2010-2013 and performed in two periods in a clinical context, the Family Institute of Alicante. The first part has consisted in a retrospective documental analysis of clinical histories of stepfamilies in therapy, complemented by qualitative methods. The second part has consisted in a prospective observational study with standardized instruments (Kidscreen, General Health Questionnaire, Stepparent Role Strain Index) in order to evaluate the variables of health-related quality of life of minors, general state of health of adults and stepparent role strain. CONCLUSIONS 1. In the intervention with stepfamilies we should focus on five areas of exploration: the new couple, the organization of parenting, the sibling relationships, the stage of its family life cycle and the family identity. 2. The grief is an underlying subject that affects the functioning of stepfamily. Therefore it is necessary that grief gains special prominence in the intervention. 3. The elements that influence in the fragility of the new couple are the grief for the former couple, the absence of intimate space, the confusing contract of the couple and the interference of the family of origin. 4. There are two orders of hierarchy in stepfamilies: the biological and the cohabitation one. The confusion of roles and functions between both hierarchies are common in stepfamilies in therapy. 5. The most frequent dysfunctions in the parenting subsystem are the conflicted coparental relationship, the triangles, the parent-child fusion and the rivalry between stepparent and stepchild. 6. The blended siblings of stepfamilies are rarely evaluated in therapy. The union and protection are the most common kind of relationships between siblings and half-siblings, and the distance is the most common one between step-siblings. 7. There is an absence of a particular and unique identity in stepfamilies in therapy. Their identity is contaminated by stereotypes, traditional gender statements and the blood myth. Professionals are also influenced by these myths and stereotypes. Therefore it is necessary they get qualified through special training about stepfamilies. 8. The plan of intervention with stepfamilies should count with different kind of summons, translating this way a structural message to the family. 9. The age and gender modulate significantly the health-related quality of life of minors in stepfamilies. Boys and younger ones present better quality of life. The separation of the remarried couple and a dysfunction in the parent-child relationship affect negatively the quality of life of minors. Therefore it is important to evaluate it right from the beginning and include it in our intervention goals. 10. Being a woman, living in a stephouse and the long lasting cohabitation are negative factors for the health of the adults in stepfamilies in therapy. Therefore the treatment of health problems and/or distress of stepfamily members should be included in family intervention. 11. Assuming a double role, a long lasting cohabitation, the heterosexuality of the couple and having a child together involve greater stepparent role strain, which is a negative factor for the health. Therefore it should be evaluated right from the beginning of our intervention.

Tesis por compendio de publicaciones / Objetivo. Determinar el número total y la topografía de la población de conos en roedores adultos utilizando rutinas automatizadas que nos permita investigar objetivamente los efectos de diferentes modelos experimentales de patologías humanas tales como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), retinosis pigmentaria (RP) y la neuropatía óptica glaucomatosa (NOG) sobre la población de fotorreceptores. Material y métodos. Se han utilizado cinco cepas distinta de roedores: Sprague-Dawley (SD), Piebald Virol Glaxo (PVG) y la rata transgénica P23H-1, y ratones Swiss y C57/BL6. Todos los experimentos y procedimientos se han realizado bajo el estricto cumplimiento de las recomendaciones de la “Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)” y la “European Union guidelines for the use of animals in research”, y todos los procedimientos utilizados han sido previamente aprobados por el Comité Ético de Experimentación Animal (CEEA) de la Universidad de Murcia. Se han utilizado diferentes técnicas para el estudio histológico y morfológico y se han analizado en retinas montadas a plano y en secciones transversales; se han utilizado tecnologías de imagen avanzadas como la Spectral Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT)y se ha realizado análisis de proteínas mediante Western Blot. Como modelo de RP se ha utilizado la rata transgénica P23H-1, esta rata es portadora de una mutación autosómica dominante en el gen de la rodopsina que causa distrofia y muerte de los fotorreceptores. Se ha desarrollado un nuevo modelo experimental útil para la comprensión de la patología de la DMAE, la fototoxicidad localizada de los fotorreceptores tipo cono inducida por LED (FTIL). Por último se ha utilizado un modelo experimental de hipertensión ocular (HTO) inducida mediante láser que permite la evaluación de los efectos de la NOG sobre la población de fotorreceptores. Resultados. El número medio de conos que expresan la opsina-L es de 231.736 ± 14.517 en la rata SD; 239.939 ± 6.494 en la rata PVG; 117.424 ± 17.721 en el ratón Swiss y 135.155 ± 8.742 en el ratón C57/BL6. El número medio de conos que expresan la opsina-S es de 41.028 ± 5.074 en la rata SD; 27.316 ± 2.235 en la rata PVG; 146.682 ± 24.958 en ratones Swiss y 119.616 ± 8.756 en ratones C57/BL6. El porcentaje de conos duales en la rata SD es del 3,2%, del 2,9% en la PVG, de un 73% en el ratón Swiss y de un 40% en el C57/BL6. En todas las cepas de ambas especies existe un paralelismo en la distribución de las células ganglionares de retina (CGR) y los conos-L. La topografía de los conos-L en todas las cepas de rata y ratón analizadas es similar, se observan zonas de alta densidad en el eje nasotemporal superior, las densidades medias alrededor del nervio óptico y un descenso de densidad gradual desde las zonas centrales hacia las periféricas. Sin embargo, existen claras diferencias en la distribución de los conos-S entre las especies y cepas analizadas. El la rata P23H-1, la degeneración de los bastones ocurre antes que la de los conos y de forma rápida: primero con el acortamiento de los segmentos externos, a P30 existe una gran pérdida de bastones y a P180 la pérdida es prácticamente en la totalidad de la retina exceptuando la extrema periferia. La degeneración de bastones y conos está espaciotemporalmente relacionada, ocurre en forma de anillos que aparecen alrededor de P90 y se extiende por toda la retina. A P180, los anillos de degeneración son más abundantes en la retina ecuatorial y de mayor tamaño en la retina dorsal. En un nuevo modelo in vivo de fototoxicidad focal de los fotorreceptores inducido por LED, la SD-OCT muestra un daño en una región circular situado en la retina superotemporal. En esta región se observa una disminución progresiva del espesor de la retina desde 183,4 ± 5 mm (12 h) hasta 114,6 ± 6 mm (7 d). Las secciones transversales muestras una pérdida masiva de bastones y conos en la región dañada por la luz. En las retinas montadas a plano se observa una región circular con disminución del número de conos-L y conos-S. En este área circular en las retinas izquierdas y en la región correspondiente de la retina control derecha, el número total de conos-L o conos-S es de 7.118 ± 842 ó 661 ± 125 en las retinas fotoexpuestas (n=7) y de 14.040 ± 1.860 ó 2.255 ± 193 en las retinas control (n=7), respectivamente. Aunque el CNTF no, la brimonidina, el BDNF, PEDF y el bFGF muestran efectos neuroprotectores significativos sobre los conos-L y conos-S. La HTO provoca sectores con su vértice en el disco óptico carentes de CGR Brn3a pero que aún contienen gran número de núcleos DAPI positivos. Los niveles de todas las opsinas disminuyen a las 2 semanas y esta disminución progresa hasta el 20% de los niveles basales a los 3 meses. Las secciones transversales revelan áreas focales de degeneración en las capas externas de la retina (CER). Las CGR supervivientes a los 15 días representan aproximadamente el 28% y no cambian con el tiempo, mientras que de las poblaciones de conos-L y conos-S sobreviven un 80% y un 65% a un mes o un 35% y un 20% a 6 meses, respectivamente. Conclusiones. Se ha establecido, por primera vez, el número total y la distribución topográfica de los conos-L y conos-S en dos cepas de rata y dos de ratón y se ha demostrado el paralelismo topológico de la distribución de los conos-L y las CGR. Se han proporcionado las bases para estudiar la degeneración de conos y su prevención en condiciones patológicas. Se ha descrito por primera vez que, en la rata P23H-1, la degeneración de bastones y conos está espaciotemporalmente relacionada y se produce en anillos. La pérdida de conos sigue a la pérdida de bastones, que comienza de forma temprana, incluso antes de P30, la primera edad analizada. Las características de los anillos sugieren que la degeneración secundaria de conos está influenciada por la localización en la retina y / u otros factores intrínsecos o extrínsecos. Se ha evidenciado que la FTIL provoca una pérdida de conos y bastones y es un modelo fiable, cuantificable y reproducible para estudiar la degeneración de los fotorreceptores. La administración intravítrea de BDNF, PEDF o bFGF, o la administración tópica de brimonidina proporcionan neuroprotección significativa sobre los conos, en este modelo. Se ha demostrado que la HTO induce una pérdida selectiva de CGR en la capa de la CGR que no progresa después de 1 mes, mientras que los conos-L y conos-S presentan una pérdida progresiva hasta los 6 meses. Por lo tanto, HTO provoca graves daños tanto en las capas más internas como en las CER. / Purpose. To determine the total number and topography of the cone population in two rat and two mouse strains using automated routines which allowed us to investigate objectively the effects of different experimental models of human pathologies such as Aging Macular Degeneration (AMD), Retinitis Pigmentosa (RP) and Glaucomatous Optic Neuropathy (GON) on the photoreceptor population. Material y methods. A total of 303 rats and 23 mice were used in this thesis, five different strains of rodents were used: albino Sprague-Dawley (SD), pigmented Piebald Virol Glaxo (PVG) and P23H-1 transgenic rats, albino Swiss and pigmented C57/BL6 mice. All experimets and procedures were carried out in strict accordance with the recommendations in the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) and the European Union guidelines for the use of animals in research, and all the protocols were approved by the Ethical and Animal Studies Committee of the University of Murcia. Several techniques such as, the identification of the three different types of photoreceptors and other retinal populations by immunohistofluorescence analyzed in whole flat-mounted retinas and in oriented radial sections, classical staining as H-E, imaging advanced technologies as Spectral Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT), and protein analysis by western blot, have been used. In this thesis the P23H-1transgenic rat has been used as a model of RP, this animal bears an autoasomal dominat mutation in the rhodopsin gene (proline to histidine substitution at codon 23 of the rodopsin protein) that causes photorecptor dystrophy and death. A new experimental model useful to understand the AMD pathology, has been developed for this thesis, Light Emmitting Dioede (LED)-induced cone-photoreceptor phototoxicity (LIP), the blue-light LED exposition on the rat retina causes a damage-area located in the retinal zone with maximun L-cones densities and a cone to rod ratio similar to the human macular fovea. And finally, an experimental model of Laser-induced ocular hypertension developed recently in our Laboratory of Experimental Ophthalmology at the University of Murcia has been used to understand the effects of GON on the cone population. Results. The mean number of L-opsin+cones is 231,736 ± 14,517 in SD rat; 239,939 ± 6,494 in PVG rat; 117,424 ± 17,721 in Swiss mouse and 135,155 ± 8,742 in C57/BL6 mouse. The mean number of S-opsin+cones 41,028 ± 5,074 in SD rat; 27,316 ± 2,235 in PVG rat; 146,682 ± 24,958 in Swiss mouse and 119,616 ± 8,756 in C57/BL6 mouse. The percentage of dual cones is 3.2% in SD rat; 2.9% in PVG rat; 73% in Swiss mouse and 40% in C57/BL6 mouse. In all strains, and both species, there is a parallel distribution of retinal ganglion cells (RGC) and L-cones. The topography of L-cones is similar in all strains of rats and mice analyzed, the highest densities are observed in the superior nasotemporal axis, medium densities around the optic nerve, and this density gradually decreases from the center to the periphery. However, obvious differences are found in S-cones distribution. While in the two rat strains there is a increasing gradient of S-cones density along the inferonasal quadrant and the highest densities are found in the retinal rim, in the Swiss mouse strains S-cones are abundant in the dorsal retina although their highest densities are ventral but the C57/BL6 mouse shows a low number of S-cones in the dorsal retina and very dense population in the ventral retina, being densest in its nasal aspect. In P23H-1 rats, rod degeneration occurs rapidly: first the rod outer segment shortens, at P30 there is extensive rod loss, and by P180 rod loss is almost complete except for the most peripheral retina. The numbers of L cones are, at all postnatal ages, lower in P23H-1 rats than in control SD rats, and decrease significantly with age (by P180). Rod and cone degeneration is spatiotemporally related and occurs in rings that appear already at P90 and spread throughout the entire retina. At P180, the rings of rod-cone degeneration are more abundant in the equatorial retina and are larger in the dorsal retina. In a novel in vivo model of focal LED-induced photoreceptor phototoxicity SD-OCT showed damage in a circular region of the superotemporal retina, whose diameter varied from 1,842.4 ± 84.5 mm (at 24 hours) to 1,407.7 ± 52.8 mm (at 7 days). This region had a progressive thickness disminution from 183.4 ± 5 mm (at 12 h) to 114.6 ± 6 mm (at 7 d). Oriented cross-sections showed within the light-damaged region of the retina massive loss of rods and cone-photoreceptors. Wholemounts documented a circular region containing lower numbers of L- and S-cones. Within a circular area (1 mm or 1.3 mm radius, respectively) in the left and in its corresponding region of the contralateral-fellow-retina, total L- or S-cones were 7,118 ± 842 or 661 ± 125 for the LED exposed retinas (n=7) and 14,040 ± 1,860 or 2,255 ± 193 for the fellow retinas (n=7), respectively. Brimonidine, BDNF, PEDF and bFGF but not CNTF showed significant neuroprotective effects on L- and S-cones. Ocular hypertension (OHT) resulted in wedge-like sectors with their apex on the optic disc devoid of Brn3aRGC but with large numbers of DAPI+nuclei. The levels of all opsins diminished by 2 weeks and further decreased to 20% of basal-levels by 3 months. Cross-sections revealed focal areas of outer retinal layers (ORL) degeneration. RGC survival at 15 days represented approximately 28% and did not change with time, whereas the L-cone and S- populations diminished to 80% and 65%, or to 35% and 20% at 1 or 6 months, respectively. Conclusions. It has been established, for the first time, the total number and the topographical distribution of S- and L-cones in two rat and two mouse strains and demonstrated the correlation of L-cones and RGC spatial distribution. It has been provided the basis to study cone degeneration and its prevention in pathologic conditions. It has been described for the first time that in the P23H-1 rat, rod and cone degeneration is spatiotemporally related and occurs in rings. Cone loss follows rod loss and starts very soon, even before P30, the first age analyzed here. The characteristics of the rings suggest that secondary cone degeneration is influenced by retinal position and/or other intrinsic or extrinsic factors. It has been evidenced that LIP results in rod and cone-photoreceptor loss, and is a reliable, quantifiable model to study cone-photoreceptor degeneration. Intravitreal BDNF, PEDF or bFGF, or topical BMD afford significant cone neuroprotection in this model. It has been demostrated that OHT induces in the ganglion cell layer selective RGC loss that does not progress after 1 month, whereas the S- and L-cones exhibit progressive loss up to 6 months. Thus, OHT results in severe damage to both the innermost and the ORL.

OBJETIVOS Determinar los cambios en la morfología y la disminución de la densidad de células endoteliales corneales tras la cirugía de glaucoma y catarata en uno ó dos tiempos, y analizar cuál de los dos tipos de cirugía produce mayor daño endotelial. Determinar la disminución de la presión intraocular tras la cirugía de glaucoma y catarata en uno ó dos tiempos y analizar cuál de los dos tipos de cirugía produce una mayor disminución de la Presión intraocular y/o mayor estabilidad de ésta en el postoperatorio. MATERIAL Y MÉTODOS Este es un estudio prospectivo randomizado y aleatorizado realizado en 46 ojos de 39 pacientes, con edad comprendida entre 66 y 80 años que padecían glaucoma y catarata. Los pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para ser intervenidos de trabeculectomía y facoemulsificación con implante de lente intraocular (LIO) en uno (Grupo 1) o dos tiempos (Grupo 2), después de dar su consentimiento informado. Se recogieron de los pacientes varios tipos de datos: demografía, mejor agudeza visual corregida, evaluación del endotelio corneal mediante microscopia confocal (Confoscan 4™), medición del espesor corneal mediante biometría ultrasónica (Ocuscan®), medida de la profundidad de la cámara anterior con un biómetro óptico (IOLMaster®). Los pacientes fueron examinados previamente a la cirugía y 3, 6, 12 y 24 meses tras la cirugía. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el software Minitab® siguiendo los estándares publicados en la literatura clínica. RESULTADOS La Mejor Agudeza Visual corregida aumentó de forma significativa en los dos grupos después de la cirugía (p<0,0001) y la presión intraocular disminuyó de forma significativa en los dos grupos tras la cirugía (p<0,0001) pero no se observaron diferencias significativas (p=0,568 al mes, p=0,629 a los tres meses, p=0,208 a los seis meses y p=0,838 a los doce meses) entre los grupos en ninguno de los tiempos estudiados. El número medio de fármacos hipotensores tópicos se redujo de 1,21±0,55 a 0,20±0,43 colirios en el grupo 1 y 1,26±0.2 a 0,25±0,46 colirios en el grupo 2 a los 12 meses del estudio, no existiendo diferencias estadísticamente significativas (p=0,704) entre los dos grupos. La densidad endotelial disminuyó de forma significativa en ambos grupos tras la cirugía (p<0,0001). La densidad endotelial a los 12 meses de la cirugía fue de 1.769± 509 células/mm2 en el grupo 1 y de 1.396±514 células/mm2 en el grupo 2, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001). El porcentaje medio de reducción de células endoteliales fue de 31,62±14,73 % en el grupo 1 y de 42,55±17,68 % en el grupo 2 a los 12 meses de estudio. El coeficiente de variación celular no varió de forma significativa en ninguno de los dos grupos tras la cirugía, sin embargo el coeficiente de hexagonalidad disminuyó de forma significativa en el grupo 2. No se encontró una correlación significativa entre la disminución de la densidad de células endoteliales y la profundidad de la cámara anterior preoperatoria ni tampoco entre esta densidad y el espesor corneal central previo a la cirugía en ninguno de los grupos, aunque tampoco se observaron edemas corneales clínicamente significativos en ninguno de los ojos incluidos en el estudio. / OBJECTIVES To assess changes in morphology and density of the corneal endothelial cells after glaucoma and cataract surgery in one or two stages and to analyze which type of surgery causes most damage to the corneal endothelial cells. To assess the decrease of the intraocular pressure after glaucoma and cataract surgery in one or two stages and to analyze which type of surgery causes a greater decrease of the intraocular pressure and more stability of the intraocular pressure in the postoperative period. METHODS This is a randomized prospective cohort study that included 46 eyes with glaucoma and cataract from 39 patients aged between 66 and 80 years. Informed consent was obtained, after which the patients and were randomly assigned to receive trabeculectomy and phacoemulsification and intraocular lens (IOL) implantation in one (Group 1) or two stages (Group 2). Demographic as well as other parameters were determined: Best Corrected Visual Acuity (BCVA), corneal endothelial cell status (using confocal microscopy with the Confoscan 4™), central corneal thickness (using ultrasonic biometry Ocuscan®) and anterior chamber depth (using optic biometry IOLMaster®). Patients were assessed prior to surgery and 3,6,12 and 24 months after surgery. Statistical analysis was performed using the software Minitab® and published international clinical standards. RESULTS Best corrected visual acuity increased significantly in both groups after surgery (p<0.0001) and the intraocular pressure diminished significantly in both groups after surgery (p<0.0001), but there were not significant differences between groups at any of the periods studied (at one month, p=0.568; at three months, p=0.629; at six months, p=0.208; and at twelve months, p=838). Mean number of topical ocular hypotensive treatments diminished from 1.21±0.55 to 0.20±0.43 in Group 1 and from 1.26±0.2 to 0.25±0.46 in Group 2 twelve months after surgery and there were no significant differences between groups (p=0.704). Corneal endothelial cell density decreased significantly after surgery in both groups (p<0.0001). Endothelial cell density 12 months after surgery was 1,769± 509 cells/mm2 in Group 1 and 1,396±514 cells/mm2 in group 2, and this difference was statistically significant (p<0.0001). Mean percentage of decrease of corneal endothelial cells was 31.62±14.73% in Group 1 and 42.55±17.68% in Group 2, twelve months after surgery. The variation coefficient did not change significantly in any of the groups with surgery, but the hexagonality coefficient decreased significantly after surgery in Group 2. There was no significant correlation between the decrease of the endotelial cell densities and the preoperative anterior chamber depth or the preoperative central corneal thickness in any of the groups. However, we did not observe any clinically significant corneal edemas in any of the eyes included.

Introducción: El uso de la Ventilación no Invasiva (VNI) en el manejo de la Insuficiencia Respiratoria Aguda (IRA) secundaria a Neumonía Grave Adquirida en la Comunidad (NACG) es controvertido, y los factores predictores de fracaso de la técnica y de mortalidad hospitalaria en estos pacientes no están bien estudiados. Objetivos: El objetivo principal de este trabajo es analizar la efectividad de la VNI en el tratamiento de la NACG para evitar la intubación endotraqueal o la muerte en UCI. Los objetivos secundarios son analizar las complicaciones relacionadas con esta técnica ventilatoria, así como los factores predictivos para éxito o fracaso y para mortalidad hospitalaria. Métodos: Se valoraron prospectivamente todos los pacientes con NACG que ingresaron de forma consecutiva en nuestra unidad y recibieron tratamiento con VNI. Definimos el éxito de la VNI como la evitación de la intubación endotraqueal y la supervivencia de al menos 24 horas en planta de hospitalización. Se analizaron variables sociodemográficas, clínicas y evolutivas. El análisis estadístico se realizó mediante comparaciones entre variables y análisis multivariante para definir los factores independientes de fracaso de la VNI y de mortalidad hospitalaria. Resultados: Se analizaron 286 pacientes con NACG tratados con VNI, edad media de 65,3 ± 17,2 años y 188 (65,7%) varones. La gravedad de los pacientes analizada mediante el índice SAPS II fue de 44,5 ± 15,2. En el momento de recibir la VNI, el porcentaje de pacientes en shock fue 29,4% y con orden de no intubación 16,8%. El valor del índice SOFA de fracaso multiorgánico fue de 8 ± 4. La distribución de los pacientes muestra 181 (63,3%) con IRA “de novo” y 106 (36,7%) con IRC agudizada (IRCA). Del total, 89 pacientes (31,1%) presentaron afectación bilateral y 19 derrame pleural complicado o empiema (6,6%). El valor medio de la frecuencia respiratoria y PaO2/FiO2 al ingreso fue 34,8 ± 5.9 y 134,3 ± 35,7, respectivamente. Ciento ocho pacientes (37,8%) presentaron complicaciones relacionadas con la VNI, siendo la más frecuente la lesión cutánea (88 pacientes, 30,8%). El porcentaje de fracaso fue del 42% (120 pacientes), siendo más frecuente en IRA “de novo” (50,8%) que en IRCA (26,7%) [p ˂ 0,001]. Los factores predictivos independientes de fracaso de la VNI fueron el aumento de infiltrado radiológico a las 24-48 horas de ingreso (OR = 13,09, IC-95% = 4,80-35,73), presencia de empiema (OR = 11,29, IC-95% = 2,12-60,26), empeoramiento de la frecuencia respiratoria tras 1 hora de terapia (OR = 1,20, IC-95% = 1,09-1,33), gravedad de la disfunción multiorgánica medida mediante el índice SOFA (OR = 1,60, IC-95% = 1,35-1,89), PaO2/FiO2 basal (OR = 1,02, IC-95% = 1,00-1,03) y no mejoría en la PaO2/FiO2 tras 1 hora de terapia (OR = 0,97, IC-95% = 0,95-0,98). Los factores independientes de mortalidad hospitalaria en los pacientes con NACG fueron la gravedad de la disfunción multiorgánica medida mediante el índice SOFA (OR = 1,33, IC-95%= 1,51 - 1,18), presencia de orden de no intubación (OR = 5,71, IC-95% = 1,76-18,50), edad (OR = 1,06, IC-95% = 1,09-1,02), aumento del infiltrado radiológico a las 24-48 horas de ingreso (OR = 3,77, IC-95% = 1,17-12,21), procedencia de planta frente a urgencias (OR = 0,29, IC-95% = 0,12-0,71) y fracaso de la VNI (OR = 0,06, IC-95% = 0,02-0,24). / La VNI es efectiva para prevenir la intubación endotraqueal del paciente con NACG, con una tasa de complicaciones aunque frecuentes, no muy graves. Es importante conocer los factores predictores tanto de fracaso como de mortalidad, para aquilatar mejor la indicación de la técnica. El éxito de la VNI se asoció fuertemente con la supervivencia. Summary: Introduction: Noninvasive ventilation (NIV) in the management of acute respiratory failure (ARF) due to severe community-acquired pneumonia (CAP) is controversial, and predictors of NIV failure and hospital mortality in these patients are not well known. Objectives: The main objective of this study is to analyze the effectiveness of NIV in the treatment of severe CAP to avoid intubation on intensive care unit (ICU) mortality. Secondary objectives are to analyze the complications associated with NIV as well as predictors of outcome and hospital mortality. Methods: We prospectively assessed all patients with severe CAP admitted consecutively receiving NIV treatment in our ICU. We defined successful NIV as avoidance of intubation and intensive care unit survival at least 24 hours in the ward. Sociodemographic, clinical and outcome variables were collected. Statistical analysis was performed using comparisons between variables and predictors of NIV failure and hospital mortality in multivariate analysis. Results: We analyzed 286 patients with severe CAP treated with NIV, age 65.3 ± 17.2 years, and 188 (65.7%) males. The severity of the patients analyzed by SAPS II score was 44.5 ± 15.2. The percentage of patients with shock was 29.4%, and with do not intubate order 16.8%. The sequential organ failure assessment score (SOFA) was 8 ± 4. Distribution of patients was 181 patients (63.3%) with "de novo" ARF and 106 (36.7%) with previous cardiac or respiratory disease. Of the total number of patients, 89 (31.1%) had bilateral involvement and 19 complicated pleural effusion or empyema (6.6%). The mean value of the respiratory rate and PaO2/FiO2 on admission was 34.8 ± 5.9 and 134.3 ± 35.7, respectively. One hundred and eight patients (37.8%) had complications related to NIV, the most common were skin lesions (88 patients, 30.8%). NIV failure was in 120 patients (42%), being more frequently in "de novo" ARF (50.8%) than in patients with previous cardiac or respiratory disease (26.7%) [p < 0,001]. Worsening radiologic infiltrate 24-48 hours after admission (OR: 13.09, 95%-CI: 4.80-35.73), empyema (OR: 11.29, 95%-CI: 2.12-60.26), respiratory rate after 1 hour (OR: 1.20, 95%-CI: 1.09-1.33), maximum SOFA score (OR: 1.60; 95%-CI: 1.35-1.89), PaO2/FiO2 baseline (OR: 1.02; 95%-CI: 1.00-1.03) and PaO2/FiO2 after 1 hour (OR: 0,97, IC-95%: 0,95-0,98) independently predicted NIV failure. Likewise, maximum SOFA (OR: 1.33; 95%-CI: 1,51-1,18), presence of do not intubate order (OR: 5.71; 95%-CI: 1.76-18.50), age (OR: 1.06; 95%-CI: 1.09-1.02), worsening radiologic infiltrate 24-48 hours after admission (OR: 3.77, 95%-CI: 1.17-12.21), origin of ward (OR: 0.29; 95%-CI: 0.12-0.71) and NIV failure (OR: 0.059, 95%-CI: 0.02-0.24) independently predicted hospital mortality in patients with severe CAP. Conclusions: NIV is effective in preventing intubation of patients with severe CAP, with not very serious complications rate. It is important to know the predictors of failure and mortality, to better appraise the indication of the technique. Successful NIV was strongly associated with better survival.