Estudio de la función tiroidea en 117 recién nacidos pretérmino (RNPT) de 24 a 29 semanas de edad gestacional, mediante la determinación de los valores de TSH, T4 libre (T4L), T3, T4 (inmunoquemiluminiscencia) y rT3 (radioinmunoensayo) en diferentes tiempos, desde el nacimiento hasta los 2 años de vida. La distribución por edades gestacionales fue: 10 de 24 semanas, 11 de 25 semanas, 16 de 26 semanas, 24 de 27 semanas, 28 de 28 semanas y 28 de 29 semanas. Se utilizó como control un grupo de 75 RNPT sanos de 30 a 35 semanas de gestación. Se clasificaron como hipotiroxinémicos aquellos RNPT con valores de T4L inferiores a menos dos desviaciones estándar de la media del grupo control en cada tiempo.Observamos que tras el nacimiento se producen cambios en los valores de hormonas tiroideas, con un patrón similar de evolución en todas las edades gestacionales (pico de secreción de TSH seguido de pico de T4L, T3 y T4 a las 24 horas de vida, disminución posterior de todos los valores de hormonas tiroideas con valores mínimos de T4L a la semana y recuperación progresiva a partir de entonces). Los valores de T4L fueron inferiores en los RNPT de menor edad gestacional, por ello dividimos a los RNPT en dos grupos de edad gestacional (27 a 29 semanas y grandes inmaduros de 24 a 26 semanas). Se comprueba que los RNPT más maduros (27-29 semanas) presentan valores significativamente superiores de T4L durante las primeras tres semanas de vida. Los RNPT de 24-26 semanas y los RNPT de 27-29 semanas presentaron valores de T4L inferiores al grupo control durante los primeros dos meses de vida, posteriormente los valores de T4L fueron similares. Sin embargo en todos los tiempos evaluados se observaron RNPT con valores de T4L por encima de la media del grupo control, incluso dentro del grupo de los RNPT de 24-26 semanas. Por tanto existen RNPT de una misma edad gestacional y postnatal con diferente biodisponibilidad periférica de hormonas tiroideas. La incidencia de la hipotiroxinemia varió con la edad gestacional y con la edad postnatal, observándose un mayor porcentaje de RNPT hipotiroxinémicos en el grupo de 24-26 semanas. A partir de los cuatro meses de vida ningún recién nacido presentó hipotiroxinemia. La hipotiroxinemia fue central en la mayoría de RNPT, sólo en cuatro fue periférica (en tres de ellos por sobrecarga yodada). En conclusión el programa de detección precoz del hipotiroidismo congénito realizado en los recién nacidos a término no es aplicable a esta población de RNPT, ya que podrían pasar desapercibidos casos positivos.Se realiza un seguimiento longitudinal de los RNPT normotiroxinémicos y se comprueba que hasta los dos meses de vida la normotiroxinemia en un tiempo determinado no implica necesariamente normotiroxinemia posterior. Por tanto recomendamos monitorizar la función tiroidea (T4L y TSH) semanalmente hasta los dos meses de edad en estos RNPT.Cinco RNPT estuvieron exentos de patología, todos ellos presentaron valores de hormonas tiroideas comparables a los del grupo control. Los recién nacidos con ductus arterioso persistente, sepsis y tratamiento con dopamina presentaron valores de T4L significativamente inferiores al grupo control. La hipotiroxinemia fue más frecuente en los RNPT más graves pero no podemos determinar si se trata de una asociación causal, o si la hipotiroxinemia sería un indicador de gravedad clínica del recién nacido. Hasta ahora todos los ensayos de tratamiento con hormonas tiroideas se han realizado tratando a los RNPT independiente de su función tiroidea. Nuestros datos sugieren la necesidad de valorar individualmente la función tiroidea de cada RNPT ya que sólo serían subsidiarios de tratamiento sustitutivo aquellos RNPT que presentaran hipotiroxinemia. / Thyroid function was assessed in 117 preterm neonates 24-29 weeks of gestational age by measuring serum TSH, T4, T3, freeT4 (immunochemoluminescence) and rT3 (radioimmunoassay) at different times from birth until two years of age. Gestational age was 24 weeks in 10, 25 weeks in 11, 26 weeks in 16, 27 weeks in 24, 28 weeks in 28 and 29 weeks in 28 neonates. Thyroid hormone values were compared with those of 75 healthy preterm neonates 30-35 weeks of gestational age (control group). Hypothyroxinemia at each postnatal age was defined as serum freeT4 values under - 2 standard deviations of the mean of controls. At all gestational ages TSH values present a peak at 1 hour of life. Free T4 values present also a peak at 24 hours of life and afterwards decrease presenting a nadir at one week and increasing progressively thereafter (as described previously). Preterm neonates of lower gestational ages present lower values of freeT4, and for this reason we divided our neonates in two gestational age groups (24 to 26 weeks and 27 to 29 weeks of gestational age). We observed free T4 values significantly lower in preterm neonates 24-26 weeks during the first tree weeks of life and there were no differences afterwards. When we compared our preterm neonates with those of the control group we observed freeT4 values significantly lower in preterm infants 24-26 and 27-29 weeks of gestation during the first two months of life. However at any time point evaluated there were preterm infants with freeT4 values higher than the mean of the control group, even in the more immature group (24-26 weeks). Therefore, there were infants with different peripheral tissue T4 availability at each point time evaluated and at each gestational age. The incidence of hypothyroxinaemia varied with gestational age and postpartum age, and was higher at the 24-26 weeks group. From four months of life onwards there were no hypothyroxinaemic patients. Hypothyroxinemia was central in the majority of cases, only in four cases was peripheral (in three caused by iodine overload). Same patients with normothyroxinaemia at 24 hours, 1 week and tree weeks of life become hypothyroxinemic thereafter. For this reason we recommend individual evaluation of thyroid function (TSH and freeT4) weekly during the first two months of life in these preterm infants 24-29 weeks.We also evaluated the influence on thyroid function of some pathologic episodes and therapeutic agents. Five neonates were considered healthy according to strict criteria and they presented thyroid hormone values similar to those of the control group. Preterm neonates with patient ductus arteriosus, sepsis and dopamine treatment shown freeT4 values significantly lower than those of the control group. Hypothyroxinemia was more frequent in sicker preterm neonates but we can not determine if hypothyroxinemia is a risk factor to develop pathology or if it is simply a illness severity marker.Several clinical trials have studied the effects of thyroid function replacement therapy in preterm neonates lower than 30 weeks of gestational age, but the majority of these studies treated all preterm neonates independently of their thyroid function. Our data show that not all preterm neonates 24-29 weeks are hypothyroxinaemic, suggesting that if necessary only hypothyroxinemic patients would be subsidiaries of thyroid hormone replacement therapy.

Introducción. El crecimiento después del trasplante hepático (TH) ha sido objeto de varios estudios. Las conclusiones no han sido consistentes. Poco se sabe del crecimiento a largo plazo de estos niños.La osteopenia es una complicación reconocida de la enfermedad hepática crónica pediátrica. Sin embargo no está claro si esta se debe a deficiencia de vitamina D, minerales, hormonas, o si es reflejo de la malnutrición de estos pacientes. El TH frecuentemente es la única oportunidad de recuperación, pero se sabe que causa reducción del contenido mineral óseo en pacientes adultos trasplantados. Métodos.Utilizamos un estudio retrospectivo para describir los patrones de crecimiento postrasplante en niños con TH, y para identificar los factores que afectan su crecimiento. Dichos factores fueron la edad, sexo, grado de retraso de crecimiento, tipo de trasplante, diagnóstico, función renal y hepática al primer año postrasplante, complicaciones y retrasplante, duración del tratamiento con esteroides, episodios de rechazo durante el primer año, nivel de colesterol y triglicéridos, y la inmunosupresión. Para el análisis estadístico, los datos se expresaron como escore de desviación estándar (DE). El z escore de DE de peso y talla fue calculado utilizando la siguiente fórmula: z escore = x - valor medio normal / DE de niño normal, donde x es el valor de un paciente y la DE la de la población normal de la misma edad cronológica.Utilizamos un estudio transversal para establecer la prevalencia de disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en niños receptores de TH, e identificar los factores que afectan su DMO. Los factores estudiados fueron: estado nutricional, grado de retraso de crecimiento y su evolución, complicaciones y episodios de rechazo, duración del tratamiento con esteroides e inmunosupresión. La DMO de columna lumbar (L2-L4) se realizó utilizando absorciometría radiológica de doble energía (Lunar DPX-L) con alta definición, acorde a las instrucciones del fabricante. El Z escore de DMO para edad y sexo se calculó utilizando datos de niños españoles sanos.Entre Junio de 1985 y Diciembre de 2002, se realizaron 165 trasplantes en 143 niños (con 22 retrasplantes) en el Hospital Materno-Infantil Vall d´Hebron, Barcelona, España. Los criterios de inclusión para el estudio del crecimiento fueron: edad menor a 18 años al TH, ser solamente receptor de hígado, y tener mínimo un año de seguimiento en nuestra policlínica. De este grupo, 80 pacientes (43 mujeres, 37 hombres) cumplieron los criterios de inclusión. El promedio de seguimiento fue de 6 años, (rango: 1 a 10 años). Los pacientes se siguieron con intervalos de 4 a 6 meses. Obtuvimos las medidas antropométricas y las pruebas de funcionamiento del injerto en cada visita. Para el estudio de DMO, los mismos tres criterios de inclusión se utilizaron, además del consentimiento informado de los padres. Fueron 44 pacientes (21 hombres, 23 mujeres). La edad varió de 3 a 20 años (promedio: 11 años), y el tiempo promedio postrasplante fue 5.3 años.Análisis Estadístico. Las pruebas de Kolmogorov-Smirnov y P-P Plot fueron utilizadas para confirmar la distribución normal de los datos. Posteriormente utilizamos pruebas paramétricas y no paramétricas. Los valores de probabilidad menores de 0,05 fueron considerados significativos. Todo el análisis estadístico se realizó con el SPSS, versión 10,0.Resultados y Conclusiones. 1. El crecimiento de acuerdo al z escore pretrasplante (< -2.0 DE), enfermedad metabólica y el uso de esteroides por más de un año postrasplante, influyeron de forma negativa y significativa al segundo año postrasplante.2. Encontramos DMO anormal en 27 de nuestros pacientes. Las causas fueron: estado de malnutrición, niveles bajos de 1-25 (OH)2 vitamina D, complicaciones y episodios de rechazo, y el uso de esteroides por más de un año. / Introduction. Growth after pediatric liver transplantation (LT) has been the subject of reviews. The conclusions have not been consistent. Little is known on the long-term growth of these children.Osteopenia is a well-recognized complication of chronic liver disease in children. It is not known whether this bone disease results from a deficiency in vitamin D, minerals, or hormones, or whether it reflects the malnutrition that accompanies cholestatic diseases. Liver transplantation is often the only chance of recovery, but is itself known to cause a reduction in bone mineral content in adult patients.Methods. Using a retrospective study design we sought to describe post-LT growth patterns in liver transplant recipients and identify variables affecting their growth. Variables assessed were age, sex, pretransplant lack of growth, type of transplantation, primary diagnosis, liver and kidney function at one year post-LT, complications and retransplantation, prednisone therapy duration, allograft rejection episodes during the first year, cholesterol, triglycerides and immunosuppressive regimen. For statistical evaluation, data were expressed as standard deviation scores (SDS). Individual weight and height SD scores (z) were calculated according to the following equation: z score = x - mean value for normal / SD for normal children, where x is the value of an individual patient and SD is the standard deviation for the normal population at the same chronological age. Using a cross-sectional study design, we sought to estimate the prevalence of reduced bone mineral density (BMD) in pediatric liver transplant recipients and identify variables affecting their BMD. Variables assessed were: nutritional status, pretransplant lack of growth and its evolution, complications and allograft rejection episodes, prednisone therapy duration and immunosuppressive regimen. BMD of the lumbar spine (L2-4) was assessed by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) (Lunar DPX-L) with fine definition mode according to the manufacturer´s instructions at the indicated time points. The age- and sex-matched Z scores of BMD were calculated based on the data of healthy Spanish children. Between June 1985 and December 2002, 165 liver transplants were performed in 143 pediatric patients (22 retransplanted) at the Hospital Materno-Infantil Vall d´Hebron, Barcelona, Spain. Inclusion criteria in growth study were: age under 18 at transplantation, liver-only organ recipients, and with follow-up longer than 1 year at the outpatient clinic. From this group, 80 transplant recipients (43 girls, 37 boys) were selected for growth study based on our inclusion criteria. Mean follow-up was 6 years (range: 1 to 10 years). Patients were followed up at 4 to 6 -month intervals on an outpatient basis. Anthropometric measurements were taken and graft function tests conducted at each visit. For BMD study, the same inclusion criteria were used, and informed consent was obtained from the families of all patients. There were forty four patients (21 boys, 23 girls). Age ranged from 3 to 20 years (median: 11 years), and mean duration since transplantation was 5.3 years.Statistical Analysis. The Kolmogorov-Smirnov test and P-P Plot test were used to confirm normal distribution of data. When data were not normally distributed, nonparametric tests were used. Differences among groups were determined by the nonpaired t-test or the Kruskall-Wallis test. Probability values less than 0.05 were considered to be significant. All statistics were performed with the SPSS program, version 10.0.Results and Conclusions. 1. Growth according to baseline z score (< -2.0 SD), metabolic indications for transplantation and steroid withdrawal after the first year post-LT showed the poorest growth with significant differences at 2 years post-LT. 2. We found abnormal BMD in 27% of our patients. There were multifactorial causes: malnutrition status, poor level of 1-25 (OH)2 vitamin D, complications and rejection episodes, use of steroids beyond 1 year post-LT.

Protein energy malnutrition (PEM) is a range of pathological conditions arising from coincident deficiency of proteins and calories in varying proportions occurring mostly in infants and young children. According to Welcome classification, PEM is classified into mild form (underweight) and severe form (marasmus, kwashiorkor or marasmic kwashiorkor) (Wellcome, 1970). The assessment of nutritional condition may be done through clinical examination, anthropometric measures or biochemical tests. The insulin-like growth factors (IGFS), are defined as polypeptide growth factors secreted by the liver and other tissues in response to stimulation by growth hormone (GH) (Guyton, 1996). In humans, there are two main forms of IGFS: Irsulin-like growth foctor-1 (IGF-1) and insulin-like growth foctor-11 (IGF-11). The most important of these is IGF-1, its synthesis is GH dependent, and its plasma levels are very sensitive to changes in GH availability (Berne et al, 1998). The IGFS circulate in plasma in complex with a family of binding proteins that extend the serum half-life of the IGF peptides, transport the IGFS to target cells and modulate the interaction of the IGFS with surface membrane receptors (Reiter and Rosenfeld, 1998). There are six IGF - binding proteins (IGFBPS) designated IGFBP-1 to IGFBP-6. They are designated on the basis of their amino acid sequence (Berne et al, 1998). IGFBP-1 is generating much interest, because it possesses properties that are a typical for a classical binding protein. It is an important modulator of IGF activities (Martina et al, 1997). IGFBP-3 is the major IGFBP in the circulation (Boisclair et al, 2001). The prealbumin is a protein synthesized by the liver. It plays an important role in the plasma transport of vitamin A, and also involved in the transport of thyroid hormones (Silverman and Christenson, 1994) The aminoterminal peptide of procollagen, are removed during processing of collagen and released into the circulation. The level of procollagen peptides may provide a clinically useful index of growth (Raisz et al., 1998). -Aim of work : The aim of work is to evaluate serum levels of IGF-1 , IGFBP-1 , IGFBP-3 , prealbumin and aminoterminal propeptide of type 1 procollagen in malnourished children and demonstrate the effect of malnutrition on these parameters.

El cáncer de cérvix uterino es uno de los principales problemas de salud tanto en los países en desarrollo como en los países desarrollados. En de los países industrializados hay una tendencia a la reducción de la incidencia, debido a importantes medidas de prevención, con reducción de morbilidad y de la mortalidad por esta enfermedad, mientras que en los países en desarrollo sigue siendo un serio problema implicado en la mortalidad femenina y en las consecuentes implicaciones sociales. En Maputo se han realizado pocos estudios sobre el tema, aunque esta patología sea una de las más frecuentes que afectan a la mujer en edad reproductiva. En los países desarrollados, las tendencias temporales con relación a la incidencia, han sido decreciendo, aunque en los últimos 30 años se observe un incremento significativo en la incidencia y mortalidad por cáncer cervical en algunos de ellos. Los programas de despistaje, con uso de técnicas de citología exfoliativa cervico-vaginal, están en la base del éxito en las medidas de control adoptadas por muchos de estos países. Sin embargo, estas técnicas son inaccesibles en la mayor de los países donde la enfermedad es muy frecuente. Por esto, a pesar del potencial teórico de prevención del carcinoma del cervix, aún está distante de ser concretizado en los países pobres. Como forma de contribuir en el conocimiento de la magnitud del problema en Mozambique y participar en la investigación que hoy se realiza, en vista a identificar factores biológicos con valor pronóstico, la doctoranda escogió este tema de trabajo para su tesis. En este contexto, se realiza este estudio comparando el perfil epidemiológico de las pacientes con cáncer del cérvix observadas en el Hospital del Mar y las observadas en el Hospital Central de Maputo para luego hacer la evaluación de la expresión de las proteínas oncológicas p53, bcl-2, c-erbB-2, ki-67 y Ciclina- D1 y poder estimar la importancia de estas proteínas en la predicción de la mortalidad y de las recidivas. Se hace un breve análisis sobre la asociación entre el HPV y el HIV entre si y con el cáncer de cérvix uterino; Se resumen las características morfológicas del cáncer de cérvix, la clasificación de FIGO y las características de los estadios que la definen. En este contexto fueran estudiadas 93 mujeres, siendo 46 del Hospital Central de Maputo y 47 del Hospital del Mar. Bloques de parafina conteniendo tejidos tumorales de estas pacientes fueran analizados en el Laboratorio de Anatomía Patológica del Hospital del Mar, usando técnicas de inmunohistoquímica. El análisis estadístico fue realizado en el Unidad de Bioestadística de la Facultad de Medicina de la UAB con colaboración del Hospital del Mar. Los resultados de estudio, en términos epidemiológicos, muestra que las mujeres con cáncer observadas en el Hospital Central de Maputo son más jóvenes (la mayoría tiene menos de 39 años) mientras que las del Hospital del Mar tienen más de 45 años. Los factores de riesgo asociados al carcinoma cervical, más destacados en otros estudios, aunque con diferencias en la distribución de frecuencias, están también presentes en este estudio, tanto en las pacientes del Hospital del Mar como en el Hospital Central de Maputo. Por ejemplo, en la muestra perteneciente a Mozambique están en mayores proporciones mujeres grandes multíparas, primer parto en edad temprana, con historia de más de una pareja; mientras que en la muestra perteneciente a España predominan las mujeres con historia del uso de anticonceptivos orales y con historia de hábitos tabáquicos. Con excepción del tipo histológico, fue evidente que en todas las variables clínico-patológicas estudiadas (tamaño del tumor, su extensión, invasión de parametrios, infiltración vascular y invasión de estroma) el parámetro que refleja las formas más complicadas fue siempre más frecuente en la muestra del Hospital Central de Maputo. Del total de 18 pacientes infectadas por el HIV, 16 (88.8%) son del Hospital Central de Maputo, siendo esta la principal causa de inmunosupresión en la muestra de Mozambique. Con relación a las oncoproteínas, de acuerdo con otros estudios previos, no se encontró asociación entre la p53 y las variables clínico-patológicas descritas. La c-erbB-2 es la que se observa asociación con todas las variables tanto en el Hospital Central de Maputo como en la muestra del Hospital del Mar. La Ki-67 y la Ciclina-D1 son las que no muestran asociación y sin valor pronóstico en las dos muestras. Aunque el significado clínico de las alteraciones de la c-erbB-2 sea controvertido, en este estudio se encontró valor pronóstico importante en ambas muestras. Este estudio también sugiere que la expresión de la bcl-2 no parece útil para prever las recidivas, pero puede ser un indicador pronóstico para la progresión de la enfermedad una vez que en las fases precoces se presenta en mayor concentración para después disminuir en las fases avanzadas. Las diferencias encontradas de las asociaciones entre los niveles de expresión de las proteínas y las diversas variables clínico-patológicas, así como con relación a las probabilidades de muerte y/o de recidiva, pueden ser debidas más a las diferencias que existen entre las fases evolutivas en que se encuentran las pacientes cuando llegan al Hospital, o debidas a las condiciones de servicio ofrecidas por el Hospital del Mar frente a los del Hospital Central de Maputo, y no parece que sea resultado de diferencias biológicas entre las muestras. En términos generales se puede concluir que los resultados globales de la asistencia al cáncer del cérvix uterino en Maputo está en un nivel inferior al que se practica en el Hospital del Mar y que esta diferencia puede estar asociada a la menor fracción de casos de cáncer diagnosticados en fase precoz así como a las mayores tasas de mortalidad registradas en la muestra del Hospital Central de Maputo.

Se ha observado en las últimas décadas un incremento de incidencia global de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) en menores de 15 años, en distintos países, sobre todo a expensas de los niños entre 0 y 4 años, con unas características comunes en el diagnóstico. La finalidad de este estudio es conocer los datos de la incidencia de la DM1 en niños menores de 5 años en Cataluña durante el período 1989-2002 y las características clínicas asociadas al diagnóstico, a partir de los datos del registro de diabetes de Cataluña. La metodología empleada es la de un estudio descriptivo, con comparaciones temporales y por grupos de edad y sexo, de la incidencia de DM1 en niños pequeños. También se estiman medidas de asociación entre la presentación de esta patología, o algunas características clínicas propias de la misma y determinadas variables consideradas factores de riesgo.En Cataluña durante los años 1989-2002 se han identificado 251 nuevos casos de DM1 en menores de 5 años con una incidencia media de 6,28 casos por 100.000 habitantes y año sin diferencias significativas en cuanto a sexos. La tendencia lineal de la incidencia en menores de 5 años es creciente, con un incremento promedio anual del 3%, mientras que en los grupos de edad de 5 a 9 años, de 10 a 14 y globalmente en menores de 15 años, la incidencia se ha mantenido estable. La incidencia de DM1 en menores de 5 años en Cataluña está situada en un lugar intermedio, comparada con otros países europeos, siendo el incremento similar al de otros países de Europa.Respecto a las características clínicas asociadas al diagnóstico de la DM1 en menores de 5 años: Se observa una tendencia decreciente en la edad en el momento del diagnóstico de la DM1; se ha identificado un posible factor desencadenante de la DM1 en el 22% de los casos; la DM1 se diagnostica con una duración de síntomas inferior a un mes en casi dos tercios de los niños menores de 5 años; el diagnóstico de la DM1 se realiza más precozmente cuanto menor es la edad del niño; no se ha observado variación estacional en el diagnóstico de la DM1; en el 50% de los casos se presenta cetoacidosis en el diagnóstico de DM1, sin diferencias en cuanto al sexo; el 75% de los niños no presenta historia familiar de DM1; entre los niños diagnosticados de DM1 los que tienen antecedentes familiares de DM1 presentan menor riesgo de CA en el diagnóstico; la frecuencia de lactancia materna de los niños con DM1 es similar a la población general de Cataluña; los niños nacidos durante el periodo 1993-2002 que desarrollaron DM1 antes de los 5 años, tuvieron un peso al nacer ajustado a la edad de gestación significativamente más elevado que el peso medio de los recién nacidos en el mismo periodo en Cataluña; se observa una tendencia creciente del número de casos de DM1 en menores de 5 años procedentes de familias emigrantes cuyas características clínicas asociadas al diagnóstico no difieren de las observadas en los niños autóctonos de Cataluña.Estos hallazgos pueden representar un aportación para la comunidad científica, tanto para los pediatras vinculados en la atención de este tipo de pacientes, como para los planificadores y gestores sanitarios. La identificación de posibles factores de riesgo proporciona elementos para continuar investigando y sugiere la inclusión de nuevas variables en los registros de diabetes que podrían servir de ayuda para probar algunas hipótesis o confirmar ciertas teorías relacionadas con la etiología de la diabetes. / Different countries have recently reported an increase in the incidence of childhood onset type 1 diabetes mellitus (DM1) in children of less than 15 years old at diagnosis. This increased incidence seems to be highest in the youngest children.The aim of this study was to determine the incidence and clinical features of DM1 present at diagnosis in children aged 1-4 years in Catalonia between 1989 and 2002. The data was gleaned from the Catalonian registry of incidence of DM1. A descriptive methodology was employed comparing changes of incidence with time by age and sex in children of less than 5 years old. Consideration was also given as to whether similar clinical features of DM1in association with other disease variables could be identified as possible risk factors.A total of 251 children less than 5 years of age developed DM1in Catalonia between 1989 and 2002. The average annual incidence rate was 6.28 per 100.000 per year regardless of sex. The trend in incidence of DM1 increased in the 0-4 y group whilst in the groups aged 5-9 y, 10-14 y and in the entire cohort of less than 15 y it was stable. The annual average increase in the incidence of DM1 in the youngest age group was 3.0%. This is comparable to other European countries which report a similar increasing annual incidence. The associated clinical characteristics at diagnosis of DM1included a trend of decreasing age at diagnosis and in 22% a possible trigger factor was identified. The duration of symptoms before diagnosis was less than one month in 66% of the cases and even shorter in the youngest. No seasonal variation in the timing of onset of diagnosis was observed in this age group. Overall 50% presented in diabetic ketoacidosis with no sex difference. 75% of cases had no family history of DM1, but those with positive family history had a decreased risk of presenting in ketoacidosis. The percentage of diabetic children who had been breast fed was similar to the general population of Catalonia. Children born between 1993 and 2002 who developed DM1 before 5 years of age had significantly higher birth weights, adjusted by gestational age, than those of the general population. The observed rising incidence and clinic characteristics at diagnosis of DM1 were similar in immigrant and native children under 5 y in Catalonia.These data are not only scientifically significant but could aid public health managers. The identification of these possible risk factors suggests that new variables should be included in Diabetes Registry which may allow the development of new hypotheses or lead to the confirmation of different theories related to the aetiology of DM1.

El cáncer en la edad pediátrica representa una pequeña proporción de la incidencia de neoplasias en la población general. En los países industrializados la proporción de cáncer que aparecen en los primeros 15 años de la vida representa el 2% de todas las neoplasias, con una incidencia anual de aproximadamente 130 nuevos casos por millón de niños y año. A pesar de esta baja incidencia, es la enfermedad que tiene la tasa de mortalidad mayor, siendo responsable del 10% de las muertes durante esta época de la vida y sólo está superada por los accidentes.Las particulares características clínicas, biológicas y genéticas, el cáncer pediátrico ha contribuido substancialmente a la comprensión de los acontecimientos genéticos asociados a la transformación maligna.Los sarcomas de partes blandas son un grupo heterogéneo de neoplasias que derivan de las células mesenquimales primitivas distribuidas en todo el cuerpo.Representan el tercer tumor sólido más frecuente en los niños, aproximadamente un 7 % de todos los tumores sólidos infantiles1. Este tipo de sarcomas y en especial los incluidos dentro del grupo de "Tumores de célula pequeña y redonda", (Sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, Neuroblastoma y Linfoma), tienen diferencias a veces sutiles, a nivel histológico, dificultando enormemente el diagnóstico. El desarrollo de las técnicas de citogenética y biología molecular, han permitido la identificación de translocaciones cromosómicas y productos de fusión característicos, como EWS-FLI1 y EWS-ERG en el caso del sarcoma de Ewing y PAX3-FKHR y PAX7-FKHR, en el Rabdomiosarcoma, representando una herramienta muy útil en el diagnóstico diferencial.

La duración media de la infección por VPH oscila entre 6-12 meses y 2 años. Las lesiones CIN I regresan en el 60%, persisten en el 30%, progresan a CIN 3 en el 10% y a cáncer invasor en el 1%. La tasa de falsos positivos de H-SIL en diagnósticos citológicos oscila entre el 8% y el 12%. A su vez, entre un 23% y un 55% de casos tratados con asa diatérmica en diagnósticos previos de posible lesión intraepitelial de bajo grado (L-SIL), el resultado anátomo-patológico final era una neoplasia intraepitelial de alto grado (H-SIL, CIN II-III). En las citologías compatibles con ASCUS, la realización de un test de VPH ha demostrado una mayor sensibilidad que volver a repetir la citología, aunque a expensas de una menor especificidad. Pero no ocurre en los L-SIL, ya que la mayoría presentan una infección subyacente por VPH de alto riesgo.Debido que no existe un test viral con evidencia probada que pueda predecir la evolución de las lesiones L-SIL, se realiza este estudio prospectivo de seguimiento de pacientes con diagnóstico citológico L-SIL, con el objetivo de identificar los casos con posibles lesiones de alto grado subyacentes que podrían desapercibidas, evitar una sobrecarga asistencial y minimizar los riesgos de sobre-tratamientos innecesarios.Se seleccionaron 277 casos (1,73%) diagnosticados de L-SIL, por citología líquida, del total de 16.022 citologías cérvico-vaginales realizadas en Hospital Universitario del Mar de Barcelona entre 15/diciembre/2004 y 15/octubre/2005. Se inició un estudio prospectivo, se realizó técnica PCR en todas ellas. Se excluyeron los casos VPH negativos (19,4%), VPH positivos de bajo riesgo oncogénico (22,02%) y se aplicaron unos criterios de exclusión. El tiempo mínimo de seguimiento fue de 24 meses.Se cuantifica el porcentaje de células que sobreexpresan ARN mensajero E6-E7, a partir de muestras descongeladas, empleando hibridación in situ mediante inmunofluorescencia ultrasensitiva y posterior análisis con citometría de flujo. Se detecta la positividad de la proteína16INK4a, inhibidora de las quinasas ciclina-dependientes (puntuación nuclear Wentzensen), y se introduce un nuevo sistema de puntuación nuclear (puntuación nuclear Wentzensen modificada). Se realiza el estudio inmunohistoquímico de p16INK4a en las biopsias cervicales y en las conizaciones. El análisis estadístico se realiza mediante el paquete SPSS 15.0. Se utiliza test de Chi-cuadrado en el análisis bivariado de evolución de la lesión y variables categóricas (P. exacta de Fischer si no se cumplen los criterios de Chi-cuadrado). Para las variables E6-E7, puntuación nuclear Wentzensen y Wentzensen modificada, se utiliza el test no paramétrico U de Mann-Whitnney y se realiza la curva de rendimiento diagnóstico-ROC para obtener el punto de corte de mayor discriminación respecto a la variable evolución L-SIL calculando la sensibilidad y especificidad para cada uno de los puntos de corte de cada variable (p<0,005). Se aplican modelos de regresión logística usando Statgraphics Plus Windows v.5.1. La cuantificación de E6-E7, positivo &#8805;2%, se obtiene una sensibilidad de 80% y especificidad 64% (p=0,002). El estudio inmunocitoquímico de p16INK4a según la puntuación de Wentzensen, positivo >2, la sensibilidad es 21,4% y la especificidad 96,4% (p=0,101) y al utilizar la puntuación Wentzensen modificada, positivo >2, la sensibilidad es 42,9% y la especificidad 84,6% (p=0,041).Según los resultados de este trabajo, ambos marcadores son de utilidad en el seguimiento de las pacientes con diagnóstico citológico de L-SIL, tanto al identificar a las pacientes sin riesgo que pueden volver al cribado habitual, como al aumentar la sensibilidad en detectar las pacientes con mayor riesgo de presentar un futura progresión de la lesión cervical intraepitelial, manteniendo una elevada especificidad. Se debería establecer un control de calidad internacional, consistente y bien estandarizado, que compare los diferentes métodos y permita obtener una validación clínica para poderlos aplicar en los programas rutinarios. / The average duration of a HPV (human papilloma virus) infection ranges between 6-12 months and 2 years. CIN I lesions regress in 60%, persist in 30%, progress to CIN 3 in 10% and lead to an invasive cancer in 1% of the cases. The H-SIL rate of false positives after a cytological diagnosis varies from 8% to 12%. At the same time, between 23% and 55% of the cases with a previous diagnosis of a possible low-grade intraepithelial lesion (L-SIL) and which were treated with a diathermic loop ended up with a final histopathologic evaluation of a high-grade intraepithelial neoplasia (H-SIL, CIN II-III).In the ASCUS compatible cytologies to carry out a HPV test showed a greater sensibility rather than repeating the cytology, even though at a lower specificity. However, this is not the case with the L-SIL compatible cytologies, since most of them show an underlying high-risk HPV infection. The lack of a proven evidence viral test, able to predict the evolution of a L-SIL lesion, led to a prospective follow-up study of patients with a cytological diagnose of L-SIL. The objective was not only to identify those cases with possible underlying high-grade lesions, which could go unnoticed, but also to avoid a healthcare overload and minimize all risks derived from unnecessary treatments.Out of 16.022 cervico-vaginal cytologies carried out at the Barcelona Hospital Universitario del Mar between Dec/15/2004 and Oct/15/2005, 277 cases previously diagnosed as L-SIL by liquid base cytology were selected. A prospective follow-up study was then started. A PCR technique was applied in all cases. Both the VPH negative cases (19,4%) and the VPH positive ones with low oncogenic risk (22,02%) were excluded. Some exclusion criteria were applied. The minimal follow-up was 24 months.Using frozen samples as starting material, the proportion of cells with an overexpression of the E6-E7 messenger was qualified. For this, first the in situ hybridization technique with ultra-sensitive immunofluorescence was applied. Finally a flow cytometric analysis was performed. A positive protein p16INK4a expression was then detected, an inhibitor of cyclin-dependent kinases, (Wentzensen nuclear score) and therefore a new nuclear score was introduced (modified Wentzensen nuclear score). A p16INK4a immunohistochemical study was carried out both for the cervical biopsies and the conizations. The statistical analysis was performed with SPSS 15.0. The chi-square test was used for both the bivariate analysis of lesion evolution and the categorical variables (Fischer's exact P. if the chi-square criteria are not fulfilled). For E6-E7 variables, Wentzensen nuclear score and Wentzensen modified nuclear score, the Mann-Whitnney U non-parametric test was used. Furthermore, the Receiver-Operating Characteristic (ROC) curve analysis was employed with the objective of setting the highest discrimination cut-off point in relation to the L-SIL evolution variable. For each variable cut off value both sensibility and specificity calculations were carried out (p<0,005). Logistic regression models were applied by using Statgraphics Plus Windows v.5.1. For the E6-E7 quantification (positive &#8805;2%) a sensibility of 80% and a specificity of 64% were obtained (p=0,002). For the pp16INK4a immunocytochemical study, following Wentzensen score, positive >2, a sensibility of 21,4% and a specificity of 96,4% (p=0,101) were obtained. If the Wentzensen modified score was used, positive >2, then a sensibility of 42,9% and a specificity of 84,6% (p=0,041) were obtained.Following this study's results, both markers are useful when following up patients with a cytological diagnose of L-SIL. This works not only when identifying patients with no risk, who could go back to regular screening programs, but also when increasing the sensibility to detect patients with a higher risk of developing a future progression of the intraepithelial cervical lesion, while maintaining a high specificity. An international, high quality, consistent and well-standardized program should be established, which is not only able to compare the different methods but also to obtain a clinical validation in order to apply them in all routine programs.

En les ultimes decades el diagnostic prenatal ha estat aplicat en parelles amb un risc elevat de transmetre una malaltia genetica a la seva descendencia. Aquesta tecnica implica que en cas de detectar un fetus afectat, els pares tenen dues alternatives: seguir endavant amb l'embaras (malgrat l'afectacio del fetus) o l'avortament terapeutic.Mes recentment, les tecniques de reproduccio assistida han permes una aproximacio molt mes primerenca que el prenatal, l'anomenat diagnostic genetic preimplantacional (DGP), que es basa en l'estudi de biopsies d'embrions, les quals ens permeten seleccionar unicament els embrions sans per a la seva transferencia a l'uter matern. El DGP requereix de fecundacio in vitro i pot ser aplicat en dos estadis diferents, en el primer corpuscle polar d'oocits madurs o en blastomers d'embrions. Per l'estudi d'anomalies cromosomiques en parelles portadores de reorganitzacions o en dones d'edat avansada s'apliquen tecniques d'hibridacio in situ fluorescent (FISH). En el cas de parelles portadores de malalties genetiques l'analisi es realitza basicament amb PCR (reaccio en cadena de la polimerasa). Les malalties genetiques estan causades per mutacions al seu gen responsable, com per exemple el gen CFTR de la Fibrosi Quistica (FQ). La FQ es la malaltia genetica autosomica recessiva mes frequent i afecta a un de cada 2500 nounats. Es caracteritza per un augment d'ions clorur en la suor i per obstruccio pulmonar i pancreatica. Un altre exemple de malaltien monogeniques serien les Hemofilies A i B causades per mutacions als gens dels factors de coagulacio FVIII i FIX. Les Hemofilies son les coagulopaties congenites de mes impacte clinic i social i es deuen a l'alteracio o l'absencia d'activitat del factor de coagulacio pel que codifiquen. Presenten una herencia recessiva lligada al cromosoma X i la seva incidencia es de 1 de cada 10000-30000 homes.El DGP d'aquestes malalties es basa en l'identificacio d'embrions lliures de les mutacions que porten els seus progenitors i moltes vegades requereixen de la posada a punt de protocols especifics de pacient, molt costosos d'optimitzar. A mes, la PCR d'una unica cel.lula presenta nombroses dificultats tecniques degut a la quantitat minima de DNA que es parteix, sent la fallada d'amplificacio i la contaminacio de la mostra dos dels problemes mes frequents que dificulten el diagnostic. Per tant, es necessari emprar tecniques molt sensibles, que ens permetin confirmar el diagnostic i detectar els casos de contaminacio. En aquest treball s'ha posat a punt un metode d'amplificacio total del genoma de celules aillades per tal d'augmentar la quantitat de DNA en la que poder realitzar el diagnostic. Aquest DNA preamplificat ens permet analitzar i identificar mitjansant un unic protocol basat en tecniques moleculars amb marcatge fluorescent, la presencia o absencia de finjs a 31 mutacions diferents responsables de FQ. En el cas de les Hemofilies, la sequenciacio del DNA preamplificat ens permet identificar qualsevol mutacio de tipu substitucio, petita insercio o delecio del promotor, exons, o regions introniques flanquejants dels gens F8 i F9. La metodologia desenvolupada presenta gran robustesa i sensibilitat i pot ser aplicada a fins un 80% de les parelles portadores de FQ, el 75% de les Hemofilies A i practicament la totalitat dels casos de Hemofilia B, sense la necesitat de posar a punt protocols especifics de pacient.A mes, s'han optimitzat unes PCR multiplex fluorescents de marcadors lligats de tipu microsatelit (STR) per a confirmar el diagnostic mitjansant l'analisi indirecte addicional de les mutacions i simultaniament, detectar la posible contaminacio de la mostra en l'aplicacio clinica. Aquesta analisi de lligament permet tambe la deteccio indirecta de mutacions no analitzables per secuenciacio, com ara la frequent inversio de l'intro 22 responsable d'Hemofilia A severaLes taxes d'amplificacio de les celules aillades emprant els protocols generics optimitzats en el present treball son comparables als resultats obtinguts per altres autors, i per tant demostren la elevada eficiencia de la metodologia desenvolupada. Finalment, l'estrategia diagnostica utilitzada seria transferible a moltes altres malalties monogeniques, facilitant el desenvolupament de protocols versatils d'elevada fiabilitat per tal d'aconseguir descendencia sana en families portadores. / During the last decades prenatal diagnosis has been applied to couples at risk of transmitting a genetic disorder to their offspring. This technique implies that in case of detection of an affected fetus, the parents have two alternatives: continue the pregnancy (despite the fetus being affected) or the therapeutic abortion. More recently, assisted reproduction techniques permit an earlier option, preimplantation genetic diagnosis (PGD), based on the analysis of embryo biopsies which allow the selection of only those healthy embryos for transfer to the uterus. PGD requires in vitro fertilization and can be applied in two different stages, in first polar bodies of oocytes, or in blastomeres from embryos. For the analysis of chromosomal abnormalities in couples carrying a chromosome rearrangement or in cases of advanced maternal age, FISH (fluorescence in situ hibridization) is used. In case of couples carrying a genetic disorder the analysis is performed basically by means of PCR (polymerase chain reaction). Monogenic disorders are caused by mutations in their responsible gene, such as CFTR gene responsible for cystic fibrosis (CF). CF is the most common recessive monogenic disorder which affects 1/2500 newborns. Its main features are an increase in chloride in sweat and lung and pancreatic obstruction. Another example would be hemophilia A and B, caused by mutations of the clotting factors FVIII and FIX. HA and B are the congenital bleeding disorders with most clinical and social impact and are due to the alteration or lack of activity of the responsible coagulation factor. They have an X-linked recessive inheritance and the incidence is 1/10000-30000 males.PGD for these disorders is based on the identification of embryos free of mutations and many times require the tedious work up of patient-specific protocols, very complicated to optimize. Moreover, single cell PCR has many technical difficulties, being the failure of amplification and contamination the two most common issues that compromise the diagnosis. Consequently, it is necessary to use very sensitive techniques that allow the back-up of the diagnosis and that permit the detection of contamination. In this study we have optimized a whole genome amplification method for single cells in order to increase the amount of DNA in which the diagnosis is performed. This preamplified DNA is used to analyze and identify the presence of up to 31 different mutations responsible for CF using a single protocol. In the case of Hemophilia, direct sequencing of the preamplified DNA permits the detection of any point mutation, small insertion or deletion in the promoter, exons and intronic flanking regions of F8 and F9 genes. The methods developed perform with great robustness and sensitivity and can be used in up to 80% of the couples carriers of CF, 75% of HA and almost all the cases of HB, without developing a patient-specific protocol. Additionally, several fluorescent multiplex PCRs of linked microsatellite markers (STR) have been optimized in order to confirm diagnosis through indirect analysis of the mutations and, simultaneously, being able to detect the possible contamination of the samples in clinical application. This linkage analysis also permits the indirect detection of mutations not analyzable by sequencing, such as intron 22 inversion responsible for severe HA. The amplification rates of single cells using the optimized generic protocols from the present study are comparable to other authors' results, consequently the high efficiency of the developed methodology is demonstrated. Finally, the diagnostic strategy applied would be transferable to many other single gene disorders, making easier the development of versatile and very reliable protocols in order to achieve healthy offspring in carrier families.

Objectiu: Estudi del lupus eritematós sistèmic (LES) com un estat d'hipercoagulabilitat.Material i Mètodes: Es varen estudiar 239 pacients amb lupus eritematós sistèmic controlats al servei de Medicina Interna de l'Hospital Vall d'Hebrón. S'han descrit els diferents episodis trombòtics apareguts al llarg de l'evolució de la malaltia i s'han valorat una sèrie de factors de risc clínics i immunològics tant per la trombosi arterial (TA) com per la venosa (TV). Els factors de risc clínic avaluats han estat el sexe, els anys d'evolució de la malaltia, la hipertensió arterial, la dislipèmia, la diabetis, la obesitat, l'hàbit tabàquic, l'activitat de la malaltia ( SLEDAI >5), la nefropatia, l'ús d'anticonceptius orals, el tractament amb corticoterapia, l'embaràs-puerperi i l'hiperhomocisteinèmia. Els factors de risc immunes avaluats han estat per mètodes coagulomètrics l'anticoagulant lúpic i per mètodes d'ELISA ( isotipus IgG i IgM) els anticossos anticardiolipina, antiB2glicoproteïna, antiprotrombina, antifosfatidiletanolamina, antiproteïna S, antiproteïna C, antitrombina III i antifactor XII.Es va establir una anàlisi estadística amb un test de Chi-quadrat i un test de Mann- Whitney. Es va acceptar com significació estadística una p<0,05.Resultats: Un 25% de la nostra sèrie va presentar un o més episodis trombòtics. La majoria d'ells varen ser en el territori venós (55%). Un 28% del grup de pacients amb trombosi va presentar una retrombosi. La majoria dels episodis venosos varen ser en forma de trombosi venosa profunda i els arterials en forma d'accidents vasculars cerebrals. L'edat mitjana de presentació de la trombosi va ser als 36 anys, el temps mitja d'evolució de la malaltia pel grup amb TA va ser de 5,6 anys i pel grup TV de 3,5 anys. La majoria de pacients amb trombosi varen presentar un o més de factors de risc clínics o immunològics en el moment de la trombosi. Els factors de risc clínic més prevalents en el grup amb TA varen ser la corticoterapia (63%), l'hàbit tabàquic (51%), l'activitat de la malaltia (48%), l'hiperhomocisteinèmia (44%), la hipertensió arterial (41%) i la dislipèmia (22%) i en el grup de TV van ser la corticoterapia (61%), l'hàbit tabàquic (51%), l'activitat de la malaltia (43%), la dislipèmia (39%), l'hiperhomocisteinèmia (27%), l'embaràs-puerperi (15%). Els factors de risc immunes en el grup amb TA van ser AL (52%), aCL (66%), aB2GPI (59%), aPT (37%), aPE (66%), aPC (7%), aPS (33%), aATIII (11%), a FXII (18%) i en el grup amb TV van ser AL (58%), aCL (66%), aB2GPI (36%), aPT (45%), aPE (54%), aPC (6%), aPS (30%), aATIII (18%), a FXII (12%).Conclusions: 1. La trombosi i la retrombosi és freqüent en els pacients amb LES. 2. Els factors de risc clínics associats amb la TA són el temps d'evolució de la malaltia, la hipertensió arterial, la hiperhomocisteinèmia, l'activitat de la malaltia i la corticoterapia. Els factors de risc clínics associats amb la TV són el sexe masculí, l'embaràs-puerperi, l'activitat de la malaltia i la corticoterapia.3. Els factors de risc immunològics implicats amb la TA són l'AL, aCL IgG i els aB2GPI IgG i IgM i amb la TV són l'AL, aCL IgG i els aB2GPI IgG. / Objective: To evaluate systemic lupus erythematosus disease (SLE) as an hypercoagulable state.Material and Methods: Two hundred thirty-nine patients with SLE meeting the ACR criteria were evaluated. Clinical and immune risk factors for arterial (AT) and venous thrombosis (VT) were assessed. Clinical risk factors studied were gender, duration of lupus disease, hypertension, hyperlipidaemia, diabetes, obesity, smoking, disease activity (SLEDAI >5), renal disease, oral contraceptives use, steroids use, pregnancy-puerperium and homocysteine levels. Lupus anticoagulant (LA) was tested by coagulation test. Antibodies (IgG and IgM isotypes) against cardiolipin (aCL), B2glycoprotein (aB2GPI), prothrombin (aPT), phosphatidylethanolamine (aPE), protein (aPC), protein (aPS), antithrombin III (aATIII) and factor XII (aFXII) were carried out by independent ELISAs. Chi-Square and Mann-Withney test were applied as the statiscal analysis. A p value less then 0,05 was considered significant.Results: Sixty patients (25%) developed thrombotic events. Thirty (55%) of these patients had a venous thrombotic event. Seventeen (28%) of the patients with thrombosis had more than one thrombotic events. The most frequent site of venous thrombosis was deep vein thrombosis and of arterial thrombosis was brain ischemic attack. The mean age for the thrombotic event was 36 years and the mean disease duration was 5,6 years for AT and 3,5 years for VT. Arterial or venous thrombosis are exceptional in the absence of risk factors. Among the patients with AT the more frequently risk factors associated were steroids use (63%), smoking (51%), disease activity (48%), hyperhomocysteine (44%), hypertension (41%) and hyperlipidaemia (22%) and with VT steroids use (61%), smoking (51%), disease activity (43%), hyperlipidaemia (39%), hyperhomocysteine (27%), pregnancy-puerperium (15%). The immune risk factors for AT were LA (52%), aCL (66%), aB2GPI (59%), aPT (37%), aPE (66%), aPC (7%), aPS (33%), aATIII (11%), a FXII (18%) and for VT were AL (58%), aCL (66%), aB2GPI (36%), aPT (45%), aPE (54%), aPC (6%), aPS (30%), aATIII (18%), a FXII (12%).Conclusions:1. Thrombosis and rethrombosis is a common complication in patients with SLE. 2. The clinical risk factors associated with AT are disease duration, hypertension, hyperhomocysteine, disease activity and steroids use and with VT male gender, pregnancy-puerperium, disease activity and steroids use. 3. The immune risk factors associated with AT are LA, aCL IgG , aB2GPI IgG and IgM isotypes and with VT are LA, aCL IgG and aB2GPI IgG.

El déficit de a1 -antitripsina (a-1-AT) es una enfermedad hereditaria relativamente frecuente que se caracteriza clásicamente por una reducción de los valores séricos de a-1-AT, y por la presencia de enfisema pulmonar y hepatopatía.Las mutaciones del gen de la a-1-AT provocan una incapacidad de sintetizar y secretar cantidades normales de a-1-AT. Cuando los valores séricos son menores de 50 mg/dl la a-1-AT sintetizada es insuficiente para proteger el alvéolo de la elastasa, provocando una progresiva destrucción pulmonar y enfisema pulmonar, en fumadores, en edades precoces (35-50 años). El déficit de a-1-AT se acompaña de trastornos de la función linfocitaria. A parte de esta alteración inmunoreguladora existe evidencias que la respuesta inflamatoria es excesiva en estos pacientes debida a una menor inhibición de las proteasas.Existen algunos estudios en los cuales parece establecerse una relación entre fenotipos deficitarios de a-1-AT y las enfermedades sistémicas autoinmunes. Esta asociación se ha constatado sobretodo en la artritis reumatoide y en las vasculitis. Dentro de las vasculitis la relación parece clara con las vasculitis PR3-ANCA positivas, en las cuales, la presencia de un fenotipo deficitario parece asociarse con una presentación clínica más agresiva.Los objetivos principales de la tesis son los siguientes: 1. Evaluar si en nuestra población existe una mayor prevalencia de fenotipos deficitarios graves (PiZZ) y moderados (Pi MZ, SS y MS) de la a-1-AT en las enfermedades sistémicas autoinmunes, comparándolas con la población general. 2. Valorar si la esclerodermia, el Lupus eritematoso sistémico, las miopatías inflamatorias idiopáticas y las vasculitis presentan un curso cínico y un pronóstico diferente en aquellos pacientes con fenotipos deficitarios de la a-1-AT. 3. Analizar si existe una mayor incidencia de afectación pulmonar, renal y hepática en este grupo de enfermedades en los sujetos con fenotipos deficitarios graves y moderados. 4. Estudiar si los resultados que se puedan derivar respecto al fenotipo se correlacionan con los valores séricos de la a-1-AT. Los pacientes incluidos en el presente estudio fueron sujetos con enfermedades sistémicas autoinmunes. La población control está constituida por 440 individuos sanos que acudieron al servicio de Medicina preventiva del hospital para un examen periódico de salud. Se realizó un estudio de prevalencia de los fenotipos de la a-1-AT en las diferentes enfermedades autoinmunes y un estudio caso-control para el análisis de las variables clínicas, analíticas y pronósticas en función del fenotipo. Para realizar este estudio observacional se han englobado los fenotipos deficitarios como Pi no MM y se han comparado con aquellos con fenotipo normal (Pi MM). La determinación de los valores sanguíneos de a-1-AT se realizó por inmunofelometría con un autoanalizador Array TM Protein System. La determinación de los fenotipos Pi se realizó según la técnica descrita por Weidinger el al. Las variables estudiadas fueron: epidemiológicas, diagnóstico clínico, afectación de órganos, parámetros analíticos de laboratorio (fenotipo, a-1-AT en suero, valores analíticos e inmunológicos), tratamiento administrado, número de recaidas/año y mortalidad.El análisis de las variables categóricas se realizó a través de la prueba del c2, utilizando el test exacto de Fisher cuando fue necesario. La comparación de las medias de los grupos se ha realizado mediante la "t" de Student o la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney. Para la estimación de riesgos se ha empleado la "odds ratio" calculada mediante regresión logística. La supervivencia fue estudiada mediante la curva de supervivencia de Kapla-Meier.Los resultados y las conclusiones que pueden derivarse de este estudio son: 1. Las enfermedades autoinmunes sistémicas globalmente no presentan una prevalencia superior de fenotipos deficitarios de a-1-AT, ni tampoco difieren las frecuencias de cada uno de los fenotipos comparadas con la población control; 2. En conjunto, los pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunes portadores de fenotipos moderadamente deficitarios de a-1-AT presentan un mayor número de órganos afectados en el curso evolutivo de su patología; 3. La presencia de un fenotipo moderadamente deficitario en los pacientes con enfermedades autoinmunes condiciona una mayor frecuencia de afectación pulmonar y neurológica, siendo la primera de un curso clínico más agresivo y con peor pronóstico funcional, y constituyendo la segunda fundamentalmente una polineuropatía y multineuritis; 4. Los pacientes con esclerodermia y enotipos moderadamente deficitarios presentan con mayor frecuencia induración cutánea en los primeros 5 años de evolución de la enfermedad, una afectación pulmonar más agresiva con peor pronóstico funcional y positividad para los anticuerpos anti-Scl 70; 5. Es posible que la a-1-AT sea relevante en la fisiopatología de la esclerodermia difusa. El fenotipo de la a-1-AT puede ser un elemento de ayuda para evaluar que pacientes con fenómeno de Raynaud tiene una mayor probabilidad de desarrollar la forma difusa de la enfermedad; 6. La a-1-AT no parece influir ni en la patogenia, ni en la presentación, ni en la gravedad de las manifestaciones clínicas de los paciente con LES; 7. Las vasculitis sistémicas se asocian a una mayor frecuencia de fenotipos moderadamente deficitarios comparadas con la población control. Es manifiesta la asociación entre el alelo Z y las vasculitis c-ANCA (PR3) positivas, así como una mayor afectación hepática en forma de colestasis en los fenotipos moderadamente deficitarios; 8. La concentración sérica de a-1-AT, excepto en el caso de las vasculitis, parece una buena prueba de cribado, ya que existe una buena correlación con el fenotipo de la a-1-AT. / The a1-antitrypsin deficiency is a relatively frequent hereditary disease characterized by the reduction of plasma levels of a1-antitrypsin (a1-AT) and the presence of emphysema and liver disease.a1-AT gene mutations motivate the inability to produce and secrete normal amounts of a1-AT. When a1-AT levels are less than 50 mg/dl, the available a1-AT is not sufficient to protect the pulmonar alveolus from the elastase causing a progressive lung destruction and emphysema, in smokers, in early ages (35-50 years).a1-AT deficency is accompained of lymphocyte disorders. Also, inflammatory response seems to be excessive in these patients because of a lesser inhibition of proteases.Some studies suggest a relationship between a1 deficient phenotypes and systemic autoimmune diseases, specially in rheumatoid arthritis and vasculitis. Within them, the association with PR3-ANCA positive vasculitis seems to be evident; the presence of a deficient phenotype seem to be associated with a more agressive clinical presentation.The main objectives of the thesis are: 1. To evaluate if, in our population, there exists a higher prevalence of sever (PiZZ) and moderate (PiMZ, SS and MS) deficient phenotypes of a1-AT in patients with systemic autoimmune diseases comparing to the general population. 2. To study if scleroderma, systemic lupus erythematosus (SLE), idiopathic inflammatory myopathies and vasculitis present a different clinical evolution and prognosis in patients with deficient phenotypes of a1-AT. 3. To analyse if there exists a higher incidence of lung, kidney and hepatic involvement in this group of diseases in patients with moderate or sever deficient phenotypes. 4. To study if the results are correlated with a1-AT levels.Patients with systemic autoimmune diseases were included in this study. 440 healthy volunteers constituted the control group (they were visited in a regular control at the Preventive Service of the Hospital). A prevalence study of a1-AT deficient phenotypes in several systemic autoimmune diseasesand a case-control study were performed to analyse differences in clinical, analytical and prognostic variables depending on the phenotypes. For the analysis of this observational study, all deficient phenotypes were included in the same group (Pino MM) and compared with the normal phenotype (PiMM).A immunofelometry method with a ArrayTM Protein System autoanalyser was used to determine a1-AT plasma levels. Pi phenotypes were determined using the Weidinger technique.Studied variables were; epidemiological variables, clinical diagnosis, organ involvement, analytical parameters (phenotype, plasmatic a1-AT, biochemical. haematological and immunological values), administered treatments, number of relapses and mortality.The analysis of categorical variables was performed using a X2 test or a Fiher's test when necessary. Comparisons between means was performed using a Student T test or the non parametric U Mann-Whitney test. To estimate risks, a logistic regression was performed to calculate the "odds ratio". Survival analysis was studied using a Kaplan-Meier survival curve.The main results and conclusions of this study are: 1. In general, systemic autoimmune diseases don't present a higher prevalence of a1-AT deficient phenotypes when compared to general population; 2. Patients with moderate deficient phenotypes present a higher number of affected organs during the clinical course of their disease; 3. The presence of moderate deficient phenotypes in patients with systemic autoimmune diseases more often produce lung (with a more agressive clinical evolution and a worse prognosis) and neurologic (mainly in form of polineuropathy and multineuritis) involvements; 4. Patients with scleroderma and moderate deficient phenotypes more frequently present cutaneous induration during the first 5 years of disease evolution, a more agressive lung involment with a worse functional prognosis and anti- SC 70 antibodies positivity; 5.- a1-AT could be important in the physiopatology of the difuse scleroderma. The a1-AT phenotype could be a useful tool to distinguish patients with a greater risk to develop the difuse form; 6. It seems that the a1-AT doesn't influence on the pathogenesis, presentation nor severity of clinical manifestations in patients with SLE; 7. Systemic vasculitis are more often associated with moderate deficiet phenotpes when compared with the control population. The associations between Z-allel and c-ANCA positive (PR3) vasculitis and between hepatic involvement (in form of cholestasis) and moderate deficient phenotypes are rellevant; 8. Except for vasculitis, a1-AT plasma levels seem to be a good screning test since there exists a good correlation with a1-AT phenotypes.