La psoriasis es una enfermedad de curso crónico caracterizada por la presencia de lesiones cutáneas eritemato-escamosas, y constituye uno de los procesos dermatológicos más frecuentes. Su curso clínico es dinámico e impredecible, y en algunos casos el impacto emocional y físico en el paciente que la sufre puede ser muy importante. Su inmunopatología se basa en mecanismos complejos, donde intervienen tanto una respuesta inmunitaria adaptativa, mediada fundamentalmente por células TH17, como innata, con la participación de elementos como el TNF-α o los receptores KIR (del inglés, Killer Immunoglobulin-like Receptors). Estos receptores son expresados fundamentalmente por las células NK, y su función principal es la de inhibir la actividad citotóxica de estas células tras su unión con ligandos como HLA-C. Igualmente, se sabe que el alelo HLA-C*06 es el principal determinante genético en la psoriasis, aunque los estudios en relación con el mismo realizados en nuestro país son escasos. Existe un número creciente de observaciones que demuestran que determinados genotipos receptor-ligando KIR/HLA-C modulan la acción de las células del sistema inmunitario innato a favor de interacciones activadoras que predispondrían a enfermedades autoinmunitarias como la psoriasis. Así, con el fin de realizar una descripción inmunológica de nuestros pacientes y de valorar la participación del sistema inmunitario innato en la enfermedad, en este trabajo se realizó el tipaje de los alelos HLA-C y de los genes KIR mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tanto en pacientes con psoriasis como en controles sanos. Además, mediante tipajes de alta resolución se determinaron los polimorfismos tipo SNP de genes que codifican citoquinas proinflamatorias involucradas en la formación de la placa psoriásica (TNF-, IL-6, INF- e IL-23). Los resultados obtenidos en este trabajo confirmaron que el alelo HLA-C*06 constituía un factor de riesgo, especialmente para la psoriasis de debut precoz o tipo I, mientras que el alelo HLA-C*07 era sugestivo de protección. Con respecto a los genes KIR, los individuos que carecían de KIR2DL1, los KIR2DL2/L2 homocigotos y los portadores de KIR2DL5 mostraban una mayor predisposición a padecer psoriasis. El gen KIR2DL5 parecía actuar de manera sinérgica con HLA-C*06 sobre la susceptibilidad a padecer la enfermedad. Además, la presencia de KIR2DS2 y KIR2DS3 en el genoma del paciente constituía un factor de riesgo más específico para la artropatía psoriásica. El estudio de la combinación de los pares receptor-ligando KIR/HLA-C reveló que la presencia simultánea del alotipo HLA-C1 no modificaba el efecto de susceptibilidad a la psoriasis observado en los individuos KIR2DL2/L2 homocigotos. Sin embargo, en los pacientes KIR2DL2/L3 heterocigotos la presencia del ligando C1 ejercía un efecto protector frente a esta enfermedad, que era además dependiente de la dosis de este ligando e independiente de la presencia del alelo HLA-C*06. Además, la combinación de KIR2DS1/ligando C2 se asociaba específicamente a la psoriasis tipo I. El estudio de los polimorfismos de citoquinas mostró que los SNPs TNF -238G>A, IL6 -174G>C e INFG +874T>A determinaban una mayor susceptibilidad a la psoriasis, especialmente la tipo I. Sin embargo, en el caso del gen TNF el efecto del alelo A podía ser subsidiario de un desequilibrio de unión con HLA-C*06. Llamaba la atención que la asociación de este alelo con la psoriasis se observaba en varones pero no en mujeres. Además, el polimorfismo IL12B -1188A>C se asociaba con un efecto protector modesto. En definitiva, los hallazgos encontrados contribuyen a confirmar el papel del par KIR/HLA-C y de algunas citoquinas como el TNF-α en la patogenia de la psoriasis, y hablan a favor de la importancia de la inmunidad innata en esta enfermedad. / Psoriasis is a chronic disease characterized by the presence of erythematous and scaling skin lesions, and it is one of the most frequent dermatologic process. Its clinical course is dynamic and unpredictable, and in some cases the emotional and physical impact in patients can be very important. Its immunopathology is based on complex mechanisms, where either an adaptive immune response, mediated fundamentally by TH17 cells, and an innate immune response, with the participation of elements such TNF-α or Killer Immunoglobulin-like Receptors (KIR), are involved. These receptors are mainly expressed by NK cells, and their principal task is to inhibit these cells cytotoxic activity after their binding to ligands such as HLA-C molecules. Equally, it is known that HLA-C*06 allele is the main genetic factor in psoriasis, however studies related to this allele are hardly to be found in our country. There is a growing number of studies which demonstrate that certain KIR/HLA-C receptor-ligand genotypes modulate the action of cells from the innate immune system supporting activating interactions which would predispose to autoimmune diseases such as psoriasis. Thus, with the aim of performing an immunologic description of our patients and evaluating the participation of the innate immune system in the disease, in this study was carried out the genotyping of HLA-C alleles and KIR genes by means of polymerase chain reaction techniques, both in patients with psoriasis and in healthy controls. Besides, genotype of SNP polymorphisms of genes which codify pro-inflammatory cytokines involved in the formation of psoriatic plaques (TNF-α, IL-6, INF-γ and IL-23) were identified by high resolution techniques. The results of this study confirmed that HLA-C*06 allele is a risk factor, specially for patients with early onset psoriasis, type I, while HLA-C*07 allele suggested protection against the disease. Regarding KIR genes, individuals who lacked KIR2DL1, KIR2DL2 homozygotes and KIR2DL5 carriers, showed a higher predisposition to suffer from psoriasis. KIR2DL5 gene appeared to act synergistically with HLA-C*06 on the susceptibility to suffer from this disease. In addition, presence of KIR2DS2 and KIR2DS3 in patient’s genome constituted a more specific risk factor for psoriatic arthropathy. The study of the combination of KIR/HLA-C receptor-ligand pairs revealed that simultaneous presence of HLA-C1 allotype did not modify the susceptibility to suffer from psoriasis observed in KIR2DL2/L2 homozygotes individuals. However, in KIR2DL2/L3 heterozygotes patients, the presence of C1 ligand had a protective effect against the disease, which in addition was dependent on the dose ligand, and independent from the presence of HLA-C*06 allele. Moreover, the combination of KIR2DS1/C2-ligand was associated specifically to type I psoriasis. The study of cytokine polymorphisms illustrated that SNPs TNF -238G>A, IL6 -174G>C and INFG +874T>A determined a higher susceptibility to psoriasis, specially type I psoriasis. However, in the case of TNF gene, the effect of the A allele could be subsidiary of a linkage disequilibrium with HLA-C*06. It was very remarkable that the association of this allele with psoriasis was present in men, but not so in women. Likewise, the IL12B -1188A>C polymorphism was associated to a modest protective effect. In conclusion, the findings of this study contribute to confirm the role of KIR/HLA-C pair and of certain cytokines such as TNF-α in the pathogenesis of psoriasis, and give us insightful hints of the importance of innate immunity in this disease.

Justificación y objetivos del estudio: Las bacteriemias constituyen los procesos infecciosos más importantes de los hospitales clínicos universitarios por su elevada frecuencia y tasa de morbi-mortalidad. Por ello es importante estructurar programas para mejorar su diagnóstico e instaurar tratamientos precoces y adecuados en aras de lograr una disminución de su mortalidad. Los objetivos de este trabajo son: 1.- Análisis descriptivo de las bacteriemias en un hospital clínico universitario. 2.- Definir los factores pronósticos asociados a peor evolución. 3.- Determinar la influencia de la vigilancia activa por el especialista clínico de Infecciosas en su evolución. Metodología: Realizamos un estudio observacional longitudinal y prospectivo en el que se evaluaron los historiales clínicos de los pacientes adultos que habían desarrollado una bacteriemia, en los que el Servicio de Microbiología había proporcionado una información precoz de forma telefónica. El período de reclutamiento fue desde Junio de 2010 hasta Junio de 2011. De los 363 episodios de bacteriemia documentados se incluyeron en el estudio 324 episodios. De estos, el Servicio de Medicina Interna Infecciosas aplicó un sistema de vigilancia activa en 231 pacientes repartidos entre las especialidades médicas y quirúrgicas (excluídos los pacientes de UCI o del Hospital Materno-Infantil). Resultados y conclusiones: 1. La incidencia e bacteriemias es de 9,4 por 1000 pacientes ingresados, con predominio de hombres (58,8%) y edad media de 63 años. E. coli y Streptococcus spp. Fueron los microorganismos causales más frecuentemente aislados de manera significativa en relación a bacteriemias comunitarias (45.8%). P. aeruginosa, S. epidermidis, Candida spp. y la etiología polimicrobiana fueron las que más se relacionaron con las de origen nosomial (51,4%). De los 324 casos, 169 (52,3%) tenían un Índice de Charlson >3 y un Índice de Pitt >3 en 65 (21.9%). Como factores de riesgo encontramos ingreso y cirugía previos. La mala evolución se encontró en 65 casos (20,1%), con una mortalidad global de 56/324 (17,4%). 2. Como factores asociados de forma independiente y significativa con peor evolución encontramos: a) Índice de Pitt >3 OR 7,94 (IC 95% 3,462-18.215) b) Enfermedad de base rápidamente y últimamente fatal (McCabe I, II) OR 3,11 (IC 95% 1,370-7,079) c) Uso previo de antibióticos OR 2,93 (IC 95% 1,230-7,006) 3. La No vigilancia activa por el especialista clínico de Infecciosas se comporta como un factor independiente y asociado de forma significativa con una peor evolución OR 2,44 (IC 95% 1,050-5,693). Por tanto, podemos concluir que la vigilancia activa por el especialista clínico en Infecciosas constituye el único factor activo con carácter protector en relación a la buena evolución del paciente. / Bloodstream infection or bacteremia is the most notable infectious process in clinical university hospitals due to its high frequency and high rate of morbidity and mortality. For this reason it is important to design programs to improve its diagnosis and introduce early and adequate treatment with the aim of achieving a decrease in its mortality rate. The study has the following objectives: 1.- To provide a descriptive analysis of bloodstream infection in a clinical university hospital. 2.- To define the prognostic factors associated with a poor evolution. 3.- To determine the influence that active surveillance by infectious disease specialists might have on its evolution. Methodology: We carried out a longitudinal, observational and prospective study in which an analysis was made of the clinical case histories of adult patients who had developed bloodstream disease, and in which the microbiology service had provided early information over the telephone. The recruitment period was from June 2010 until June 2011. Of the 363 episodes of bloodstream infection documented, 234 were included in the study. Of these, the Department of Infectious Diseases in the Internal Medicine Service applied a system of active surveillance in 231 patients shared between medical and surgical services (excluding patients in the ICU or the Infant and maternity hospital). Results and Conclusions: 1. The incidence of bloodstream infection was 9.4 per 1000 patients admitted to hospital, with a predominance in men (58.8%) and patients with a mean age of 63 years. E. coli and Streptococcus spp. were the most commonly isolated microorganisms, significantly more common than community-acquired bloodstream infection (45.8%). P. aeruginosa, S. epidermidis, Candida spp. and polymicrobial etiology were the ones most commonly related with a nosocomial origin (51.4%). Of the 324 cases, 169 (52.3%) had a Charlson Index>3 and 65 (21.9%) had a Pitt Index>3. We found hospital admission and previous surgery to be risk factors. Poor evolution was observed in 65 cases (20.1%), with an overall mortality rate of 56/324 (17.4%). 2. We found that the following factors were independently and significantly associated with a worse prognosis: a) a Pitt Index >3 OR 7.94 (CI 95% 3.462-18.215); b) a fast and ultimately fatal disease base (McCabe I, II) OR 3.11 (CI 95% 1.370-7.079); and c) the previous use of antibiotics OR 2.93 (CI 95% 1.230-7.006) 3. The lack of active surveillance by an infectious disease specialist seemed to be an independent prognostic factor and was significantly related to a worse evolution OR 2.44 (IC 95% 1.050-5.693). Therefore, we can conclude that active surveillance by an infectious disease specialist is the only real factor with a protective effect in terms of the patient's evolution.

Objetivos Analizar las características del liposarcoma musculoesquelético según nuestra experiencia. Valorar si las diferentes aplicaciones de las técnicas diagnósticas influyen en el pronóstico del liposarcomas musculoesquelético. Estudiar la influencia del tratamiento quirúrgico y médico en el pronóstico del liposarcoma musculoesquelético. Valorar los cambios en las técnicas diagnósticas y en los tratamientos del liposarcoma musculoesquelético, así como las posibles ventajas o desventajas de los mismos. Establecer un protocolo en el manejo del liposarcoma de extremidades para disminuir el retardo en el diagnóstico y tratamiento. Metodología El estudio presentado es un análisis retrospectivo que incluye 76 pacientes que con el diagnóstico de liposarcoma de miembros fueron tratados por el servicio de cirugía ortopédica y traumatología de nuestro hospital, durante el periodo comprendido entre enero de 1985 y octubre de 2013. En primer lugar se han caracterizado de forma descriptiva los pacientes de la serie. Además todos los pacientes fueron sometidos a una exhaustiva exploración física, con el fin de localizar la masa tumoral haciendo referencia al miembro afecto y la lateralidad del mismo, su segmento y dentro de este a la localización en tres dimensiones. Se han estudiando la relación de los diferentes grados de la RM según su contenido en tejido adiposo con las variables y clasificaciones histológicas, así como su relación con los resultados pronósticos. Se ha estudiado la supervivencia global y libre de enfermedad, las recidivas locales y metástasis para todos los enfermos de la serie. Se realizó un estudio de la eficacia del tratamiento, agrupando a la población según los tratamientos aplicados y comparando estos con los resultados pronósticos como la recidiva local primaria, secundaria y metástasis así como los resultados de las escalas funcionales. Se trataron de identificar los diferentes factores de riesgo para la supervivencia, las recidivas locales, la metástasis y la funcionalidad antes y después del tratamiento. Además hemos analizado el efecto de los factores de riesgo en el pronóstico mediante análisis de regresión proporcional, y solo las variables que muestran en el análisis univariante p<0,15 son analizadas en el análisis multivariante. Hemos diferenciado dos etapas en el manejo del liposarcoma agrupando los pacientes en dos grupos según el año de tratamiento para comparar cómo ha evolucionado con el tiempo el diagnóstico y el tratamiento del liposarcoma. Resultados- conclusiones: El liposarcoma de extremidades es un tumor de partes blandas definido por su variable histológica, que afecta con mayor prevalencia a varones en la quinta década de edad y que se presenta como tumoración de crecimiento progresivo no dolorosa principalmente en tercio medio de miembro inferior. La clasificación en cuatro grados según su porcentaje de tejido adiposo en la RM para los liposarcomas de extremidades permite cuantificar mediante la imagen el grado histológico y estadiaje además de prever el riesgo de metástasis y la supervivencia. La prueba diagnóstica del liposarcoma por excelencia es la biopsia tru-cut la cual se debe realizar guiada con la ecografía pues así se aumenta la potencia de la prueba. El tamaño del liposarcoma en extremidades no tiene influencia sobre el pronóstico, siendo más importante que el tamaño su extensión extracompartimental. El tratamiento por excelencia del liposarcoma es la resección quirúrgica, la cual se debe realizar en el hospital de referencia, por una unidad de expertos en patología tumoral musculoesquelética por la importancia de los márgenes libres en el control de la recidiva local. La radioterapia y la quimioterapia en el tratamiento del liposarcoma, se debe aplicar de forma adyuvante, según la variable histológica y de manera combinada. El manejo de los sarcomas de partes blandas requiere para un éxito diagnóstico y de tratamiento de un equipo multidisciplinar, lo cual va ligado a un aumento de la supervivencia y mejores resultados funcionales. / Objectives The objectives of this study were to investigate the characteristics of musculoskeletal liposarcoma. We study if different applications of diagnostic techniques will influence the prognosis of musculoskeletal liposarcoma. In addition, the influence of surgical and medical treatment of the musculoskeletal prognosis of liposarcoma was also studied. Moreover, we analyzed possible changes in diagnostic techniques and treatment of the musculoskeletal liposarcoma, and the advantages or disadvantages of them. To sum up, we wanted to establish a protocol for the management of limb liposarcoma to decrease the delay in the diagnosis and treatment. Methods: This study is a retrospective analysis including 76 patients with the diagnosis of limb liposarcoma treated in our hospital between January 1985 and October 2013. First of all, we characterized the patients in our population. We performed a complete physical examination to locate the tumor mass according to the affected limb, the segment and the 3D location. We studied the relationship between different levels of the RM by content in adipose tissue with histological variables and their classifications, and their relationship with prognostic factors. We have studied the global and disease-free survival, local recurrence and metastasis for all patients. We also analyzed the effectiveness of the performed treatment, grouping the population by the applied treatments and comparing these results with prognostics: global survival, primary local recurrence, metastases and the results of functional scales. We tried to identify different risk factors for survival, local recurrence, metastasis and function before and after treatment. We also studied the effect of risk factors in the prognostic through proportional regression analysis, including in the multivariate analysis the variables showing a p<0,15 in the univariate analysis. We defined two stages in the management of liposarcoma grouping the patients into two groups according to the year of treatment, comparing their evolution over time, the diagnosis and treatment of liposarcoma. Conclusions: Limb liposarcoma is a soft tissue sarcoma defined by their histologic variable, more prevalent in males in the fifth decade of age and its main clinical manifestation is a painless slow-growing tumor mainly in the middle third of the lower limb. The classification into four grades according to the percentage of fat tissue in the RM for limb liposarcoma allows to quantify by histologic grade and also to predict the risk of metastasis and global survival. The gold standard diagnostic test in the liposarcoma is the true-cut biopsy which should be performed guided by ultrasound to improve the results of the test. The prognosis is not associated with the size of the musculoskeletal liposarcoma but with the size of the extracompartimental extension. The gold standard treatment of liposarcoma in the limb is surgical resection, which should be done in the referral hospital, by a unit of experts in musculoskeletal tumor pathology for the importance of the free margins after surgery to control local recurrence. Radiotherapy and chemotherapy in the treatment of liposarcoma should be applied as adjuvant therapy according to histological type and must be given together. The success in the management of soft tissue sarcomas required a multidisciplinary team, linked to increased survival and better functional outcomes.

El càncer de mama és, actualment, el tumor més freqüent en dones i correspon al 22% de tots els càncers que es produeixen en aquest sexe.En les comarques de Tarragona, es diagnostiquen uns 280 nous casos amb una taxa d'increment anual del 2,2%.Fins fa una dècada la mortalitat per aquest tipus de càncer era molt elevada, actualment ha disminuït gràcies sobretot als programes de cribatge i detecció precoç.Es coneixen múltiples factors de risc que intervenen en el desenvolupament del càncer de mama, en els quals s'hi inclouen factors dietètics i determinats estils de vida, alteracions genètiques, principalment en dos gens coneguts com són el BRCA1 i el BRCA2, i també factors hormonals.Tots ells han estat estudiats àmpliament per tal de poder evitar que es produeixi el carcinoma, però tot hi així es continua desenvolupant el tumor i encara, avui en dia moltes dones en moren per la seva causa.Un cop el càncer de mama s'ha produït cal veure'n quin en serà el seu pronòstic en funció de determinats paràmetres. Des d'aquesta vessant, s'han estudiat els diferents factors pronòstics per poder preveure quin en serà el curs i evolució de la malaltia i veure si es pot aplicar algun tipus de tractament específic en cada cas concret. En l'estudi de les relacions entre els factors pronòstics com la trobada de nous, en el què es basa la tesi.S'ha vist, tal i com moltes publicacions han confirmat, que els càncers de mama que tenen més apoptosi (mort cel·lular programada) tenen pitjor pronòstic. Això és degut a què aquests tumors presenten, concomitantment, un índex de proliferació cel·lular molt més elevat i per tant són més agressius. En el procés de l'apoptosi hi intervenen una sèrie de proteases de la cisteïna conegudes com a CASPASES que, activades de forma seqüencial, desencadenen l'apoptosi.En el treball s'han valorat dues de les més de deu caspases conegudes (la caspasa 3 i la caspasa 6) per veure si intervenen el en pronòstic de les pacients amb càncer de mama. A més a més s'han valorat d'altres factors com són l'índex de proliferació cel·lular (ki-67) i el percentatge de cèl·lules apoptòtiques, mitjançant la tècnica de TUNEL.L'estudi s'ha realitzat sobre 210 casos de Carcinoma Ductal Infiltrant (CDI) de mama en estadis operables quirúrgicament (pT1-pT2), diagnosticats en l'Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona en el període comprès entre 1988 i 2001.De cada cas s'han recollit dades del tumor com la mida tumoral, el grau de diferenciació histològica, la presència de metàstasis als ganglis limfàtics del buidament de l'aixella i la presència de necrosi tumoral en el component infiltrant.També s'ha realitzat de cada cas, la tècnica de TUNEL per calcular el percentatge de cèl·lules i/o cossos apoptòtics i les tincions immunohistoquímiques tant per valorar les caspases com l'índex de proliferació cel·lular. El total de cèl·lules que expressaven aquests marcadors s'han especificat en percentatges.Els resultats obtinguts en el nostre estudi mostren que, en l'anàlisi multivariat, l'estat dels ganglis limfàtics i l'atipia cel·lular són factors pronòstics independents tant per la recidiva com per la mortalitat, mentre que la mida del tumor només és factor pronòstic independent per la recidiva tumoral.A més a més, en aquest treball, l'índex apoptòtic i l'expressió immunohistoquímica tant de les caspases com de l'índex de proliferació cel·lular no han esdevingut factors pronòstics independents ni per la recidiva tumoral ni per la mortalitat de la pacient.Aquests resultats mostren que continuen essent els coneguts clàssicament com a factors pronòstics els que tenen importància en el pronòstic de les pacients.Així doncs, s'amplia la línia d'investigació de l'apoptosi i els diferents elements que intervenen en tot el procés, i seran necessaris d'altres estudis per poder conèixer completament el comportament de les caspases i veure si modificant la seva actuació podem canviar el decurs de la malaltia. / Nowadays, breast cancer is the most common cancer in women and it corresponds to 22% of all cancers in females. In the Tarragona area, nearly 280 new cases are diagnosed with an annual increase tax of 2.2%.During the last decade, mortality due to this cancer was very high, at present it has decreased specially by screening programs and an early detection.There are some risk factors involved in breast cancer development such as diet factors and some life styles, genetic alterations, mainly in two genes known as BRCA1 and BRCA2, and hormonal factors.All of them have been widely studied to avoid a cancer progression, however, new breast cancers cases continue appearing and many women died by its fault.Once the breast cancer has appeared, it is important to know which will be its prognosis which depends on some intrinsic and extrinsic tumour features. From this point of view, some different prognostic factors have been studied in order to predict the course and the evolution of this tumour and to see if we could do any special treatment in each case. In this important aspect is based the present study.Many publications have proved that breast cancers with a high apoptosis index (programmed cell death) have a better prognosis compared with the same type of cancer with less or any apoptosis. This feature seems to be related to the high proliferation index that breast cancer with high apoptosis have, so consequently, its behaviour is worst. Many elements take part in the apoptotic process, some of them are the Caspases, cisteine proteases which are activated sequentially and are the main point in the apoptotic process..In this work two from more than ten caspases have been studied (caspase 3 and caspase 6) to see if they have any paper in breast cancer prognosis. We have evaluated some other factors such as cell proliferation index (ki67) and the average of apoptotic cells done by TUNEL technique.The study includes 210 cases of Ductal breast cancer in operable stages (pT1 - pT2) which were diagnosed in Joan XXIII Hospital in Tarragona between 1988 - 2001.We have collected some information from each cases such as tumour size, histological differentiation degree, the presence or absence of lymph node metastasis and the presence or absence of tumoral necrosis in the infiltrating component.We have evaluated from each case, the number of apoptotic cells or bodies by TUNEL technique and we have done immunohistochemical studies to evaluate the caspases' expression as the proliferation index. The results have been expressed on percentage.In the multivariate analysis our results show that lymph node status and cell atipism are independent prognostic factors for recurrence and mortality. On the other hand, the tumour size is only independent prognostic factor for recurrence.Moreover, in this study, the apoptotic index and the immunohistochemical expression of caspases and cell proliferation index have not turned out to be an independent prognostic factors neither recurrence nor mortality.These results show that classic prognostic factors known until now are the most important factors to predict the evolution of the illness.More studies will be necessary more studies in this field to know completely the caspases behaviour and to see if changing its functions, the course of the breast cancer could change.

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Beta-Catenina y p120-catenina juegan un papel muy importante en el establecimiento y en la regulación de las uniones adherentes. Beta-catenina interacciona E-cadherina y, a través de alfa-catenina, con el citoesqueleto de actina. Además, p120-catenina también interacciona con E-cadherina, regulando su función y estabilidad. Por otra parte p120-catenin también interacciona con la GTPasa RhoA.Beta-catenina se compone de tres dominios: un dominio central, dominio armadillo, y dos extremos terminales. El extremo C-terminal interacciona con el dominio del armadillo y limita la capacidad de beta-catenina de interaccionar con E-cadherina y otros cofactores. Los dos extremos de beta-catenina se regulan mútuamente ya que el extremo C-terminal es necesario para la interacción del extremo N-terminal, con el dominio del armadillo. Por otra parte, el extremo N-terminal limita la interacción del extremo C-terminal con el dominio armadillo central. De esta manera la delección de cualquiera de los dos extremos terminales, tiene consecuencias para la interacción de diferentes factores con el dominio armadillo: la delección del extremo C-terminal incrementa la unión a alfa-catenina, mientras que la delección del extremo amino terminal, bloquea la interacción de E-cadherina con el dominio armadillo. Como consecuencia de esta interdependencia de los extremos terminales, la interacción de alfa-catenina y E-cadherina con beta-catenina es interdependiente. Nuestros resultados indican que diferentes cofactores de beta-catenina se unen coordinadamente a dicha proteína, e indicamos también, como ambos extremos terminales de beta-catenina modulan la unión intermolecular con los complejos de adhesión.En la segunda parte de este estudio hemos caracterizado la interacción de RhoA con p120-catenina, interacción que implica el extremo N-terminal de p120-catenina. Esta interacción está regulada por fosforilación en tirosinas de p120-catenina. Sin embargo, dos tirosina quinasas ejercen efectos contrarios: mientras Src estimula la unión de ambas proteínas, Fyn la inhibe por completo. Este efecto negativo de Fyn es implica la fosforilación de la tirosina 112 de p120-catenina. Por el contrario, la fosforilación de la tirosina 217 y 228 aumentan la unión de p120-catenina a RhoA. Además, p120-catenina inhibe la actividad de RhoA, bloqueando el intercambio de GDP por GTP. De este modo hemos comprobado que, la sobreexpresión de p120-catenina induce la acumulación de RhoA inactivo, la inactivación de la actividad NF-kB y la aparición del fenotipo "branching" / Beta-catenin and p120-catenin play a central role in the establishment and regulation of adherens junctions. Beta-catenin interacts with E-cadherin and, through alpha-catenin, with the actin cytoskeleton. Furthermore p120-catenin interacts with E-cadherin too regulating E-cadherin function and stability. Moreover p120-catenin also binds to the small GTPase RhoA.Beta-Catenin is composed of three domains: a central armadillo repeat domain and two N- and C-terminal tails. The C-tail interacts with the armadillo domain and limits its ability to bind E-cadherin and other cofactors. The two beta-catenin tails are mutually inter-regulated because the C-tail is also necessary for binding of the N-tail to the armadillo domain. Moreover, the N-tail restricts the interaction of the C-tail with the central domain. Depletion of either of the two tails has consequences for the binding of factors at the other end: deletion of the C-tail increases alpha-catenin binding, whereas deletion of the N-tail blocks E-cadherin interaction to the armadillo repeats. As an effect of the interconnection of the tails, the association of alpha-catenin and E-cadherin to beta-catenin is interdependent. Thus, binding of alpha-catenin to the N-tail, through conformational changes that affect the C-tail, facilitates the association of E-cadherin. These results indicate that different cofactors of beta-catenin bind coordinately to this protein and indicate how the two terminal ends of beta-catenin exquisitely modulate intermolecular binding within junctional complexes.In the second chapter of this study, we have characterized the RhoA binding domain within p120-catenin which lies on the N-terminal p120 regulatory domain. We show here that binding of RhoA to p120-catenin is controlled by tyrosine phosphorylation of p120-catenin. Two tyrosine kinases exert contrary effects: whereas Src stimulates p120-catenin-RhoA association, Fyn completely inhibits it. This negative effect of Fyn is dependent on the modification of p120-catenin Tyr112 located on the regulatory domain of p120-catenin. By contrast, phosphorylation of Tyr217 and Tyr228 up regulates the binding of p120-catenin to RhoA. p120-catenin behaves as an inhibitor of RhoA activity since it blocks exchange of GDP by GTP in vitro. p120-catenin over expression in cell lines promotes the accumulation of inactive Rho, the inactivation of NF?B activity and the appearance of a characteristic "branching" phenotype. All these actions are not observed when a mutant mimicking Tyr112 phosphorylation was transfected, indicating that they are a consequence of the direct interaction between p120-catenin and RhoA.

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L'objectiu d'aquest estudi ha estat caracteritzar la colitis induïda amb Trichinella spiralis en rata i investigar les semblances que comparteix amb la colitis ulcerosa. S'ha utilitzat la tècnica del bany d'òrgans aïllat per l'estudi de l'activitat mecànica, els microelèctrodes intracel·lulars per l'estudi de l'activitat elèctrica i tècniques d'immunohistoquímca i/o immunofluorescència pel marcatge de neurotransmissors i la caracterització de determinats tipus cel·lulars.Les rates infectades presenten 2 períodes de disminució d'ingesta i pes. El primer es dóna entre el dia 1 i 4 post infecció (PI) i el segon entre els dies 11 i 15 PI, a partir del dia 15 les rates es recuperen sense arribar als valors observats en els animals control. Les rates infectades presenten a més a més leucocitosi amb neutrofília i eosinofília del dia 6 al 21 PI. La consistència de les femtes disminueix i la presència de mucus augmenta del dia 2 al 20 PI. Les troballes histològiques en aquest model consisteixen en: atròfia epitelial, edema, hiperplàsia de la mucosa i edema de la submucosa a dia 2 PI; microúlceres i larves en la mucosa i edema submucós sever amb augment de l'infiltrat inflamatori a dia 6 PI; a dia 14 PI s'observa regeneració de la mucosa i presència d'algunes larves; a dia 30 PI no s'observa cap tipus de lesió inflamatòria. El nombre de cèl·lules immunoreactives a l'OX-6, que reconeix l'antigen del complex major d'histocompatibilitat de tipus II (MHCII), es troba dramàticament incrementat al plexe mientèric i submucós de les rates infectades (6-14 PI). El nombre de cèl·lules immunoreactives a l'ED1, que s'expressa en monòcits i macròfags de rata, es troba molt incrementat en ambdós plexes submucosos dels animals infectats. La inflamació colònica induïda amb T. spiralis també es caracteritza per un increment en l'expressió de la iNOS a l'epiteli i infiltrat inflamatori de la mucosa i submucosa, i s'associa a la disminució de la motilitat colònica observada en les rates infectades. Les tires circulars del còlon d'aquestes rates presenten a més a més una resposta disminuïda a l'acetilcolina i/o al clorur potàssic; en canvi, la depleció del calci intracel·lular disminueix més marcadament la contracció induïda per acetilcolina en les rates infectades. Aquesta troballa suggereix que la utilització del calci extracel·lular pot estar alterada durant la inflamació colònica per T. spiralis. El potencial de membrana de les cèl·lules musculars llises del còlon inflamat es troba més hiperpolaritzat que en animals control. Els potencials d'unió de tipus inhibitori (IJPs) tenen una durada disminuïda en el còlon inflamat, fet que suggereix una disminució en l'alliberament d'òxid nítric des de les motoneurones inhibidores del plexe mientèric. La disminució en el nombre de neurones immunoreactives a la nNOS observada en el plexe mientèric de rates infectades, pot explicar la disminució observada en la durada dels IJPs. El model de colitis induïda per l'administració intra rectal de larves de T. spiralis presenta semblances amb la colitis ulcerosa, tant pel que fa el curs clínic com les troballes histològiques i les alteracions funcionals. La presència de macròfags ED1 positius que expressen MHC II podrien mediar els canvis neurals i alteracions musculars que s'observen en aquest model; per altre costat, l'increment en l'expressió de la iNOS contribueix a l'increment de l'activtat d'aquest enzim i dóna lloc a la formació de quantitats molt grans d'òxid nítric. L'increment en la síntesi d'òxid nítric és un factor determinant per l'agreujament de la inflamació contribuint al desenvolupament de dany tissular, i pot ser considerat un factor rellevant en la disminució de motilitat i contractilitat que observem en aquest model. / We intended to study to what extent T. spiralis-induced colitis shares similarities with UC and may thus be useful as a model of such human diseaseColitis was induced by an intra-colonic enema of T. spiralis larvae. We examined the temporal relationship between the severity of inflammation and the altered contractility of the underlying circular muscle as well as the role of NANC inhibitory pathways in the disruption of the motility pattern. Colitis was induced by intrarectal administration of T. spiralis larvae. Responses to acetylcholine (ACh) and increased extracellular potassium as well as the effect of tetrodotoxin (TTX, 1 µM), L-nitro-N-arginine (L-NOARG, 1 mM) and apamin (1 µM) were determined in vitro in the organ bath with circular muscle strips from sham and infected rats at days 2-30 postinfection (PI). Microelectrode recordings were performed to study the putative changes in electrical activity of colonic smooth muscle cells. Whole mounts preparations of the SMP and MP were used for immunofluorescence studies.Altered stool consistency was found from day 1 to 21 PI; leukocytosis peaked on days 6-21 PI. Edema and cell infiltration were found in mucosa and submucosa (day 2-14 PI). Contractility displayed a disorganized pattern with decreased high amplitude low frequency (HALF) contractions. A progressive fading of spontaneous activity was observed and was partly restored in strips devoid of submucosa. iNOS immunoreactivity increased in epithelial and infiltrating cells (days 2-14 PI). Responses to ACh and KCl were decreased at all days PI compared to sham. Intracellular calcium depletion had a greater inhibitory effect in inflamed tissue (6-14 PI). The effect of TTX, L-NOARG and apamin on the spontaneous contractions was found to be altered in all infected rats, i.e. their effects were transient and milder. Inflamed tissue showed lower resting membrane potential and a decreased duration of inhibitory junction potentials induced by electrical stimulation. PGP9.5-immunoreactive neurons were decreased in the myenteric plexus (MP) and were significantly reduced in the submucous plexus (SMP) at 14 days PI. Substance P innervation of submucosal blood vessels was also reduced after infection. No changes in vasoactive intestinal peptide, choline acetyl transferase and CGRP immunoreactivity were observed. These data suggest that the decreased contractility of colonic circular smooth muscle induced by the intrarectal T. spiralis infection results from NO generated from mucosal and submucosal iNOS, the impairment of the excitation-contraction coupling, from a persistent hyperpolarization of smooth muscle cells and from impaired NANC inhibitory neurotransmission. The reduction in NOS neurons appears to underlie changes in gut motility. Macrophages are found extensively in the enteric plexuses and may play a pivotal role in the neuromuscular alterations. This model of colitis bears some traits with changes observed in ulcerative colitis and might thus be useful to study the dismotility observed in this human disease.

El Servicio de Medicina Intensiva se ha caracterizado por su polivalencia y por su capacidad de adaptación al entorno, asumiendo pacientes críticos de las distintas especialidades a medida que éstas se han incorporando al hospital, atendiendo todo tipo de complicaciones. Un equipo multidisciplinar formado por cirujanos, anestesiólogos e intensivistas atiende al paciente de cirugía cardiaca con el propósito de conseguir los mejores resultados para el paciente y su familia y para la institución. La mortalidad obtenida es inferior a la estimada según el riesgo y el grado de satisfacción de los pacientes y sus familiares es elevado.No obstante, la estancia postoperatoria y las listas de espera para programación en cirugía seguían siendo un problema y el análisis de resultados de mortalidad puso en evidencia que la isquemia intestinal representaba la tercera causa de mortalidad. Por estas razones se impulsó un plan de medidas cuyo objetivo pretendía mejorar la evolución de este tipo de complicaciones. Se introdujeron elementos de diagnóstico y monitorización que pretendían ser útiles para las tomas de decisiones clínicas y se analizó la evolución clínica de los pacientes mediante el seguimiento de los mecanismos introducidos. El objetivo que nos propusimos proyectaba disminuir la incidencia y gravedad de la isquemia intestinal mediante la aplicación de un protocolo de actuación clínica. Proyectamos, entonces, el estudio con la monitorización LiMON, encaminado a detectar precozmente la isquemia intestinal y analizar la evolución de estos pacientes mediante la monitorización de la perfusión esplácnica. Asimismo, se instauró un protocolo de actuación clínica para disminuir la estancia postoperatoria. Las medidas adoptadas consistieron en la instauración de un programa de "circuito rápido" o Fast-Track en el que colaboró todo el equipo, debiéndose minimizar la agresión quirúrgica, procurar una extubación precoz e indicar una alta rápida, asumiendo el mínimo riesgo posible. Para ello era necesario poder predecir el riesgo de complicaciones, que permitiría indicar altas precoces en pacientes de alto riesgo o bien retrasar altas teóricamente rápidas en pacientes de bajo riesgo que iban a sufrir complicaciones.El diagnóstico precoz de las complicaciones depende de un sistema de monitorización exhaustivo. La monitorización debe abarcar todos los órganos de la economía y debe ser práctica. La monitorización de los sistemas neurológico, respiratorio, cardiovascular y renal está muy bien sistematizada y los signos de alarma son claros y precisos. En la práctica clínica habitual la monitorización del área hepatoesplácnica no está tan bien definida y habitualmente suele basarse en datos clínicos, analíticos y exploraciones complementarias poco específicos para poder descartar la isquemia intestinal.La isquemia mesentérica es una complicación poco frecuente pero asociada a una elevada mortalidad, en los pacientes operados de cirugía cardiaca. En estados de bajo riego sanguíneo, el flujo esplácnico disminuye sin que haya cambios en la demanda metabólica. Se preserva el flujo cerebral y cardiaco, a expensas de los tejidos periféricos y del lecho esplácnico. Una vez se desencadena la vasoconstricción esplácnica la recuperación del flujo es lenta. El aumento de la resistencia vascular y la reducción del flujo persisten a pesar de haberse restablecido el volumen de sangre circulante y de haberse estabilizado la hemodinámica sistémica. Un flujo sanguíneo esplácnico inadecuado puede contribuir al desarrollo del fracaso multiorgánico y aumentar la mortalidad de los pacientes. El flujo hepatoesplácnico se puede estimar a traves de la eliminación de ICG. La velocidad en que el verde de indocianina desaparece del organismo (ICG-PDR) tiene carácter pronóstico en distintas patologías del paciente crítico. Por estas razones, se ideó un plan de mejora del protocolo clínico del postoperatorio de cirugía cardiaca con el objetivo de introducir elementos de diagnóstico y monitorización útiles para la toma de decisión clínica y el análisis de la evolución de los pacientes mediante el seguimiento de los mecanismos introducidos. Los objetivos marcados fueron analizar el valor pronóstico de la determinación de ICG-PDR en la evolución de los pacientes operados de cirugía cardiaca, analizar la capacidad que tiene el valor de ICG-PDR en detectar precozmente complicaciones digestivas y analizar el valor añadido de la determinación de ICG-PDR en la toma de decisiones de Fast-Track.Los resultados de nuestro estudio indican que la determinación de ICG-PDR puede tener utilidad en el diagnóstico precoz y seguimiento de los pacientes con isquemia intestinal y que es un factor pronóstico independiente de estancia postoperatoria. Asimismo, hemos podido comprobar que la determinación del valor de ICG-PDR con el monitor LiMON es una prueba no invasiva que se puede realizar a la cabecera del paciente, reproducible, de rápida adquisición y fácil manejo por el personal sanitario. / Our Intensive Care department has always characterized because of its polyvalence and its environment adaptation capacity, taking on patients whenever and whatever they are, attending any complication. Cardiac surgery patients are treated by a multidisciplinary team: cardiac surgeons, anesthesiologists and intensivists. The purpose is to achieve the best results for the patient, family and institution. Mortality is inferior than predicted by EuroScore. Nevertheless, length of postoperative stay and the number of patients waiting for cardiac surgery are increasing. Mortality analyses make evident that intestinal ischemia was the third cause of mortality. For these reasons there was developed new protocols in order to improve the results. In the intensive care unit the objective was to decrease the prognosis of intestinal ischemia by means of a clinical protocol. It was pretended to promptly diagnose this postoperative complication and analyse its evolution through splanchnic perfusion monitoring by means of LiMON (Pulsion Medical Systems, Germany). Likewise, the multidisciplinary team began a fast-track management protocol. It was necessary to predict postoperative complications in order to achieve an earlier but not premature discharge. It means that exhaustive cardiovascular, renal, respiratory and neurological monitoring is required. Hepatosplanchnic perfusion may decrease for many reasons and splanchnic ischaemia and hepatic dysfunction are severe complications after coronary artery bypass grafting (CABG) and lead to increased morbidity and mortality. Non-invasive determination of the indocyanine green (ICG) plasma disappearance rate (PDR) may offer an opportunity for the early diagnosis of hepato-splanchnic hypoperfusion. Otherwise, it is known that ICG-PDR as a marker of liver perfusion and function is a good predictor of survival in critically ill patients.LiMON is a monitor for the non-invasive measurement of global liver function based on the elimination of the diagnostic drug ICG-PULSION. ICG-PULSION is injected intravenously and its blood concentration is observed over time by non-invasive transcutaneous pulse densitometry.The objectives were to analyse the ICG-PDR prognostic value in postoperative cardiac surgery outcome and also to analyse ICG-PDR value in the fast-track decision making. Our results suggest that ICG-PDR value promptly diagnoses intestinal ischemia and also predict its clinical evolution. Likewise, ICG-PDR value is an independent length of postoperative stay factor. In like manner, we have checked that this monitoring is easy to perform and it can be realized in headboard.

Introducción: Hay actualmente controversia sobre la influencia de la estenosis de la arteria renal en la evolución de los pacientes con enfermedad arterial periférica.Pacientes y métodos: ha sido evaluado el impacto a 12 meses de la estenosis de la arteria renal en la disminución de la función renal, control de la hipertensión e incidencia de eventos cardiovasculares mayores en 100 pacientes consecutivos sometidos a arteriografía por presentar una enfermedad arterial periférica sintomática.Resultados: un total de 60 pacientes han presentado una estenosis de la arteria renal: 32 ligera (20-49%), 16 moderada (50-74%) y 12 severa (75-100%). Ni la disminución de la función renal (2.7 ± 18% vs 0.9 ± 16%), ni el control de la hipertensión (139 ± 16 vs 139 ± 22 mmHg) o el número de fármacos antihipertensivos (1.8 ± 1.0 vs 1.6 ± 0.8) han sido significativamente diferentes. Los pacientes con estenosis de la arteria renal han tenido una mayor incidencia de eventos cardiovasculares (odds ratio: 2.3; IC 95%:1.03-5.4) pero en el análisis multivariante esta influencia desaparece.Conclusiones:Los pacientes con enfermedad arterial periférica que además tienen una estenosis de la arteria renal presentan una disminución de la función renal y un control de la hipertensión similar. Si que se detecta un aumento de los eventos cardiovasculares, pero este hecho se explica por el efecto confusor de variables adicionales.Palabras clave: estenosis arteria renal, función renal, hipertensión. / Background: There is a controversy on the inlfluence of renal artery stenosis on outcome in patients with peripheral arterial disease.Patients and Methods: The 12-month impact of renal artery stenosis on declining renal function, control of hypertension, and incidence of major cardiovascular events in 100 consecutive patients undergoing angiography for peripheral vascular disease was evaluated. Results: A total of 60 patients has renal artery stenosis: 32 mild, 16 moderate, and 12 severe stenosis. Neither the decline of renal function (2.7 ± 18% vs 0.9 ± 16%), control of hypertension (139 ± 16 vs 139 ± 22 mmHg), or number of antihypertensive drugs (1.8 ± 1.0 vs 1.6 ± 0.8) were significantly different. Patients with renal artery stenosis has an increased incidence of major cardiovascular events, but on the multivariate analysis its influence disappeared.Conclusions: Patients with peripheral artery disease having renal have similar decline on renal function and control of hypertension. They had an increased incidence of major cardiovascular events, but it may be explained by the confounding effect of additional variables.Key words: renal artery stenosis, renal function, hypertension.