Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sont des récepteurs ionotropiques du glutamate jouant un rôle clé dans la plasticité synaptique et les fonctions cognitives. En conséquence, la perturbation de leur activité est impliquée dans de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques tels que l'épilepsie et la schizophrénie. La particularité de ces récepteurs est qu'ils nécessitent pour être activés la liaison simultanée de leur agoniste, le glutamate, et d'un co-agoniste. La glycine fut le premier co-agoniste identifié mais plus récemment, de nombreuses études ont révélé que la D-sérine joue également ce rôle dans de nombreuses régions cérébrales, notamment dans l'hippocampe. Toutefois il restait à définir si les fonctions de ces deux co-agonistes étaient régulées au cours du développement ou si elles étaient spécifiques à certaines synapses. Dans la première partie de mon travail, j'ai montré que la D-sérine est le co-agoniste préférentiel des synapses SC-CA1 matures alors que la glycine est le co-agoniste préférentiel des synapses mPP-DG. De plus, le remplacement des récepteurs NMDA composés de sous-unités GluN2B par des récepteurs contenant GluN2A au cours du développement post-natal survient au même moment qu'un changement dans l'identité du co-agoniste préférentiel des synapses SC-CA1. Dans la seconde partie de mon travail, je me suis intéressée à la contribution de la D-sérine en conditions pathologiques sur un modèle murin d'épilepsie chimio-induite par la pilocarpine. J'ai ainsi montré l'implication de la D-sérine dans l'activité épileptique initiée par la pilocarpine. / N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are glutamate-gated ionotropic receptors which play a crucial role in synaptic plasticity and cognitive functions. As a consequence, disturbance in their activity is correlated with a broad range of neurological and psychiatric disorders including epilepsy and schizophrenia. The major particularity of NMDA receptors is the requirement of simultaneous binding of their agonist, glutamate, and a co-agonist to be activated. Glycine was the first co-agonist identified but more recently several studies showed that D-serine is also playing this role in many brain areas including the hippocampus. Whether the identity of the co-agonist is synapse specific or developmentally regulated remains unexplored. In the first part of my work I showed that D-serine is the preferred co-agonist at SC-CA1 mature synapses while glycine is the preferred one at mPP-DG synapse. Moreover, we showed that during postnatal development, the replacement of GluN2B by GluN2A-containing NMDA receptors at SC-CA1 synapses parallels a change in the co-agonist identity from glycine to D-serine. In the second part of my work I investigated the contribution of D-serine in pathological conditions. By using a model of acute intoxication of pilocarpine, I demonstrated that D-serine is implicated in epileptiform activity initiated after pilocarpine perfusion.

Le récepteur du glutamate de type N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) est un transducteur clef dans la physiologie du système nerveux et dans nombre de ses pathologies, selon qu’il est localisé à la synapse ou en position extra-synaptique respectivement. Son activité est sous le contrôle étroit du ‘site-glycine’, dont l’activation est gouvernée par la disponibilité en coagoniste. Pourtant, on ignore encore largement les règles qui régissent cette étape limitante de l’activation des NMDARs in situ. Par ailleurs, l’ensemble des onnaissances actuelles suggère que les astrocytes pourraient contrôler les NMDARs dans le contexte des interactions entre cellules gliales et neurones, en particulier via la libération du gliotransmetteur D-sérine. Le principal objectif de ce travail de thèse a été de comprendre les modalités du contrôle endogène des NMDARs par leur site co-agoniste, dans la région CA1 de l’hippocampe. Nous avons porté notre attention, avant tout, sur les acteurs de ce contrôle : la glycine et la D-sérine, qui sont les ligands endogènes du site-co-agoniste. Nous nous sommes intéressés à leur contribution respective dans le contrôle des NMDARs, aux dynamiques de ce contrôle en fonction de l’activité neuronale, à ses variations en fonction de la localisation des NMDARs, ainsi qu’à ses modifications développementales. Nous montrons par des approches d’électrophysiologie que la D-sérine, et non la glycine, est le co-agoniste endogène des NMDARs à la synapse CA3-CA1 chez l’adulte. Elle est délivrée par les prolongements astrocytaires environnants, d’une manière qui est influencée par l’activité synaptique. Sa libération répond à un mécanisme vésiculaire et est dépendante de la signalisation calcique intra-astrocytaire. De cette manière, les astrocytes exercent un contrôle étroit et dynamique des NMDARs à l’état basal et au cours de phénomènes de plasticité synaptique. En contre partie, à l’inverse de leurs homologues localisés à la synapse, les NMDARs extrasynaptiques sont contrôlés par la glycine à l’âge adulte. Cette compartimentation spatiale est dictée par une disponibilité différentielle des deux co-agonistes aux différents sites. Elle est également favorisée par une composition en sous-unités des NMDARs synaptiques et extra-synaptiques différente qui leur confère une affinité distincte pour la glycine et la D-sérine. Enfin, le contrôle des NMDARs par la D-sérine astrocytaire observé à l’âge adulte n’est pas opérationnel à la naissance. En effet, il ne se met en place qu’au cours du premier mois post-natal, de façon concomitante au changement de composition en sous-unités des NMDARs. / N-methyl D-aspartate receptors (NMDARs) are central to many aspects of brain physiology and pathology, which they impact differently depending on their synaptic or extrasynaptic location, respectively. In addition to glutamate, they are gated by the necessary binding of a co-agonist on the so-called ‘glycine-binding site’. However, very little is known about the rules that govern the control of NMDARs through this site, in situ. Evidence now suggests that astrocytes could play a critical role in controlling NMDARs activity, in particular through the release of the gliotransmitter D-serine. In the present work, we aimed at understanding how NMDARs are endogenously controlled through their co-agonist binding site, in the CA1 region of rat hippocampus. We primarily focused on the role of two endogenous ligands of this site: glycine and D-serine. We investigated their relative contribution in the control of NMDARs at the different subcellular locations, the dynamics of such control according to synaptic activity, as well as possible changes during post-natal development. Using elecrophysiological approaches, we demonstrate that NMDARs are gated by Dserine, but not glycine, at CA3-CA1 synapses in adults. D-serine is supplied at least in part by surrounding astrocytes in an activity-dependant manner. Its release occurs in response to calcium signalling within the astrocyte and in a vesicular way. Correspondingly, we found astrocytic supply of D-serine to be essential for NMDARs-dependant functions such as synaptic plasticity. In contrast with their synaptic counterparts, extrasynaptic NMDARs are gated by endogenous glycine and not by D-serine. We provide evidence that this compartmentation relies on the differential availability of the two co-agonists at synaptic and extrasynaptic sites. Besides, due to differences in their subunit composition, synaptic and extrasynaptic NMDARs may have preferential affinity for D-serine and glycine respectively. Finally, we show that the control of the NMDAR co-agonist site is developmentally regulated. Early after birth, glycine is the endogenous co-agonist of synaptic NMDARs. The control exerted by D-serine only progressively appears during the first post-natal month, as the switch in NMDARs subunit composition occurs, suggesting a maturation of cellular interactions at the tripartite synapse.