Th.--Sci.--Lyon 1, 1977. N°: 77. / 50.

Th.--Hist. de l'architecture--Paris--École pratique des hautes études, 2000. / Contient un choix de documents. Bibliogr. p. 1733-1756. Index.

No description available.

En dépit des avancées considérables dans les traitements pharmacologiques et chirurgicaux de l'ischémie critique des membres inférieurs et de l'insuffisance cardiaque ischémique, ces pathologies demeurent un problème majeur de santé publique. La thérapie génique angiogénique est apparue comme une approche attractive pour restaurer la perfusion du tissu ischémique alors que le transfert de gènes non angiogéniques permet de rétablir la fonction contractile cardiaque. Cependant la thérapie génique utilisant un seul gène thérapeutique a produit jusque là des résultats modestes en clinique; la thérapie combinée apparaît alors comme une stratégie plus prometteuse. L'efficacité de la thérapie génique nécessite des vecteurs de transfert de gènes optimisés, notamment pour fonctionner dans des conditions de stress où la traduction de la majorité des ARNm cellulaires est bloquée. En réponse au stress, un petit nombre d'ARNm est traduit par un mécanisme alternatif impliquant des IRES (Internal Ribosome Entry Site), éléments structurels des ARNm pouvant être considérés comme des activateurs traductionnels. Les IRES constituent de plus des outils biotechnologiques permettant de construire des cassettes d'expression dites "multicistroniques" exprimant des combinaisons de molécules thérapeutiques. La première étape de ma thèse a porté sur l'étude de la régulation de l'IRES du FGF1 (Fibroblast Growth Factor 1), identifié au laboratoire pour sa forte activité dans les cellules musculaires qui en fait un outil de choix pour le transfert de gènes dans le muscle squelettique ou cardiaque. Cette partie plus fondamentale nous a amenés à identifier deux protéines liées à l'IRES et au promoteur : hnRNPM et p54nrb. L'inhibition et la surexpression de ces protéines ont permis de démontrer qu'elles activent la traduction IRES-dépendante au cours de la différenciation myoblastique, et ce, de façon promoteur-dépendante. La seconde étape a été de développer, grâce à l'IRES du FGF1, un AAV (adeno-associated vector) exprimant deux facteurs angiogéniques ayant une activité synergique: FGF2 et Cyr61. Ce vecteur viral a été testé dans un modèle murin d'ischémie de la patte. Les résultats ont montré que l'AAV FGF2-Cyr61 présente un bénéfice thérapeutique important lorsqu'il est injecté à un animal ischémique, mais produit un effet délétère s'il est injecté plusieurs semaines avant la mise en place de l'ischémie. La troisième étape qui est le cœur de cette thèse a été de développer une série de lentivecteurs mono-, bi- et tricistroniques exprimant différentes molécules pro-angiogéniques et cardio-protectrices : FGF2, Cyr61, apeline et SERCA2a. Ces vecteurs ont été injectés en phase aiguë de l'infarctus du myocarde chez la souris afin d'étudier leur potentiel thérapeutique sur l'insuffisance cardiaque chronique qui se développe après plusieurs semaines. Les résultats indiquent que le lentivecteur apeline-FGF2-SERCA2a engendre un bénéfice thérapeutique significativement supérieur à celui des autres lentivecteurs testés. En particulier, les analyses échocardiographiques et d'immuno-histochimie ont permis de mettre en évidence une amélioration de la fonction contractile, une augmentation de l'angiogenèse et une diminution du remodelage cardiaque. Cette combinaison présente donc un potentiel prometteur en vue d'un essai clinique. D'autre part, une autre combinaison produisant trois facteurs sécrétés, apeline, FGF2 et Cyr61, démontre une activité très significative sur la tubulogenèse de cellules endothéliales in vitro à partir de milieux conditionnés de cardiomyocytes transduits. Ce résultat a ouvert la perspective d'augmenter l'effet thérapeutique de cellules souches mésenchymateuses (CSM) lors de l'ischémie cardiaque, en modifiant génétiquement ces CSM à l'aide du lentivecteur angiogénique apeline-FGF2-Cyr61. / Despite of considerable advances in the pharmacological and surgical treatments of critical limb ischemia and ischemic heart failure, these pathologies remain an important problem of public health. Angiogenic gene therapy appears as an attractive approach to restore ischemic tissue perfusion whereas non-angiogenic gene transfer allows improvement of cardiac contractile function. However, gene therapy using only one therapeutic gene has delivered poor results in clinical studies; combined gene therapy appears then as a more promising strategy. Gene therapy efficacy needs optimized gene transfer vectors, particularly in stress conditions where translation of the majority of cellular mRNAs is blocked. In response to stress, a small number of mRNAs is translated by an alternative mechanism involving IRESs (Internal Ribosome Entry Sites), structural elements of mRNAs that can be considered as translational enhancers. Moreover IRESs constitute biotechnological tools to design "multicistronic" cassettes, expressing combinations of therapeutic molecules. The first step of my thesis has been to study the regulation of the FGF1 (Fibroblast Growth Factor 1) IRES identified in the lab for its strong activity in muscular cells. This feature makes it a choice tool for gene transfer in skeletal or cardiac muscle. This more fundamental part led us to identify two proteins associated to the FGF1 IRES and promoter: hnRNPM and p54nrb. Knock-down or overexpression of these proteins showed that they activate IRES-dependent translation during myoblast differentiation, and in a promoter-dependent manner. The second step has been to develop, using the FGF1 IRES, an AAV (adeno-associated vector) expressing two angiogenic factors showing a synergistic activity: FGF2 and Cyr61. This viral vector has been assessed in a murin model of hind limb ischemia. Results show that the AAV expressing FGF2 and Cyr61 generates an important therapeutic benefit when injected to an ischemic animal, but produces a deleterious effect when injected several weeks before the development of ischemia. The third step, which is the heart of this thesis, was to develop a series of mono-, bi- and tricistronic lentivectors expressing different pro-angiogenic and cardio-protective molecules: FGF2, Cyr61, Apelin and Serca2a. Those vectors have been injected in acute phase of myocardium infarction in mice, in order to study their therapeutic potential on chronic heart failure developping after a few weeks. Results indicate that the Apelin-FGF2-Serca2a lentivector generates a therapeutic benefit significantly higher than the other tested lentivectors. In particular, echocardiography and immunohistochemistry analyses enabled us to highlight an improvement of contractile function, angiogenesis and a decrease of heart failure. This therapeutic combination presents a promising potential for clinical trial. Furthermore, another combination producing three secreted factors, Apelin, FGF2 and Cyr61, shows a significant stimulation of endothelial cell tubulogenesis in vitro from transduced cardiomyocytes conditioned medium. This result opens the perspective of enhancing the therapeutic effect of mesenchymal stem cells in heart ischemia, by genetically modifying those MSCs with the Apelin-FGF2-Cyr61 angiogenic lentivector.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique d'acquisition d'images qui permet de visualiser les différents tissus du corps humain. Son principe se base sur le moment magnétique des protons des atomes d'hydrogène. Le corps étant principalement composé d'eau et donc d'hydrogène, cela en fait une méthode de choix pour faire de l'imagerie cardiaque. L'IRM est très utilisée en clinique pour observer et diagnostiquer les différentes maladies cardiaques, comme l'infarctus du myocarde, la cardiomyopathie dilatée ou la cardiomyopathie hypertrophique. Dans le cas du coeur, principalement trois structures anatomiques sont étudiées: la cavité du ventricule gauche, la cavité du ventricule droit et le myocarde. Dans ce but, il est nécessaire de faire une segmentation manuelle, semi-automatique ou automatique de l'image IRM. Une fois ces structures segmentées, différents paramètres physiologiques peuvent être calculés pour évaluer la maladie d'un patient. Souvent, les méthodes de segmentation se concentrent sur la segmentation de la cavité du ventricule gauche. Pour les autres structures, la segmentation est principalement faite à la main par un médecin ce qui demande un temps non négligeable (environ 10 à 15 minutes par coeur). Ce mémoire présente une base de données anonymisée d'images cardiaque contenant 150 patients avec différentes maladies cardiaques. Il présente aussi une nouvelle méthode de segmentation automatique des trois structures sans aucune intervention humaine. La méthode se base sur l'apprentissage profond, ce qui en fait une méthode très rapide (180 millisecondes par volume). Pour rendre les segmentations plus fidèles, elle incorpore un terme de contours qui permet d'avoir une segmentation plus précise des contours des structures et une forme a priori qui permet de rendre la segmentation plus près de celle d'un vrai coeur (sans trous ou anatomie impossible). Cette recherche est faite en collaboration avec l'Université de Bourgogne et l'Université de Lyon en France qui ont permis la mise en place de cette base de données cardiaque et la validation des résultats.

Les effets conjoints du désordre (i.e. des impuretés) et des interactions constituent une des questions les plus fondamentales de la Physique de la Matière Condensée qui a reçu énormément d'attention dans les dernières décennies. La transition de phase quantique du Superfluide vers le verre de Bose déclenchée par le désordre s'est révélée énigmatique tant pour les théoriciens que pour les expérimentateurs et des questions restent ouvertes malgré tous leurs efforts. Les travaux présentés dans ce manuscrit abordent certaines de ces questions pour deux modèles de bosons de coeur dur désordonnés à deux dimensions : valeurs des exposants critiques qui gouvernent la transition ; propriétés inhomogènes des phases en compétition ; scénario physique au point critique ; propriétés de localisation des excitations bosoniques. On utilise trois approches différentes pour la transition afin d'explorer ce problème. En premier lieu, on montre comment les fractions superfluide et du condensat de Bose-Einstein sont affectées par le désordre dans une approximation de Champ Moyen qui, bien qu'incapable de capturer la transition, donne accès à des caractéristiques qualitatives intéressantes. En se basant sur cette solution Champ Moyen, on introduit les fluctuations quantiques à travers une théorie d'ondes de spin linéaires dans l'espace réel qui capture la transition et dévoile un comportement non trivial du spectre d'excitations. Finalement, on explore minutieusement la région critique quantique par des simulations de Monte Carlo Quantique à l'état de l'art, menant à une évaluation précise des exposants critiques et à une surprenante absence d'auto-moyennation dans le régime du verre de Bose / The interplay of disorder (i.e. impurities) and interactions is one of the most fundamental questions in Condensed Matter Physics that has received a lot attention in the past couple of decades. The quantum phase transition from Superfluid to Bose glass driven by disorder has puzzled theoreticians and experimentalists alike, leaving unresolved questions despite their best efforts. The work presented in this thesis addresses some of these questions for two models of disordered hard-core bosons in two dimensions. In particular, the values of the critical exponents governing the transition, the inhomogeneous properties of the competing phases, the physical scenario at criticality and the bosonic excitations' localization properties are investigated. Three different approaches to the transition are used to explore this problem. We first show how Bose-condensate and superfluid fractions are affected by disorder in a Mean-Field approximation, which is unable to capture a transition, but reveals interesting qualitative features. Building on such a Mean-Field solution, quantum fluctuations are then introduced using a linear spin-wave theory in real space which does capture the transition and furthermore unveils a non-trivial behavior for the excitation spectrum. Finally, the quantum criticality is explored in great detail using state-of-the-art Quantum Monte Carlo simulations, leading to a precise evaluation of the critical exponents and a surprising absence of self-averaging in the Bose glass regime

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

O que hoje se denomina Mon coeur mis à nu é um conjunto de notas, aforismos bombásticos, ideias de capítulos por vir, agrupados e encadernados por Poulet-Malassis após a morte de Charles Baudelaire. Em 1887, Eugène Crépet publica a obra pela primeira vez, sob o título factício Journaux intimes. Os gestos editoriais pelos quais passou desde então tendem a conter seus inacabamentos, seja recorrendo à denominação diário íntimo, seja apagando editorialmente marcas da materialidade manuscrita e da provisoriedade de toda proposta de ordenação das notas. Mais recentemente, dois marcos começam a apontar para a dimensão inacabada de Mon coeur mis à nu, ainda que circunscritos a certa concepção filológica do processual: a noção de poética do rascunho, cunhada por Béatrice Didier ao tratar dos escritos póstumos de Baudelaire, e a edição diplomática de 2001, realizada por Claude Pichois para a editora suíça Droz. Tomando a retradução como estratégia de tradução, propõem-se nesta tese duas traduções simultâneas de Mon coeur mis à nu: uma tradução manuscrítica (voltada para a materialidade do manuscrito e sua transcrição-tradução) e um comentário do original como possibilidade de escrita tradutória (voltado para a necessidade de traçar linhas de força que rompam com a ordenação arbitrária de Malassis e desenhem outras relações possíveis, sem cair, em contrapartida, na falsa solução da desordenação absoluta e primordial). Mon coeur mis à nu apresenta uma escrita de cólera, que tem relação, por sua vez, com a teatralidade (a encenação de certa postura encolerizada, desagradável e chocante) e com a fusée (o aforismo incendiário, o processo de escrita que, atravessado pela cólera, faz-se projeto inacabado, promessa de explosão, projetos-projéteis lançados sobre a página contra a França, a modernidade, a canaille littéraire). Por fim, propomos a noção de contínuo do rascunho, que nos permite construir estratégias de edição e tradução que levem em consideração os inacabamentos de Mon coeur mis à nu, seu aspecto manuscrito, sua dispersão, seu efeito processual, sua cólera que, no limite, se volta contra a própria possibilidade de obra acabada. / The todays so-called Mon coeur mis à nu is a compound of notes, bombastic aphorisms, ideas for chapters to come, combined and bound by Poulet-Malassis after Charles Baudelaires death. In 1887, Eugène Crépet publishes the work for the first time under the sham title of Journaux intimes. The editorial gestures by which the work has passed ever since tend to contain its unfinishments, by means of denominating it intimal journal or by editorially erasing marks of the handwritten materiality and of the fugacity of any suggested organization of the notes. More recently, two milestones begin to highlight Mon coeur mis à nus unfinished dimension, albeit limited to a certain philological conception of the processual: the notion of draft poetics, initiated by Béatrice Didier approaching Baudelaires posthumous writings, and the 2001 diplomatic edition prepared by Claude Pichois for Droz, a Belgian publishing house. Understanding retranslation as a translation strategy, this thesis proposes two simultaneous translations for Mon coeur mis à nu: a manuscriptical translation (aiming the handwritten materiality and its transcription-translation) and a commentary of the original as a possibility of translational writing (aiming the necessity of tracing lines of force that break Malassis arbitrary ordering and redraw other possible relations, without succumbing, in return, to the false solution of the absolute and primeval disorder). Mon coeur mis à nu presents a wrathful writing related to, on the other hand, the theatricality (the mis-en-scène of a certain rabid, unpleasant, shocking posture) and the fusée (the incendiary aphorism, the writing process that, traversed by cholera, produces itself as an unfinished project, a promise of explosion, projects-projectiles launched over the page against France, the modernity, the canaille littéraire). Finally, we offer the notion of draft continuum, that allows us to build strategies of edition and translation that consider Mon coeur mis à nus unfinishments, its handwritten aspect, its dispersion, its processual effect, its cholera that, to the limit, turns against the possibility itself of being a finished work.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cardiac transplantation is governed by complex immunological mechanisms contributing to different types of allograft rejection. Early non-specific graft failure and chronic rejection (cardiac allograft vasculopathy) represent the main limitations for the recipients’ short- and long-term survival respectively. To date, the pathogenesis of both rejection types remains ill-defined. However, it is believed that they are related to an immunologically mediated potent inflammatory process, occurring whether early after transplantation (acute), or lasting for the lifetime of the graft (chronic).<p> <p>The initiating mechanisms of chronic rejection in solid organ transplantation remain ill-defined. Emerging evidence sustains that graft vasculopathy is primarily driven by alloreactive CD4+ T lymphocytes sensitized by the indirect pathway of allorecognition. To date, whereas the nature of APCs involved in this particular pathway has yet to be identified, it appears challenging to speculate that recipient-derived endothelial cells (ECs) repopulating the graft may represent the main cell targets recognized by indirectly primed alloreactive CD4+ T cells to mediate the rejection of cardiac transplants. In the first part of this thesis, we specifically studied the indirect pathway of allorecognition with a transgenic mice (Marilyn mice) model that expresses a T cell receptor (TCR) transgene which recognizes the male antigen H-Y in an I-Ab-restricted fashion. Our results provide evidence that graft endothelium replacement by recipient-type cells expressing MHC Class II molecules is required for the chronic rejection of vascularized cardiac transplants mediated by indirect pathway alloreactive CD4+ T cells.<p><p>The purpose of the second part of the thesis was to investigate the potential implication of interleukin-22 (IL-22), an early phase secreted proinflammatory cytokine of the IL-10 family, in the acute rejection of cardiac allografts. IL-22 was recently described as an effector key modulator of the inflammatory process produced mainly by differentiated CD4+ T cells of the Th17 lineage. As being closely related to IL-10 and IL-17, both involved in the rejection process of vascularized heart allografts, we attempted to determine the precise role of IL-22 in this process. Experiments were conducted with a recently developed murine model deficient for the IL-22 gene (IL-22KO). The results of the second part of the thesis show that IL-22 is not an effector cytokine in cardiac allograft rejection. In contrast, as being early expressed into the allograft, likely IL-22 plays a protective role in the inflammation leading to acute cardiac rejection, probably depending on a neutrophil-related mechanism. <p><p><p>In conjunction with current understanding of inflammatory and antigen-specific events in allografts, overall, our results provide new insights into the mechanisms of chronic and acute cardiac rejection, thus prompting to further interrogations and appealing novel therapeutic strategies. Pharmacologic manipulation of endothelium is challenging. Given their capacity to sense and rapidly respond to the local environment, ECs are the ideal targets for rapid systemic delivery of therapeutic agents. Combination therapy is required to reduce inflammatory reaction and endothelial activation, to modulate endothelial dysfunction and promote endothelial survival. Also, given that IL-22 may alleviate tissue destruction during inflammatory responses, therapies that enhance its production and protective action in the transplanted organs seem attractive to specifically affect tissue responses, without exerting direct effects on the immune response.<p><p><p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished