O câncer associado à colite (CAC - colitis-associated cancer) é um subtipo de câncer colorretal (CRC) precedido por doenças inflamatórias do intestino (IBD - inflammatory bowel disease). Diante das altas taxas mundiais de incidência e mortalidade do CRC, muitos esforços têm sido movidos pela comunidade científica em busca do desenvolvimento de novas abordagens e estratégias terapêuticas contra esse tipo de câncer. Doenças inflamatórias do intestino estão associadas a um risco aumentado para o desenvolvimento de CRC e evidenciam assim, a complexa conexão entre inflamação e câncer. A microbiota intestinal possui papel central na patogênese de IBD. Há evidente aumento no interesse em investigar maneiras de contornar alterações da resposta imunitária do hospedeiro à disbiose microbiana utilizando suplementos à base de microrganismos vivos. Isso ocorre uma vez que estudos com probióticos têm demonstrado o seu grande potencial imunomodulador. A administração de probióticos tem sido associada à manutenção de períodos prolongados de remissão da doença e à ausência de resistência ao tratamento. No presente trabalho, utilizamos modelo experimental de câncer colorretal associado à inflamação para investigar os efeitos do probiótico Lactobacillus bulgaricus sobre a carcinogênese. Nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório de L. bulgaricus na colite induzida por DSS, associado a menores níveis intestinais das citocinas TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. Na carcinogênese, o probiótico induziu menores níveis intestinais das citocinas pró-inflamatórias e levou à redução expressiva do volume tumoral total e tamanho médio de tumores ao final do tratamento. Em conjunto, nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório e antitumoral de Lactobacillus bulgaricus na carcinogênese colorretal associada à inflamação. / Colitis-associated cancer (CAC) is a subtype of colorectal cancer (CRC) preceded by inflammatory bowel disease (IBD). Faced with the high global rates of CRC incidence and mortality, many efforts have been made by the scientific community to develop new approaches and therapeutic strategies against this type of cancer. IBDs are associated with an increased risk for CRC development, highlighting the complex connection between inflammation and cancer. The intestinal microbiota has a central role in the pathogenesis of IBD. Currently there is evident increase in interest in investigating manners to circumvent the host\'s immune response to microbial dysbiosis using a supplement based on live microorganisms. This is because studies on probiotics have demonstrated their high immunomodulatory potential. Probiotic administration has been associated with the maintenance of prolonged remission periods of the disease, and with the lack of resistance to treatment. In the present study, we used experimental model of colorectal cancer associated with inflammation to investigate the effects of the probiotic Lactobacillus bulgaricus on carcinogenesis. Our results demonstrate the anti-inflammatory role of L. bulgaricus in DSS-induced colitis, which was associated with lower intestinal levels of the cytokines TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. In carcinogenesis, the probiotic induced lower intestinal levels of the proinflammatory cytokines and led to an expressive reduction of total tumor volume and mean size of tumors at the end of treatment. Taken together, our results demonstrate the anti-inflammatory and antitumor role of Lactobacillus bulgaricus in inflammation-associated colorectal carcinogenesis.

O câncer associado à colite (CAC - colitis-associated cancer) é um subtipo de câncer colorretal (CRC) precedido por doenças inflamatórias do intestino (IBD - inflammatory bowel disease). Diante das altas taxas mundiais de incidência e mortalidade do CRC, muitos esforços têm sido movidos pela comunidade científica em busca do desenvolvimento de novas abordagens e estratégias terapêuticas contra esse tipo de câncer. Doenças inflamatórias do intestino estão associadas a um risco aumentado para o desenvolvimento de CRC e evidenciam assim, a complexa conexão entre inflamação e câncer. A microbiota intestinal possui papel central na patogênese de IBD. Há evidente aumento no interesse em investigar maneiras de contornar alterações da resposta imunitária do hospedeiro à disbiose microbiana utilizando suplementos à base de microrganismos vivos. Isso ocorre uma vez que estudos com probióticos têm demonstrado o seu grande potencial imunomodulador. A administração de probióticos tem sido associada à manutenção de períodos prolongados de remissão da doença e à ausência de resistência ao tratamento. No presente trabalho, utilizamos modelo experimental de câncer colorretal associado à inflamação para investigar os efeitos do probiótico Lactobacillus bulgaricus sobre a carcinogênese. Nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório de L. bulgaricus na colite induzida por DSS, associado a menores níveis intestinais das citocinas TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. Na carcinogênese, o probiótico induziu menores níveis intestinais das citocinas pró-inflamatórias e levou à redução expressiva do volume tumoral total e tamanho médio de tumores ao final do tratamento. Em conjunto, nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório e antitumoral de Lactobacillus bulgaricus na carcinogênese colorretal associada à inflamação. / Colitis-associated cancer (CAC) is a subtype of colorectal cancer (CRC) preceded by inflammatory bowel disease (IBD). Faced with the high global rates of CRC incidence and mortality, many efforts have been made by the scientific community to develop new approaches and therapeutic strategies against this type of cancer. IBDs are associated with an increased risk for CRC development, highlighting the complex connection between inflammation and cancer. The intestinal microbiota has a central role in the pathogenesis of IBD. Currently there is evident increase in interest in investigating manners to circumvent the host\'s immune response to microbial dysbiosis using a supplement based on live microorganisms. This is because studies on probiotics have demonstrated their high immunomodulatory potential. Probiotic administration has been associated with the maintenance of prolonged remission periods of the disease, and with the lack of resistance to treatment. In the present study, we used experimental model of colorectal cancer associated with inflammation to investigate the effects of the probiotic Lactobacillus bulgaricus on carcinogenesis. Our results demonstrate the anti-inflammatory role of L. bulgaricus in DSS-induced colitis, which was associated with lower intestinal levels of the cytokines TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. In carcinogenesis, the probiotic induced lower intestinal levels of the proinflammatory cytokines and led to an expressive reduction of total tumor volume and mean size of tumors at the end of treatment. Taken together, our results demonstrate the anti-inflammatory and antitumor role of Lactobacillus bulgaricus in inflammation-associated colorectal carcinogenesis.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第22364号 / 医博第4605号 / 新制||医||1043(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 濵﨑 洋子, 教授 松田 文彦, 教授 遊佐 宏介 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM