En 2015, on estime le nombre de nouveaux cas de cancer à plus de 385000 et le nombre de décès à 149500. Ces chiffres, plus élevés chez l'homme que chez la femme, connaissent ces dernières années une nette recrudescence chez les patients de sexe féminin. Globalement, la principale difficulté pour lutter contre les cancers se situe dans la capacité à les détecter avant qu'ils ne métastasent et dans les nombreux phénomènes de résistance aux traitements chimiothérapeutiques.De par son implication dans la croissance des cellules cancéreuses, le réseau vasculaire tumorale représente une cible intéressante ainsi qu'une alternative prometteuse aux traitements actuels. Ainsi, la classe de composés qualifiés de VDAs (pour « Vascular Disrupting Agents ») visent les cellules endothéliales ainsi que les péricytes, provoquant ainsi des phénomènes d'ischémie et de nécrose cellulaire. Un exemple de ce type de composés n'est autre que la Combrétastatine A-4 (ou CA-4), qui est un composé naturel extrait d'un arbuste sud-africain, le Combretum caffrum. Cette molécule a été pour la première fois étudiée par G.R. Pettit en 1989 qui a alors démontré qu'elle pouvait inhiber très efficacement la polymérisation des dimères α et β de tubuline en microtubules, résultant alors en la non-formation du cytosquelette, et l'apoptose de la cellule. Le développement de nouveaux analogues de la CA-4 s'avère crucial car ce composé dispose non seulement d'une solubilité réduite mais peut aussi être instable lorsqu'il est administré. Le travail effectué lors de cette thèse a donc consisté dans un premier temps en la synthèse de nouveaux dérivés de la CA-4 en remplaçant le noyau B par différents hétérocycles et en effectuant plusieurs pharmacomodulations ; ces derniers étant alors évalués pour leurs propriétés inhibitrices de la polymérisation de la tubuline et antiprolifératives. Avec plus de 24 millions de personnes touchées dans le monde, les pathologies neurodégénératives représentent un problème majeur de santé publique. Il est également très important de considérer l'incidence future de ces pathologies, et on estime à plus de 42 millions le nombre de personnes qui seraient atteintes par ce fléau d'ici à 2020. La famille des protéines kinases DYRK a fait l'objet ces dernières années d'une attention toute particulière de par son implication dans de nombreux phénomènes physiologiques et notamment au niveau des phases primaires du développement du système nerveux central. Plus spécifiquement, les kinases DYRK1A et DYRK1B ont été étudiées de par leurs implications dans de nombreux cancers (notamment le glioblastome) et certaines pathologies neurocérébrales. Le dérèglement de l'expression de ces protéines pourrait être la cause de retards mentaux, du développement de la maladie d'Alzheimer, de la trisomie 21, ainsi que de phénomènes de résistance. Nous avons identifié au sein de notre laboratoire une molécule inhibant ces 2 kinases. Initialement développé dans le but d'inhiber la protéine kinase CK2 (caséine kinase 2), notre composé a montré une activité inhibitrice et une sélectivité sur DYRK1A et DYRK1B. De par son activité, cette molécule est aujourd'hui notre composé « hit » et nous visons, à travers les travaux de cette thèse, la synthèse de multiples analogues dans le but d'améliorer l'activité initiale mais aussi sa spécificité sur DYRK1A ou sur DYRKB. Dans cette optique, nous avons réalisé différentes pharmacomodulations de nos composés dits « indénobenzo[b]thiophènes » et étudier les effets de tels composés sur DYRK1A, DYRK1B, DYRK2 mais aussi sur CK2. Ceci nous a permis d'affiner nos connaissances vis-à-vis des kinases de type DYRK et de sélectionner les molécules les plus prometteuses afin de (i) réaliser une étude autour de leurs caractéristiques physico-chimiques (Log P, solubilités dans différents solvants), (ii) d'analyser leurs comportements au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et (iii) de réaliser des nano-encapsulations / Up to now, cancer is the second deadliest pathology in the World and is still considered as one of the most challenging public health issue. Globally, it has been assessed to be the main pathologic cause of death by the World Health Organization. This bad prognosis is partly due to the ability of cancer cells to give metastases but also to resistances phenomenon impeding drastically the effect of chemotherapeutic and radiotherapeutic treatments. As a consequence, there is currently a critical lack of effective treatments which would completely eradicate tumor cells, with minimal side effects. In spite of some difficulties in this competitive research area, the discovery of cancer therapeutics remains stimulating and we aim to achieve the synthesis of novel anticancer agents.Given its pivotal role in tumor growth and survival, the tumor vasculature represents an attractive target for anticancer therapy. Apart from angiogenesis inhibitors that compromise the formation of new blood vessels, the class of vascular disrupting agents (VDAs) targets endothelial cells and pericytes of the already established tumor vasculature, resulting in tumor ischemia and necrosis. A striking example of VDA is the combretastatin A-4, also known as CA-4, which was originally isolated from the bark of the South African willow tree Combretum caffrum by the American scientist G.R. Pettit in 1989. These products demonstrated to be efficient against a wide array of cancers such as breast, colon, lung or ovarian cell lines. New CA-4 analogs containing different heterocycles instead of the hydroxymethoxy substituted pharmacomodulable B ring were prepared and evaluated for their in cellulo tubulin polymerization inhibition and antiproliferative activities. In the other hand, tumor cell survival is a complex process which remains poorly understood. As part of the survival machinery, chemoresistances and DNA repairs are central elements regulated by a prosurvival/proapoptotic signal balance. Protein kinases are known to be directly involved in this signal transmission through molecular interactions. As such, DYRK kinases and most specifically DYRK1A/1B, were part of numerous recent studies due to their involvement in cancer and other pathologies. DYRK1B (also called Mirk kinase) is an ubiquitous kinase which was proved to be over-expressed in many cancers such as pancreatic, ovarian or colon. Its involvement as a regulator of DNA repair and tumor cell survival was assessed, phosphorylating specifically serine, threonine and tyrosine residues. Also, another closely related isoform known as DYRK1A, was mapped in the Down syndrome critical region located itself on chromosome 21. Interestingly, this kinase was not only uncovered to play a fundamental role in glioblastomas survival but was also associated with abnormal brain development in early stages and mental retardations. Particularly, DYRK1A was found to hyperphosphorylate microtubule-associated tau protein, resulting into genesis of neurofibrillary tangles. As a consequence, DYRK1A has become one of the most targeted proteins in order to improve cognitive impairment of patients suffering from Down syndrome or Alzheimer’s disease. Initially designed to target protein kinase CK2, one of our molecules was also tested on DYRK kinases. This compound exhibited a strong activity against DYRK1A/DYRK1B whilst being inactive on other protein kinases. Consequently, it was considered as our hit compound and (i) we synthetized derivatives as dual or single inhibitors of DYRK1A/DYRK1B, (ii) evaluated their biological activities (with emphasis on the blood brain barrier), and (iii) finally synthesized nanoparticles loaded with our inhibitors

La combrétastatine A-4 est un produit naturel isolé d'un arbuste africain Combretum caffrum et qui possède de très intéressantes propriétés biologiques: inhibition de la polymérisation de la tubuline et propriétés antiprolifératives auprès de nombreuses cellules tumorales. Malheureusement, ce produit possède de propriétés pharmacocinétiques non optimales qui limitent son application clinique. Par conséquent de nombreux dérivés synthétiques ont été testés et parmi ceux-ci, l'isocombrétastatine A-4 (isoCA-4). Dans notre travail de thèse, nous avons donc synthétisé des analogues de l'isoCA-4 dont un des cycles aromatiques a été remplacé par des hétérocycles thiophènes et benzothiophènes diversement substitués. Certains de ces produits ont montré des activités du même ordre que la colchicine, substance de référence sur la polymérisation de la tubuline, et sur la prolifération de cellules mélanocytaires IC8. Les composés présentant une structure benzo[b]thiophène montrent une meilleure activité que ceux ayant une simple structure thiophène. De plus, les composés portant une chaine latérale en position 2 montrent une activité supérieure à ceux substitués en position 3.D'autre part, les stuctures indénoindoles sont connues comme étant de puissants inhibiteurs de la caséine kinase 2 (CK2), celle-ci joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires. A partir de cette structure indénoindole et, en utilisant une stratégie proche de celle utilisée pour la série précédente (par introduction d'un atome d'iode en position ortho et cyclisation pallado-catalysée), nous avons synthétisé des analogues indénohétérocycliquesen remplaçant le noyau indolepar des noyauxthiophèneetbenzo[b]thiophène. L'activité inhibitrice de ces dérivés vis-à-vis de la CK2 a été évaluée et l'un de ces composés a montré une forte activité / Isocombretastatin A-4 (isoCA-4), a modified combretastatin A-4 (CA-4), was recently discovered known as a strong activity compound to inhibit tubulin polymerization. The vinyl derivatives opened a new series which is hardly exploited. Based on the structure of isoCA-4, we synthesized isoheterocycles series by replacing the B-ring of isoCA-4 by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit tubulin assembly. The benzo[b]thiophene derivativesshowed better activity than thiophene derivatives, the binding position 2 of benzo[b]thiophene showed higher activity than position 3. Indenoindoles was known as a potent series to inhibit casein kinase 2 which plays important role in many processes in cell. Based on the structure of indenoindole, we synthesized indenoheterocycles by replacing indole by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit CK2. One of the compoundsshowed high activity