"Au cours des dernières années, les systèmes quinoniques hétérocycliques ont connu un essor fulgurant en raison du potentiel pharmacologique important déployé par certaines de ces substances naturelles. Devant l'intérêt accru suscité par ces composés, il devenait impératif de concevoir de nouvelles méthodes de synthèse, dans le but d'accéder à de plus grandes quantités de matériel biologiquement actif, mais aussi afin de préparer facilement des substances analogues. Des travaux antérieurs portant sur la préparation de xanthones naturelles ont permis de substituer des quinones halogénées par le salicylate de méthyle. Tirant profit de ces résultats, nous avons alors entrepris de développer une méthode de substitution nucléophile d'un groupe labile dans une quinone par une amine et ainsi effectuer la synthèse régiospécifique d'anilinoquinones jusqu'à maintenant inaccessibles par les méthodes classiques. Puisque les amines ont montré par le passé une très faible sélectivité face aux quinones, nous les avons transformées en sulfonamides de façon à leur conférer un caractère nucléophile et un comportement voisins de celui des salicylates. Une étude exhaustive de la réaction des esters N-mésylanthraniliques avec de nombreux substrats quinoniques en présence de fluorure de césium dans le N, N-diméthylformamide vient en effet confirmer la régiospécificité du processus (C. Mongrain, L. Lee et P. Brassard; Synthesis, 678, 1993). Dans la seconde partie de nos travaux, nous avons démontré l'importance des anilinoquinones dans la synthèse de substances hétérocycliques azotées. A l'aide de réactions simples et efficaces, nous avons complété la synthèse de nombreuses acridones et benz[b]acridones polyfonctionnalisées. L'approche explorée permet également de préparer diverses substances isomères difficilement accessibles par les méthodes couramment utilisées. Nous avons ainsi pu confirmer la régiospécificité de cette nouvelle approche. Cette étude a été complétée par la synthèse de quelques acridones naturelles afin d'apporter certaines précisions quant à la nature exacte des produits décrits dans la littérature, ainsi que par une étude de cytotoxicité (C. Mongrain et P. Brassard; Heterocycles, 36, 2109, 1993). Nous avons aussi contribué à l'élaboration de méthodes pour la synthèse de la phomazarine et de l'isophomazarine, deux 1-azaanthraquinones naturelles. Malgré les nombreux progrès effectués dans la synthèse de la phomazarine, nous avons été incapables de cycliser l'intermédiaire I, ce qui nous aurait permis de compléter la construction de l'hétérocycle azoté. Dans ce chapitre, nous décrivons aussi la préparation de nouveaux diènes et la formation d'aminoquinones à l'aide de la méthodologie des cycloadditions régiospécifiques développé dans notre laboratoire. Finalement, la cycloaddition du 2-butyl-l, 3-diméthoxy-ltriméthylsiloxybuta- l, 3-diène à la 6-chloro-4-hydroxy-2-méthoxycarbonylquinoléine-5,8-quinone a fourni le squelette tricyclique de base de l'isophomazarine dans lequel, seul la position 9 n'est pas convenablement substitué." / Québec Université Laval, Bibliothèque 2018

L’amélioration des méthodes de synthèse organique, que ce soit les réactions ou les réactifs, retient continuellement l’intérêt des chimistes. Ceci est particulièrement vrai pour les molécules fluorées, qui sont d’une grande utilité en chimie pharmaceutique, en agrochimie et en sciences des matériaux. À cet effet, la compagnie OmegaChem a récemment développé deux réactifs de fluoration nucléophile capables de réaliser la déoxofluoration d’alcools, de cétones et d’acides carboxyliques en fluorures d’alkyles, difluorométhylènes et fluorures d’acyles respectivement. Il s’agit de tétrafluoroborate de diéthylaminodifluorosulfinium et de tétrafluoroborate de morpholinodifluorosulfinium, appelés XtalFluor-E et XtalFluor-M. Ceux-ci possèdent un pouvoir activant, mais une source externe de fluorure est nécessaire pour que la déoxofluoration s’opère. En raison de leur facilité de manipulation et leur faible coût, il s’est avéré intéressant d’utiliser cette nouvelle classe de réactifs dans d’autres réactions de fluoration, mais également dans des transformations nécessitant un agent activant. Dans le cadre des travaux de cette thèse, diverses réactions impliquant le XtalFluor-E ont été développées. Ainsi, des isonitriles ont pu être synthétisés à partir de formamides, puis impliqués dans des réactions multicomposantes. De la même manière, une méthode permettant de former des nitriles à partir d’amides primaires ou d’aldoximes a été développée. Des esters perfluorés ont également été synthétisés, à partir d’acides carboxyliques et d’alcools perfluorés variés. Enfin, une réaction de déoxofluoration éliminatrice a permis l’obtention de monofluoroalcènes cycliques. La seconde partie du projet s’est focalisée sur la fluoration électrophile. Dans ce cas-là, le substrat joue le rôle de nucléophile tandis que l’atome de fluor est fourni sous forme électrophile. Au vu des limites des réactifs actuels (disponibilité commerciale, solubilité dans les solvants organiques, réactivité, etc.), l’objectif consiste à élaborer de nouveaux réactifs de fluoration électrophile comblant ces lacunes. Plus particulièrement, des dérivés de N-fluorosquaramides ont été brièvement étudiés. / The improvement of synthetic methodologies, either reactions or reagents, continually retains the interest of chemists. This is particularly true for fluorinated molecules, which occupy a significant place in pharmaceutical chemistry, agrochemistry, and material sciences. To this end, OmegaChem recently commercialized two nucleophilic fluorinating reagents allowing the deoxofluorination of alcohols, ketones and carboxylic acids into alkyl fluorides, difluoromethylenes and acyl fluorides, respectively. These are diethylaminodifluorosulfinium tetrafluoroborate and morpholinodifluorosulfinium tetrafluoroborate, named XtalFluor-E and XtalFluor-M. They possess an activating power, but an exogenous source of fluoride is required to perform deoxofluorination reactions. Because of their ease of handle and low cost, it was advantageous to use this new class of reagents in other fluorination reactions, but also in transformations requiring an activating agent. As part of this thesis, various reactions involving XtalFluor-E have been developed. Isocyanides could be synthesized from formamides and then involved in multi-component reactions. In the same way, a method allowing the formation of nitriles from primary amides or aldoximes has been developed. Perfluorinated esters have been also synthesized, from carboxylic acids and various perfluorinated alcohols. Finally, an eliminative deoxofluorination allowed the formation of cyclic monofluoroalkenes. The second part of the project focused on electrophilic fluorination. In this case, the substrate behaves as the nucleophile whereas the fluorine atom is delivered as an electrophile. Given the limitations of the current reagents (commercial availability, solubility in organic solvents, reactivity, etc.), the objective is to develop new electrophilic fluorine sources that can address these issues. More particularly, N-fluorosquaramides derivatives were briefly investigated.

La plupart des processus cellulaires et biologiques reposent, à un certain niveau, sur des interactions protéine-protéine (IPP). Leur manipulation avec des composés chimiques démontre un grand potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments. Malgré la demande toujours croissante en molécules capables d'interrompre sélectivement des IPP, le développement d'inhibiteurs d’IPP est fortement limité par la grande taille de la surface d'interaction. En considérant la nature de cette surface, la capacité à mimer des structures secondaires de protéines est très importante pour lier une protéine et inhiber une IPP. Avec leurs grandes capacités peptidomimétiques et leurs propriétés pharmacologiques intéressan-tes, les peptides cycliques sont des prototypes moléculaires de choix pour découvrir des ligands de protéines et développer de nouveaux inhibiteurs d’IPP. Afin d’exploiter pleinement la grande diversité accessible avec les peptides cycliques, l’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) est l’approche la plus accessible et puissante. Cependant, l'utilisation des peptides cycliques dans les chimiothèques OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés actifs après le criblage. Sans amine libre en N-terminal, la dégradation d'Edman et la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne peuvent pas être utilisées. À cet égard, nous avons développé de nouvelles approches par ouverture de cycle pour préparer et décoder des chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Notre stratégie était d'introduire un résidu sensible dans le macrocycle et comme ancrage pour permettre la linéarisation des peptides et leur largage des billes pour le séquençage par MS/MS. Tout d'abord, des résidus sensibles aux nucléophiles, aux ultraviolets ou au bromure de cyanogène ont été introduits dans un peptide cyclique et leurs rendements de clivage évalués. Ensuite, les résidus les plus prometteurs ont été utilisés dans la conception et le développement d’approches en tandem ouverture de cycle / clivage pour le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Dans la première approche, une méthionine a été introduite dans le macrocycle comme ancrage pour simultanément permettre l’ouverture du cycle et le clivage des billes par traitement au bromure de cyanogène. Dans la seconde approche, un résidu photosensible a été utilisé dans le macrocycle comme ancrage pour permettre l’ouverture du cycle et le clivage suite à une irradiation aux ultraviolets. Le peptide linéaire généré par ces approches peut alors être efficacement séquencé par MS/MS. Enfin, une chimiothèque OBOC a été préparée et criblée la protéine HIV-1 Nef pour identifier des ligands sélectifs. Le développement de ces méthodologies permttra l'utilisation de composés macrocycliques dans les chimiothèques OBOC et constitue une contribution importante en chimie médicinale pour la découverte de ligands de protéines et le développement d'inhibiteurs d’IPP. / A great number of cellular and biological processes depend, at some level, on protein-protein interactions (PPI). Their manipulation with chemical compounds has provided a great potential for the discovery of new drugs. Despite the increasing demand for molecules able to interrupt specific PPI, the development of small PPI inhibitors is beset by a number of challenges such as the large size of the interaction interface. Based on the interface’s nature, the ability to mimic protein secondary structures is very important to bind a protein and inhibit PPI. With their interesting peptidomimetic abilities and pharmacological properties, cyclic peptides are very promising templates to discover protein ligands and development new PPI inhibitors. To fully exploit the great diversity accessible with cyclic peptides, the one-bead-one-compound (OBOC) combinatorial method is certainly the most accessible and powerful approach. Unfortunately, the use of cyclic peptides in OBOC libraries is limited by difficulties in sequencing hit compounds after the screening. Lacking a free N-terminal amine, Edman degradation cannot be used on cyclic peptides and complicated fragmentation patterns are obtained by tandem mass spectrometry (MS/MS). In this regard we have designed and developed new convenient ring-opening approaches to prepare and decode OBOC cyclic peptide libraries. Our strategy was to introduce a cleavable residue in the macrocycle and as a linker to allow linearization of peptides and their release from the beads for sequencing by MS/MS. First, amino acid residues sensible to nucleophiles, ultraviolet irradiation or cyanogens bromide were introduced in a model cyclic peptide. Afterward, the most promising residues were used to design and develop tandem ring-opening/cleavage approaches to decode OBOC cyclic peptide libraries. In the first approach a methionine residue was introduced in the macrocycle and as a linker to allow a simultaneous ring-opening and cleavage from the beads upon treatment with cyanogens bromide. In the second approach, a photosensitive residue was used in the macrocycle and as a linker for a dual ring-opening/cleavage upon UV irradiation. The linear peptide generated by these approaches can be efficiently sequenced by tandem mass spectrometry. Finally, an OBOC library has been prepared and screened against the HIV-1 Nef protein to identify selective ligands. The development of these methodologies will prompt the use of macrocyclic compounds in OBOC libraries and be an important contribution in medicinal chemistry for the discovery of protein ligands and the development of PPI inhibitors.

La synthèse énantiosélective de composés optiquement actifs représente un thème important de la chimie organique. L'approche chimio-enzymatique est la méthode privilégiée dans cette thèse. Les enzymes utilisés sont principalement les lipases de la classe des hydrolases. Au chapitre 1 (introduction), les concepts généraux reliés à l'emploi des hydrolases en synthèse organique sont décrits en utilisant principalement des exemples en provenance de l'industrie. Le chapitre 2 est une revue de la littérature pâme sous forme d'un chapitre de livre sur la transestérification et l'hydrolyse dé dérivés d'acides carboxyliques, d'alcools et d'époxides. Le chapitre 3 rapporte une synthèse de la (-)-lobéline, un alcaloïde agissant principalement sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholique. L'étape clé est une acylation (désymétrisation) stereoselective (ee > 98%) de la méso-lobélanidine par l'acétate de vinyle en présence de la lipase B de Candida antarctica (CAL-B). Le chapitre 4 présente les désymétrisations enzymatiques énantiosélectives (ee > 98%) du méso cw-2,2-diméthylcyclohexane-l,3-diol et du méso diacétate correspondant. Les produits des réactions permettent une préparation efficace des deux énantiomères de la 3- hydroxy-2,2-diméthylcyclohexanone, un composé de départ ayant servi à la synthèse de nombreux produits naturels du groupe des terpènes. Le chapitre 5 est une étude de l'acylation énantiosélective d'un substrat modèle, le 1- phényléthanol, par des esters de vinyles porteurs de diverses fonctions sur la portion acyle en présence des trois lipases les plus utilisées en synthèse organique. Cette stratégie a été utilisée dans la préparation d'un ligand de la kinase C des protéines. Finalement, le chapitre 6 décrit une approche chimio-enzymatique à la synthèse d'un aminocyclitol, un fragment du nucleoside Q que l'on retrouve dans les ARN de transfert ; ce chapitre rapporte aussi une étude du procédé de «résolution-désymétrisation» enzymatique de malonates.

La synthèse énantiosélective de composés chiraux est un thème important de la chimie organique. L'utilisation de biocatalyseurs dans la préparation de synthons chiraux énantioenrichis a connu un essor considérable au cours des deux dernières décennies. Les enzymes du groupe des hydrolases (lipases, esterases, proteases) permettent la résolution cinétique de mélanges racémiques ou la désymétrisation de composés prochiraux ou méso. Des dérivés de la phosphonothrixine, un produit naturel ayant des propriétés antibiotiques et herbicides, ont été préparés via une résolution enzymatique d'un 2-alkylglycérol. La désymétrisation enzymatique du wé±.-2,2-diméthyl-l, 3-cyclohexanediol et du diacétate correspondant a conduit à des synthons chiraux énantiopurs utiles en synthèse asymétrique. Ces travaux sont l'objet d'une publication parue dans la revue Journal of Organic Chemistry. La dernière section de ce mémoire rapporte une étude sur la désymétrisation enzymatique de dérivés du 7-azabicyclo[2.2.1]heptane. L'intérêt dans ce genre d'hétérocycle émane principalement de la découverte de l'épibatidine, un alcaloïde extrait d'une grenouille tropicale dont les propriétés analgésiques sont plusieurs centaines de fois plus forte que la morphine.

Un intérêt croissant est porté à la préparation de glucides polyfluorés. Le remplacement de fonctions hydroxyles par des atomes de fluor sur des squelettes d'hexoses pourrait permettre de découvrir de nouvelles molécules aux propriétés uniques. Les glycomimétiques fluorés sont des outils précieux pour l’étude de divers processus biochimiques. Dans nos activités de recherches visant à l’élaboration de nouvelles voies d’accès aux glucides fluorés, nous avons décrit la synthèse d’une série de galactopyranosides mono- et polyfluorés. Le défi synthétique que cela représente, associé à la rareté de certains de ces composés, nous a incités à évaluer leur profil biologique sur une protéine galactophile modèle, la PA-IL, qui est un facteur de virulence de Pseudomonas aeruginosa. Ces travaux de recherche ont porté sur la synthèse d'inhibiteurs d’intérêt pharmaceutique de faibles poids moléculaires qui contournent les inconvénients généralement associés aux oligosaccharides naturels. Seul un nombre limité de glucides fluorés ont été utilisés dans des études biologiques en raison de la difficulté inhérente à leur préparation. Cela nous a poussés à développer diverses voies de synthèse stéréosélectives de dérivés de sucres polyfluorés. Une grande diversité moléculaire a été obtenue grâce à une méthode de synthèse utilisant une approche Chiron à partir de lévoglucosan peu coûteux, processus qui est détaillé dans la présente thèse. Est décrite ici la préparation de composés fluorés dérivés d'hexopyranoses, de glycocluster, disaccharidiques, de glycopeptides et de glycoconjugué d'acide lipoïque. Des analyses structurales et des études RMN ont permis de confirmer la configuration et la conformation des molécules fluorées synthétisées. Certaines propriétés physico-chimiques comme la lipophilie ont été mesurées et l’influence de la stéréochimie relative des atomes de fluor contigus a pu être évaluée. Ces résultats mettent clairement en évidence les défis liés à la préparation de molécules organiques complexes polyhalogénées et ouvrent la voie à de nouveaux outils pertinents pour la chimie médicinale. / There is a growing interest in the preparation of polyfluorinated carbohydrates. The replacement of hydroxyl groups by fluorine atoms on hexopyranoside scaffolds may allow access to the discovery of new chemical entities possessing unique properties. Fluorinated glycomimetics are invaluable tools to study various biochemical processes. As part of ongoing activities toward the preparation of fluorinated carbohydrates, the synthesis of a series of mono- and polyfluorinated galactopyranosides is described. The synthetic challenge they present combined with the scarcity of some of these compounds prompted us to evaluate their biological profile on a model galactophilic protein, PA-IL, a virulence factor from Pseudomonas aeruginosa. This research focused on the chemical synthesis of “druglike” low-molecular weight inhibitors that circumvent drawbacks typically associated with natural oligosaccharides. A limited number of fluorinated carbohydrates have been used in biological investigations because of the challenge they present. This encouraged us to develop diverse synthetic routes towards the stereoselective synthesis of polyfluorinated sugars derivatives. Hence, we report the synthesis of various heavily fluorinated compounds using a Chiron approach from inexpensive levoglucosan. A rich molecular diversity has been achieved, and herein is described the preparation of heavily fluorinated hexopyranoses derivatives, glycocluster, disaccharides, glycopeptides and lipoic acid glycoconjugate. Structural analysis and NMR studies confirm the configuration and conformation for fluorinated carbohydrate analogs, and some physicochemical properties, such as lipophilicities, have been measured and corroborated with the relative stereochemistry of multi-vicinal fluorine atoms. These results clearly highlight challenges related to the preparation of polyhalogenated complex organic molecules and pave the way to access novel medically relevant tools.

Les travaux effectués impliquent la synthèse totale de molécules organiques d'importance biologique incluant des métabolites secondaires et des composés non naturels. Les recherches subséquentes ont amené au développement d'une nouvelle méthodologie verte pour la synthèse d'hétérocycles oxygénés. Tout d'abord, le développement d'une voie biomimétique pour la synthèse du paracaséolide A est rapporté. Cette synthèse a été effectuée en 4 ou 5 étapes à partir de produis commerciaux passant par la formation de l'akolactone A, un produit naturel envisagé lors de la biosynthèse. Les étapes clés impliquent une réaction d'aldolisation régiocontrôlée et l'oxyfonctionnalisation d'un 2 ‑ silyloxyfurane permettant de générer le précurseur du produit naturel. Ce dernier a été obtenu via la dimérisation par voie de Diels - Alder d'un (E)‑α‑alkylidène‑γ‑hydroxybuténolide suivi d'une épimérisation et d'une cyclodéshydratation. Le s détail s concernant l'état de transition de cette transformation seront abordés permettant une meilleure compréhension de la biosynthèse du métabolite secondaire. De plus, ces travaux ont permis la découverte de trois réactions sans précédent dans la littérature concernant les transformations d'un α‑alkylidènebuténolide en γ‑hydroxybuténolide ou en 2‑silyloxyfuranes, ainsi que l'oxydation aérobie de ce dernier. Le développement d'une méthode verte pour la synthèse des γ‑hydroxybuténolides a été entrepris suite à la découverte de l'oxydation aérobie des 2‑silyloxyfuranes. Les détails de l'optimisation des conditions réactionnelles et l'étendue de cette méthode verte sont rapportés. La réalisation d'expérience de contrôle et l'isolation de produits réactionnelles nous ont conduit s à proposer un mécanisme pour cette transformation. Enfin, l'application de cette méthode a pu être illustrée par la synthèse totale de l'isofugomycine qui fût réalisée efficacement en cinq étapes pour un rendement global de 35%. Par la suite, notre intérêt pour les terpénoïdes polycycliques, et plus précisément la famille des labdanes, nous a conduit s à la synthèse totale unifiée de trois métabolites secondaires, amomaxins A et B et ottensidione. Ces molécules sont caractérisées par la présence d'un carbocycle à neuf membres peu représentés au sein des produits naturels. Ces trois composés ont été obtenus via un précurseur commun, obtenu en 16 étapes à partir du (+) - sclaréolide. Cette synthèse fait intervenir des réactions importantes en chimie organique telles que la fragmentation de Grob/Wharton, la métathèse de fermeture de cycle et bien d'autres. Enfin, l'obtention de l'amomaxin A, la réassignation d'un centre stéréogène pour l'amomaxin B et la confirmation structurelle de ottensidione constitue, à ce jour, la première synthèse iv de ces produits naturels. De plus, l 'analyse de données spectroscopiques d'un labdane nouvellement rapporté dans la littérature est discutée en vue d'une révision de la structure, une comparaison avec le cas de ottensinin offre un appui à cette théorie. Enfin, le dernier projet consiste en l'élaboration d'une synthèse orientée vers la diversité de diols peptidomimétiques non symétriques comme inhibiteurs potentiels de la protéase du syndrome de l'immunodéficience humaine (VIH). La synthèse implique l'utilisation de glycoside comme point de départ avec une addition conjuguée comme étape importante. Elle permet ainsi d'effectuer de la diversification à quatre points de divergences précis dans le but d'établir une librairie de composés pouvant potentiellement être impliqués dans une série de tests biologiques. / The work accomplished concerns primarily the total synthesis of biologically important organic molecules including secondary metabolites and non-natural compounds. Importantly, this research also led to the discovery and development of new methodology for the synthesis of oxygen heterocycles. First, a concise, biomimetic route to paracaseolide A is described. This complex molecule was synthesized in 4 or 5 steps via akolactone A, a natural product itself that is assumed to be an intermediate in the biosynthesis of paracaseolide A. Key steps include (i) regiocontrolled aldol reaction of α–angelica lactone with myristyl aldehyde, (ii) oxyfunctionalization of a 2-silyloxyfuran to generate an (E)–α–alkylidene–γ–hydroxy butenolide, and (iii) Diels-Alder dimerization of the latter and in situ cyclodehydration to provide paracaseolide A. The stereochemical outcome of the Diels-Alder cycloaddition is discussed. In addition, the synthesis allowed the discovery of three unprecedented transformations, notably the conversion of α–alkylidenebutenolides to γ–hydroxybutenolides and 2-silyloxyfurans, and the aerobic oxidation of the latter. In particular, a new, green and practical method was developed for converting 2-silyloxyfurans to γ–hydroxybutenolides using oxygen as oxidant. A mechanism for this autoxidation is proposed, supported by control experiments and the isolation of side products. The utility of this method was demonstrated by a short synthesis of isofugomycin (5 steps, 35% overall yield). Following on from our interest in polycyclic terpenoids, and more precisely the labdane family, we developed a unified route to three structurally novel secondary metabolites, namely, amomaxin A and B and ottensidione. These molecules contain a nine-membered carbocycle which is rarely encountered in Nature. All three targets were assembled from a common precursor, obtained in 16 steps from (+) - sclareolide. The route entailed judicious application of several important reactions, including Grob/Wharton fragmentation and ring closing metathesis (RCM). The synthesis enabled establishment of the correct stereochemistry of amomaxin A, which was misassigned in the original publication. In a related project, we corrected the structure of a new labdane natural product, independently isolated from two Alpinia plants by different research groups, by careful analysis of the reported spectroscopic data and NMR comparison of the chemical shifts with those of ottensinin. vi Finally, we developed a diversity - oriented synthesis of non - symmetric, diol - based peptidomimetics as potential protease inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV). The route begins from a readily available carbohydrate building - block and makes use of conjugated addition as a key step. It allows divergence at four distinct points, thereby generating a library of new, drug-like compounds for biological screening.

Les travaux de cette thèse sont, en partie, les fruits d’une codirection entre le laboratoire des surfaces dirigé par le professeur Peter McBreen et le laboratoire de synthèse organique dirigé par le professeur John Boukouvalas. Toutes les images ont été obtenues par les étudiants au laboratoire de surfaces et mes travaux consistaient à participer aux synthèses des composés organiques. L’autre partie concerne des projets en synthèse totale. Dans le premier chapitre, il y a la présentation de la réaction d’Orito, une réaction catalytique hétérogène asymétrique, utilisant des alcaloïdes de la Cinchona et des dérivés analogues comme modificateur chiral. Le chapitre II, à la partie A, concerne la compréhension des structures de modificateurs chiraux et de leur rôle associés au transfert de chiralité au cours de la réaction d’Orito. Les méthodes de chimie organique, soit l’hydrogénolyse du composé suivi de la synthèse d’un dérivé connu, ont permis de prouver que la structure absolue du modificateur synthétique de grande importance PNEA est R, S. L’importance de cette correction vient au fait que la structure du composé est directement liée à sa performance, en comparant avec son épimère qui ne possède pas les mêmes activités de transfert de chiralité. Ces travaux ont été publiés dans le journal ACS Catalysis. Au chapitre II partie B, c’est l’étude du transfert de chiralité d’un modificateur synthétique unique ne portant pas de groupement azote que nous avons synthétisé pour le laboratoire des surfaces avec la dihydroxylation de Sharpless. L’absence de fonction azote est très révélatrice quant à la compréhension mécanistique du transfert de chiralité. Cette absence démontre que le design de modificateur ne nécessite pas ce type d’atome dans sa structure. On retrouve l’article sur ce sujet dans le journal Surface Science. Le chapitre III contient la première synthèse d’un produit naturel, l’antrocinnamomin D, membre d’une famille de composés issu d’un champignon appelé Niuchangchih. La méthode de synthèse employée permet aussi d’obtenir deux autres membres de la famille, soit les antrodins A et B, un anhydride maléique et un maléimide. L’antrocinnamomin D, l’antrodin A et B ont été obtenus successivement en 6-8 étapes avec des rendements de 51%, 46% et 43% respectivement. Cette synthèse inclut un couplage croisé qui s’est démontré très efficace. Ce couplage fait intervenir comme catalyseur métallique un composé à base de Fe, un élément abondant et peu toxique, qui a su rivaliser le Pd, un des catalyseurs de métaux nobles habituels. Cette synthèse se retrouve dans le journal Tetrahedron. Le chapitre IV porte sur la synthèse totale d’un produit naturel rare sans azote actif comme antagoniste de la sérotonine. Ce produit a été isolé d’un champignon de sol appelé Aspergillus parvulus. Son rôle antagoniste se situe au récepteur 2C de la sérotonine. Ce récepteur est associé aux troubles liés à la dépression et les agents antagonistes ont démontré des effets bénéfiques pour les patients atteints de ce problème de santé. Cette antagoniste naturelle appelée (+)-O-méthylasparvenone fait partie d’une famille de composés naturels appelée 4-hydroxy-1-tetralone. Leur structure simpliste cache une complexité exprimée par la rareté de synthèse énantiosélective de ces composés. La synthèse asymétrique de l’antagoniste, une 4-hydroxy-1-tetralone trisubstituée, a été accomplie avec un excès d’énantiomère de 94% en 8 étapes avec un rendement global de 22%. Cette synthèse inclut trois étapes clés, dont une alkylation réductrice, une alkynylation asymétrique et une acylation de Friedel-Crafts. Cette synthèse a été rapportée dans le journal Organic & Biomolecular Chemistry. Au chapitre V, on y retrouve une synthèse totale unie et régiosélective de deux composés de la famille des rubrolides, soit les membres R et S. Ces deux composés sont issus du champignon Aspergillus terreus OUCMDZ-1925. Le rubrolide R a été décrit comme un antioxydant et le rubrolide S a démontré des activités anti-influenza A(H1N1). Les deux approches de synthèse font intervenir à la fois une condensation de type aldol vinylogue et un couplage de Suzuki comme étapes clés. Ce projet donne accès au rubrolide R en 6 étapes par une voie de synthèse avec un rendement de 8,9% et au rubrolide S avec une étape supplémentaire pour un rendement global de 8,5%. / The work of this thesis is, in part, the result of a co-direction between the surface laboratory headed by Professor Peter McBreen and the organic synthesis laboratory led by Professor John Boukouvalas. All the images were obtained by the students in the surface laboratory and my work consisted of taking part in syntheses of the organic compounds. The other part concerns projects in total synthesis. In the first chapter, there is the presentation of the Orito reaction, an asymmetric heterogeneous catalytic reaction, using Cinchona alkaloids and analogous derivatives as a chiral modifier. Chapter II, Part A, discusses the understanding of chiral modifier structures and their role associated with the chiral transfer during the Orito reaction. The methods of organic chemistry, namely the hydrogenolysis of the compound followed by the synthesis of a known derivative, have made it possible to prove that the absolute structure of the synthetic modifier PNEA is R, S. The importance of this correction comes from the fact that the structure of the compound is directly related to its performance, comparing with its epimer which does not have the same chiral transfer activities. These works were published in the journal ACS Catalysis. In Chapter II, Part B, it is the study of the transfer of chirality of a single synthetic modifier not carrying a nitrogen group that we have synthesized for the laboratory of the surfaces with the dihydroxylation of Sharpless. The absence of nitrogen function is very revealing as to the mechanistic understanding of chirality transfer. This absence demonstrates that the modifier design does not require this type of atom in its structure. The article on this subject can be found in the journal Surface Science. Chapter III contains the first synthesis of a natural product, antrocinnamomin D, a member of a family of compounds derived from a fungus called Niuchangchih. The method of synthesis used also makes it possible to obtain two other members of the family, the antrodins A and B, a maleic anhydride and a maleimide. Antrocinnamomin D, antrodin A and B were successively obtained in 6-8 steps with yields of 51%, 46% and 43% respectively. This synthesis includes a cross-coupling that has been shown to be very effective. This coupling involves as metal catalyst a compound based on Fe, an abundant and low toxicity element, which has been able to compete with Pd, one of the usual noble metal catalysts. This synthesis is found in the journal Tetrahedron. Chapter IV deals with the total synthesis of a rare natural product without nitrogen active as a serotonin antagonist. This product was isolated from a soil fungus called Aspergillus parvulus. Its antagonistic role is at the 2C receptor of serotonin. This receptor is associated with depression-related disorders and the antagonistic agents have shown beneficial effects for patients with this health problem. This natural antagonist called (+)-O-methylasparvenone is part of a family of natural compounds called 4-hydroxy-1-tetralone. Their simplistic structure hides a complexity expressed by the scarcity of enantioselective synthesis of these compounds. The asymmetric synthesis of the antagonist, a trisubstituted 4-hydroxy-1-tetralone, was accomplished with an enantiomeric excess of 94% in 8 steps with an overall yield of 22%. This synthesis includes three key steps, including reductive alkylation, asymmetric alkynylation, and Friedel-Crafts acylation. This synthesis was reported in the journal Organic & Biomolecular Chemistry. In Chapter V, we find a total, unified and regioselective synthesis of two compounds of the rubrolide family, the R and S members. These two compounds are derived from the fungus Aspergillus terreus OUCMDZ-1925. Rubrolide R has been reported as an antioxidant and rubrolide S has been shown to have anti-influenza A (H1N1) activity. Both synthesis approaches involve both a vinylogous aldol condensation and a Suzuki coupling as key steps. This project gives access to rubrolide R in 6 steps by a synthetic route with a yield of 8.9% and to rubrolide S with an additional step for an overall yield of 8.5%. / Taiwanofungus camphoratus, Aspergillus parvulus, Aspergillus terreus

La présente thèse illustre principalement le développement de méthodes de désymétrisation enzymatique de composés meso permettant ainsi l'obtention de synthons chiraux (<< building blocks¿) utiles dans la synthèse de produits biologiquement actifs. Les chapitres 1 et 2 constituent l'introduction de cette thèse. Les concepts généraux reliés à l' utilisation des lipases et des estérases y sont détaillés, ainsi qu'une revue de la littérature concernant les biotransformations d'alcools, d'esters, d'acides carboxyliques et d'amines. Dans les chapitres 3 à 5, tous les protocoles développés visaient les mêmes buts, soit: 1) obtenir les deux énantiomères d'un synthon chiral d'intérêt par désymétrisation enzymatique; 2) optimiser les réactions afin d'obtenir un bon rendement au niveau de l'étape enzymatique, de même qu'au niveau global; 3) obtenir des excès énantiomères élevés (ee > 90%); 4) effectuer la détermination de la configuration absolue, par corrélation chimique, des synthons chiraux synthétisés. Le chapitre 3 décrit l'obtention de cis-décalines chirales fonctionnalisées, le chapitre 4 expose la synthèse de précurseurs de la 2,5- didésoxystreptamine et finalement, le chapitre 5 détaille l'obtention de dérivés chiraux de la pyrrolidine et de la pyrroline. Le chapitre 6 rapporte le travail effectué, en partenariat avec le laboratoire du professeur Pierre Deslongchamps, afin de préparer par voie chimioenzymatique un synthon énantiopur servant de point de départ à la synthèse de 5 B-lanostéroïdes.

OmegaChem, une compagnie québécoise, a développé en 2009 une nouvelle classe d’agents de déoxofluoration : le XtalFluor®. Ce réactif, un sel cristallin de type aminodifluorosulfinium, représente une solution de rechange plus sécuritaire aux réactifs classiques tels que le DAST et le Deoxo-Fluor® parce qu’il est plus facile à manipuler et plus stable thermiquement. De plus, lorsqu’il est utilisé avec une source externe de fluorure, le XtalFluor® montre une excellente réactivité envers une grande variété d’alcools et de dérivés carbonylés. Cependant, les conditions initialement développées pour ce type de transformation sont loin d’être idéales du point de vue de la chimie verte parce qu’elles impliquent l’utilisation du dichlorométhane, un solvant potentiellement cancérigène, et de Et3N·3HF, une source de fluorure corrosive. Ce mémoire porte ainsi sur l’optimisation des conditions de déoxofluoration utilisant le XtalFluor®. L’intérêt des molécules organiques fluorées sera abordé en guise de préambule à ce mémoire. Une présentation générale de la réaction de déoxofluoration incluant les caractéristiques du XtalFluor® de même qu’une courte introduction aux principes de la chimie verte seront ensuite dressées afin de bien comprendre le contexte dans lequel les projets ont évolué. Les travaux portant sur l’optimisation des conditions réactionnelles seront ensuite présentés pour la synthèse de deux motifs fluorés d’intérêts. Dans un premier temps, les caractéristiques des fluorures d’acyle seront abordées puisqu’ils représentent potentiellement d’excellents intermédiaires en chimie organique. La méthodologie ayant mené au développement d’une méthode de synthèse utilisant le XtalFluor® sera présentée (Chapitre 1). La déoxofluoration d’aldéhydes sera ensuite abordée en suivant la même méthodologie dans le but de rendre le groupement -CF2H plus facilement accessible au domaine pharmaceutique, qui l’utilise principalement pour faire varier la lipophilie d’un médicament (Chapitre 2). / Developed by OmegaChem in 2009, XtalFluor® is an aminodifluorosulfinium fluorinating reagent which is safer than those typically employed for the deoxofluorination reaction (DAST, Deoxo-Fluor® and their counterparts). Indeed, its crystalline structure and its thermal stability make it easier to handle in comparison to the other reagents. In addition, when used with an external source of fluoride, XtalFluor ® shows excellent reactivity toward a wide range of alcohols and carbonyl derivatives. However, the conditions generally employed for this type of transformation are far from being ideal as they imply the use of dichloromethane, a potentially carcinogenic solvent, and Et3N·3HF, a corrosive fluoride source. Therefore, this project aims at developing greener conditions for the deoxofluorination reaction using XtalFluor®. To introduce this thesis, the motivations behind the growing interest for fluorinated organic molecules will be depicted. A general presentation of the deoxofluorination reaction, including the characteristics of XtalFluor®, and an introduction to the principles of green chemistry will serve to illustrate the general context in which the project has grown. The optimization of the reaction conditions will then be presented for the synthesis of two fluorinated motifs of interest. First, acyl fluorides characteristics will be portrayed because this motif potentially represents excellent intermediates for organic chemistry. The methodology that has led to the development of a synthetic way using XtalFluor® will be detailed in Chapter 1. The deoxofluorination of aldehydes will then be illustrated following the same methodology in order to allow access to difluorinated molecules more easily (Chapter 2). This motif is of interest especially for the pharmaceutical branch which uses it to moderate a drug’s lipophilicity.