Congenital hypothyroidism (CH) is a pediatric endocrine disorder caused by an insufficiency of thyroid hormone. Despite treatment following newborn screening, CH is associated with persisting memory weaknesses. Given animal research has shown thyroid hormone plays a crucial role in the development of the hippocampus, a brain structure required for normal declarative memory, it is possible that altered hippocampally-dependent processes underlie the memory weakness associated with CH. Previous studies of individuals with CH have found reduced memory abilities and left hippocampal volumes but no study has thoroughly assessed memory abilities or how the hippocampus functions to support memory. Thus, the present study compared individuals with CH and typically developing adolescents using clinical memory tests and two associative memory tasks shown in adults to activate the hippocampus during functional magnetic resonance imaging (fMRI). Results indicated groups did not differ in memory accuracy on clinical measures or either fMRI task. However, fMRI revealed hippocampal activation differed between the groups when performing the associative memory tasks. The first task utilized a visuospatial paired associates novelty detection paradigm to show the CH group increased activation relative to controls in left hippocampus and recruited right hippocampus when controls did not. Since previous research suggested the left hippocampus and verbal memory were more vulnerable to the effects of CH, the second task utilized a verbal paired associates paradigm to demonstrate that when making old and new judgments about associations versus items, the CH group increased activation relative to controls in left hippocampus. Further investigation revealed that when recognizing old associations versus items, the CH group had increased bilateral posterior hippocampal activation whereas controls showed increased activation in right anterior hippocampus, a distinction noted in previous research with this paradigm which suggests individuals with CH may retrieve associations in a less flexible manner than controls. In addition, worse memory performance and increased hippocampal activation, particularly on the left, was predicted by severity of hypothyroidism experienced early in life. In conclusion, these studies demonstrate that early thyroid hormone insufficiency associated with CH alters the functioning of the hippocampus and engenders use of compensatory mechanisms to support associative memory functions.

Congenital hypothyroidism (CH) is a pediatric endocrine disorder caused by an insufficiency of thyroid hormone. Despite treatment following newborn screening, CH is associated with persisting memory weaknesses. Given animal research has shown thyroid hormone plays a crucial role in the development of the hippocampus, a brain structure required for normal declarative memory, it is possible that altered hippocampally-dependent processes underlie the memory weakness associated with CH. Previous studies of individuals with CH have found reduced memory abilities and left hippocampal volumes but no study has thoroughly assessed memory abilities or how the hippocampus functions to support memory. Thus, the present study compared individuals with CH and typically developing adolescents using clinical memory tests and two associative memory tasks shown in adults to activate the hippocampus during functional magnetic resonance imaging (fMRI). Results indicated groups did not differ in memory accuracy on clinical measures or either fMRI task. However, fMRI revealed hippocampal activation differed between the groups when performing the associative memory tasks. The first task utilized a visuospatial paired associates novelty detection paradigm to show the CH group increased activation relative to controls in left hippocampus and recruited right hippocampus when controls did not. Since previous research suggested the left hippocampus and verbal memory were more vulnerable to the effects of CH, the second task utilized a verbal paired associates paradigm to demonstrate that when making old and new judgments about associations versus items, the CH group increased activation relative to controls in left hippocampus. Further investigation revealed that when recognizing old associations versus items, the CH group had increased bilateral posterior hippocampal activation whereas controls showed increased activation in right anterior hippocampus, a distinction noted in previous research with this paradigm which suggests individuals with CH may retrieve associations in a less flexible manner than controls. In addition, worse memory performance and increased hippocampal activation, particularly on the left, was predicted by severity of hypothyroidism experienced early in life. In conclusion, these studies demonstrate that early thyroid hormone insufficiency associated with CH alters the functioning of the hippocampus and engenders use of compensatory mechanisms to support associative memory functions.

Introdução: O hipotireoidismo congênito possui prevalência de 1/4000 crianças nascidas vivas e pode ser causado por disgenesia tireoideana (80% dos casos) ou por defeitos de síntese hormonal (20% restantes). A disormonogênese tem sido associada a mutações nos genes: tireoglobulina, simportador sódio/iodo, tireoperoxidase, dual oxidase 2, e pendrina. A tireoglobulina é uma glicoproteína de 660KDa e funciona como matriz para a síntese dos hormônios tireoideanos. Até o momento 38 mutações inativantes, associadas a bócio e hipotireoidismo, foram identificadas no gene da tireoglobulina. Objetivos: Este estudo visou caracterizar mutações no gene da tireoglobulina em 13 pacientes brasileiros com bócio e hipotireoidismo congênito e verificar o efeito funcional da mutação A2215D identificada neste estudo. Casuística e Métodos: Foram estudados 13 pacientes com hipotireoidismo congênito por possível defeito de síntese de tireoglobulina. Foi utilizado DNA de sangue periférico de todos os pacientes e amostra de tecido da paciente portadora da mutação A2215D. Os métodos utilizados foram: amplificação e sequenciamento dos 48 exons e das junções exon/intron, transfecção de células de mamífero com plasmídeos contendo o cDNA da tireoglobulina mutada e não mutada, eletroforese de proteínas e hibridização com anticorpo específico, dosagem de tireoglobulina por fluoroimunoensaio indireto, quantificação de RNAm por PCR quantitativo em tempo real, imunohistoquímica, microscopia por coloração de hematoxilina/eosina e microscopia eletrônica e imunoeletrónica. Resultados: O defeito de síntese de tireoglobulina nos pacientes foi confirmado pela ausência de elevação do valor da tireoglobulina sérica 24 e 48hs após a aplicação de 0,45mg de TSH humano recombinante. No gene da tireoglobulina foram identificadas cinco mutações, sendo duas novas (Q2142X e IVS46-1G>A) e três já descritas na literatura (R277X, IVS30+1G>T e A2215D); 19 polimorfismos e 13 alterações em introns. Doze dos treze pacientes apresentaram mutações bialélicas (homozigose ou em heterozigose composta). O estudo funcional em células de mamíferos revelou diminuição da secreção da proteína mutada e no tecido do paciente portador da mutação A2215D mostrou: localização intracelular da tireoglobulina com ausência quase total no colóide; retículo endoplasmático rugoso de volume extremamente aumentado, presença de tireoglobulina dentro do retículo endoplasmático rugoso e baixo conteúdo de RNAm de tireoglobulina e da própria proteína. Também foram verificados baixo conteúdo de RNAm de genes tireoideanos (TPO, TTF1, PAX-8, NIS, receptor de TSH). Conclusão: Todas as mutações identificadas neste estudo explicaram o hipotireoidismo congênito diagnosticado nos pacientes. A mutação A2215D promoveu a retenção da proteína mutada dentro do retículo endoplasmático rugoso e diminuiu sua secreção para o colóide, ocasionando grave defeito de síntese hormonal e hipotireoidismo. A tireoglobulina endógena portadora da mutação A2215D poderia atuar como regulador da função tireoideana via supressão da expressão dos fatores de transcrição importantes na fisiologia da tireóide. / Introduction: Congenital hypothyroidism is one of the most common hereditary endocrine disorders, which affects 1:4000 newborns. Congenital hypothyroidism is caused by thyroid gland dysgenesis (80%) or inborn errors of thyroid hormone synthesis (20%). Genetic defects in thyroglobulin, pendrin, thyroperoxidase, dual oxidase 2, simporter sodium/iodine have been associated to dyshormonogenesis. Thyroglobulin is a large glycoprotein that functions as the matrix for thyroid hormone synthesis. At least 38 mutations in the TG gene have been identified in patients with thyroid dyshormonogenesis. Objectives: The aims of this study were to identify thyroglobulin gene mutations associated with congenital hypothyroidism in 13 Brazilian patients, and to determine the functional effect of the mutation A2215D identified in this study. Patients and methods: Thirteen patients with congenital hypothyroidism due to defective thyroglobulin synthesis were included. Peripheral blood DNA from all the patients and one thyroid tissue sample from a patient with the A2215D mutation were collected. Thyroglobulin exons and exons/introns borders were amplified by PCR and sequenced. Mammalian cells were transfected with expression vectors encoding mutated and non-mutated thyroglobulin cDNA. Immunoblots, determination of thyroglobulin concentrations, real time PCR to quantify mRNA expression, immunohistochemical analysis, hematoxilyn-eosin staining and electronic and immunogold microscopy were performed. Results Abnormal thyroglobulin synthesis and secretion was confirmed by the absence of a serum thyroglobulin elevation 24 and 48 hours after the stimulation with recombinant human TSH (0.45 mg). Molecular analysis revealed five mutations in the thyroglobulin gene, 2 novel (Q2142X and IVS46-1G>A) and three previously described mutations (R277X, IVS30+1G>T and A2215D); 19 polymorphisms and 13 intronic alterations. Biallelic mutations (homozygous or compound heterozygous) in the thyroglobulin gene were identified in twelve of thirteen patients. Functional studies in mammallian cells showed low secretion of the mutated thyroglobulin (A2215D). The complete analysis of the thyroid tissue from a patient with the A2215D mutation revealed: mutant thyroglobulin in the follicular cell but not in the lumen, marked dilatation of the endoplasmic reticulum, thyroglobulin immunopositivity in the endoplasmic reticulum and low concentration of thyroglobulin protein and mRNA. Furthermore, low mRNA levels of thyroid genes (TPO, TTF1, PAX-8, NIS, receptor de TSH) were detected. Conclusions: All the identified thyroglobulin gene mutations explained the congenital goiter hypothyroidism of the patients. The mutation A2215D promoted the retention of the mutant thyroglobulin in the endoplasmic reticulum, decreased the thyroglobulin secretion to the colloid resulting in an impairment of thyroid hormone synthesis and congenital hypothyroidism. The endogenous A2215D mutant thyroglobulin could be considered a regulator of follicular function mediated by the transcriptional suppression of thyroid genes.

O hipotireoidismo congênito (HC) é um distúrbio do metabolismo, caracterizado pela produção deficiente dos hormônios tireoidianos. A literatura ressalta que crianças podem apresentar alterações cognitivas, linguísticas e problemas comportamentais, mesmo quando o diagnóstico e o tratamento iniciaram precocemente. O estudo teve como objetivo verificar desempenho em habilidades motoras, comunicativas e cognitivas de indivíduos com hipotireoidismo congênito, tratados desde o período neonatal e comparar esses achados com seus pares sem alterações da tireoide. Participaram deste estudo 15 indivíduos com o diagnóstico de hipotireoidismo congênito do gênero feminino, com idade cronológica variando entre 36 a 71 meses, com Quociente de Inteligência superior a 70, denominado Grupo Experimental (GE); e 15 indivíduos típicos, sem alterações da tireoide, denominado Grupo Comparativo (GC). Os participantes dos dois grupos foram pareados quanto à idade cronológica e nível socioeconômico. Os instrumentos de avaliação utilizados foram: Entrevista com pais; Observação do Comportamento Comunicativo; Teste de Vocabulário por Imagem Peabody TVIP; Teste de Screening de Desenvolvimento DenverII. Foi realizada avaliação psicológica, quanto ao nível intelectual, com a aplicação da Escala de Inteligência StanfordBinet. Os resultados mostraram que o desempenho das crianças do GE quanto às habilidades comunicativas, de linguagem, cognitiva e de linguagem receptiva apresentaram diferença estatística significante quando comparado com o GC. Os achados desse trabalho confirmam a interferência do HC no desenvolvimento infantil, ressaltando que indivíduos com HC, mesmo diagnosticados e tratados precocemente, podem apresentar alterações motoras, comunicativas e cognitivas e esses prejuízos poderão afetálos no decorrer da vida, inclusive nas habilidades escolares. Reiterase que estudos longitudinais são importantes para acompanhar e prevenir essas alterações. / Congenital hypothyroidism (CH) is a metabolic disorder characterized by deficient production of thyroid hormones. The literature points out that children may have cognitive, language and behavioral problems changes even when the diagnosis and treatment started early. The study aimed to verify performance in motor, communication and cognitive abilities of individuals with congenital hypothyroidism treated from the neonatal period and to compare these findings with their peers without thyroid changes. The study included 15 subjects with a diagnosis of congenital hypothyroidism females with chronological age ranging from 36 to 71 months, with Intelligence Quotient greater than 70, called Experimental Group (GE); and 15 typical individuals without thyroid changes, called Comparative Group (GC). Participants in both groups were matched for chronological age and socioeconomic status. The assessment instruments used were: Interview with parents; Observation of Communicative Behavior; Vocabulary Test Peabody Picture TVIP; Screening Test Development DenverII. Psychological assessment was conducted, on the intellectual level, with the application of the StanfordBinet Intelligence Scale. The results showed that children\'s performance of GE regarding communication skills, language, cognitive and receptive language showed statistically significant differences when compared to the GC. The findings of this study confirm the interference of HC in child development, noting that individuals with HC, even if diagnosed and treated early, may have driven, communicative and cognitive changes and these losses may affect them throughout their lives, including in school skills. It is reiterated that longitudinal studies are important to monitor and prevent these changes.

Introdução: O hipotireoidismo congênito possui prevalência de 1/4000 crianças nascidas vivas e pode ser causado por disgenesia tireoideana (80% dos casos) ou por defeitos de síntese hormonal (20% restantes). A disormonogênese tem sido associada a mutações nos genes: tireoglobulina, simportador sódio/iodo, tireoperoxidase, dual oxidase 2, e pendrina. A tireoglobulina é uma glicoproteína de 660KDa e funciona como matriz para a síntese dos hormônios tireoideanos. Até o momento 38 mutações inativantes, associadas a bócio e hipotireoidismo, foram identificadas no gene da tireoglobulina. Objetivos: Este estudo visou caracterizar mutações no gene da tireoglobulina em 13 pacientes brasileiros com bócio e hipotireoidismo congênito e verificar o efeito funcional da mutação A2215D identificada neste estudo. Casuística e Métodos: Foram estudados 13 pacientes com hipotireoidismo congênito por possível defeito de síntese de tireoglobulina. Foi utilizado DNA de sangue periférico de todos os pacientes e amostra de tecido da paciente portadora da mutação A2215D. Os métodos utilizados foram: amplificação e sequenciamento dos 48 exons e das junções exon/intron, transfecção de células de mamífero com plasmídeos contendo o cDNA da tireoglobulina mutada e não mutada, eletroforese de proteínas e hibridização com anticorpo específico, dosagem de tireoglobulina por fluoroimunoensaio indireto, quantificação de RNAm por PCR quantitativo em tempo real, imunohistoquímica, microscopia por coloração de hematoxilina/eosina e microscopia eletrônica e imunoeletrónica. Resultados: O defeito de síntese de tireoglobulina nos pacientes foi confirmado pela ausência de elevação do valor da tireoglobulina sérica 24 e 48hs após a aplicação de 0,45mg de TSH humano recombinante. No gene da tireoglobulina foram identificadas cinco mutações, sendo duas novas (Q2142X e IVS46-1G>A) e três já descritas na literatura (R277X, IVS30+1G>T e A2215D); 19 polimorfismos e 13 alterações em introns. Doze dos treze pacientes apresentaram mutações bialélicas (homozigose ou em heterozigose composta). O estudo funcional em células de mamíferos revelou diminuição da secreção da proteína mutada e no tecido do paciente portador da mutação A2215D mostrou: localização intracelular da tireoglobulina com ausência quase total no colóide; retículo endoplasmático rugoso de volume extremamente aumentado, presença de tireoglobulina dentro do retículo endoplasmático rugoso e baixo conteúdo de RNAm de tireoglobulina e da própria proteína. Também foram verificados baixo conteúdo de RNAm de genes tireoideanos (TPO, TTF1, PAX-8, NIS, receptor de TSH). Conclusão: Todas as mutações identificadas neste estudo explicaram o hipotireoidismo congênito diagnosticado nos pacientes. A mutação A2215D promoveu a retenção da proteína mutada dentro do retículo endoplasmático rugoso e diminuiu sua secreção para o colóide, ocasionando grave defeito de síntese hormonal e hipotireoidismo. A tireoglobulina endógena portadora da mutação A2215D poderia atuar como regulador da função tireoideana via supressão da expressão dos fatores de transcrição importantes na fisiologia da tireóide. / Introduction: Congenital hypothyroidism is one of the most common hereditary endocrine disorders, which affects 1:4000 newborns. Congenital hypothyroidism is caused by thyroid gland dysgenesis (80%) or inborn errors of thyroid hormone synthesis (20%). Genetic defects in thyroglobulin, pendrin, thyroperoxidase, dual oxidase 2, simporter sodium/iodine have been associated to dyshormonogenesis. Thyroglobulin is a large glycoprotein that functions as the matrix for thyroid hormone synthesis. At least 38 mutations in the TG gene have been identified in patients with thyroid dyshormonogenesis. Objectives: The aims of this study were to identify thyroglobulin gene mutations associated with congenital hypothyroidism in 13 Brazilian patients, and to determine the functional effect of the mutation A2215D identified in this study. Patients and methods: Thirteen patients with congenital hypothyroidism due to defective thyroglobulin synthesis were included. Peripheral blood DNA from all the patients and one thyroid tissue sample from a patient with the A2215D mutation were collected. Thyroglobulin exons and exons/introns borders were amplified by PCR and sequenced. Mammalian cells were transfected with expression vectors encoding mutated and non-mutated thyroglobulin cDNA. Immunoblots, determination of thyroglobulin concentrations, real time PCR to quantify mRNA expression, immunohistochemical analysis, hematoxilyn-eosin staining and electronic and immunogold microscopy were performed. Results Abnormal thyroglobulin synthesis and secretion was confirmed by the absence of a serum thyroglobulin elevation 24 and 48 hours after the stimulation with recombinant human TSH (0.45 mg). Molecular analysis revealed five mutations in the thyroglobulin gene, 2 novel (Q2142X and IVS46-1G>A) and three previously described mutations (R277X, IVS30+1G>T and A2215D); 19 polymorphisms and 13 intronic alterations. Biallelic mutations (homozygous or compound heterozygous) in the thyroglobulin gene were identified in twelve of thirteen patients. Functional studies in mammallian cells showed low secretion of the mutated thyroglobulin (A2215D). The complete analysis of the thyroid tissue from a patient with the A2215D mutation revealed: mutant thyroglobulin in the follicular cell but not in the lumen, marked dilatation of the endoplasmic reticulum, thyroglobulin immunopositivity in the endoplasmic reticulum and low concentration of thyroglobulin protein and mRNA. Furthermore, low mRNA levels of thyroid genes (TPO, TTF1, PAX-8, NIS, receptor de TSH) were detected. Conclusions: All the identified thyroglobulin gene mutations explained the congenital goiter hypothyroidism of the patients. The mutation A2215D promoted the retention of the mutant thyroglobulin in the endoplasmic reticulum, decreased the thyroglobulin secretion to the colloid resulting in an impairment of thyroid hormone synthesis and congenital hypothyroidism. The endogenous A2215D mutant thyroglobulin could be considered a regulator of follicular function mediated by the transcriptional suppression of thyroid genes.

Orientador: Lilia Freire Rodrigues de Souza Li / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T17:43:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_AneliseCaldonazzo_M.pdf: 1837203 bytes, checksum: 87827cc0e4df67300b7cd93c385c096e (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O hipotireoidismo congênito (HC) é caracterizado pela falha na biosíntese dos hormônios tireoidianos (HT), desde o nascimento. Se a reposição hormonal não se fizer logo após o nascimento, podem ocorrer lesões irreversíveis e o desenvolvimento neuropsicomotor fica prejudicado, por isso deve-se ter atenção redobrada no tratamento das crianças com HC. Os objetivos do estudo foram: avaliar o desempenho das funções cognitivas utilizando testes psicométricos e resolução de problemas em crianças com o diagnóstico de hipotireoidismo congênito e verificar a associação com etiologia e dados bioquímicos. Após consentimento informado foram aplicados três testes psicométricos: Atenção Concentrada, Figura Complexa de Rey e Matrizes Progressivas de Raven. A avaliação assistida utilizou observação clínica e desafios matemáticos. A análise estatística utilizada foi Wilcoxon para dados não paramétrico. Foram avaliadas quarenta e duas crianças em acompanhamento na Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UMCAMP) e 42 controles, entre 5 a 15 anos pareados de acordo com o nível sócio-econômico e cultural. Pacientes com HC apresentaram capacidade cognitiva, coordenação visual-motora e tempo de execução semelhante às crianças do grupo controle. No entanto, elas tiveram um desempenho significativamente pior em testes de memória visual (p = 0,030) e tempo de atenção concentrada (p = 0,003). Na observação clínica, os pacientes com HC foram capazes de utilizar recursos semelhantes que o grupo controle para resolver as tarefas, mas eles apresentaram uma menor qualidade de desempenho, o que comprometeu a produção (p = 0,009). As três etapas envolvidas na resolução do problema: codificação, elaboração e execução de problemas matemáticos estavam comprometidas nos pacientes com HC, com pior desempenho na recepção de informação (p = 0,019), na integração da informação (p = 0,034), na representação inicial (p = 0,01), na memória de trabalho (p = 0,001), na ação exploratória (p = 0,046) e na utilização do sistema de ordem superior (p = 0,0001). Conseqüentemente, a avaliação final da execução das tarefas foi pior em pacientes com CH (p = 0,039). Embora os pacientes com HC tenham inteligência normal, eles apresentaram deficiências na execução da tarefa. Não houve diferença em desempenho entre os pacientes com diferentes diagnósticos etiológicos de CH. Utilizando o mesmo instrumento de avaliação, foi analisado o funcionamento das crianças com diagnóstico de HC. Os resultados revelaram dificuldade em integrar, categorizar e estabelecer a representação das relações entre os elementos do problema. Os pacientes com HC coletavam os dados de forma assistemática, saltando a lógica que deveria organizar e chegavam a respostas adequadas. Pacientes com HC, independente de seus diagnósticos etiológicos, ou do tempo de início do tratamento, apresentam comprometimento no processo de resolução de problemas matemáticos. Avaliações dinâmicas assistidas são capazes de perceber as alterações cognitivas sutis e com isso complementar a avaliação da equipe interdisciplinar, favorecendo melhor diagnóstico cognitivo e melhora efetiva do tratamento desses pacientes / Abstract: Congenital hypothyroidism (CH) is characterized by failure in the biosynthesis of thyroid hormones (TH), from birth. If therapy with TH is not started soon after birth, irreversible damage can occurs. Therefore attention in the treatment of children with CH should be taken. The objectives of the study were to evaluate the performance of cognitive functions using psychometric testing and problem solving in children diagnosed with congenital hypothyroidism and analyze its association with etiology and biochemical data. Forty-two children followed at the Pediatric Endocrinology Unit, Hospital de Clinicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) aged between 5 and 15 years and 42 controls matched according to socio-economic and cultural were evaluated after informed consent. Three psychometric tests were performed: Visual Attention, Rey Complex Figure and Raven's Progressive Matrices. Dynamic assessment using clinical observation and mathematical challenges was performed in both groups and differences were determined using Wilcoxon nonparametric statistics. Patients with CH showed general intelligence, the visuomotor coordination and execution time similar to control children. However, they performed significantly worse on tests of visual memory (p = 0.030) and attention time (p = 0.003). On clinical observation, patients with HC were able to use resources similar to the control group to solve the tasks, but they had a lower quality of performance which compromised the production (p = 0.009). All steps involved in solving the problem: the codification, the elaboration and execution of mathematical problems were compromised in patients with CH. Dynamic assessment showed significant impairment on information reception (p = 0.019), on integration of information (p = 0.034), on initial representation (p = 0.01), on working memory (p = 0.001), on exploratory action (p = 0.046), and on the use of higher mental function (p = 0.0001). Consequently, the final evaluation of the tasks were impaired in patients with CH (p = 0.039). Although patients with HC have normal intelligence, they had deficiencies in the execution task. There was no difference on performance between patients with different etiologies of CH. Using the same method of dynamic assessment, the executive functioning of children with CH were analyzed. The results revealed difficulties in integrating, categorizing and establishing the representation of relations between the elements of the problem. Patients collected the data unsystematically, skipping the logic that organizes the thought leading to inappropriate answers. Therefore, we conclude that patients with CH, independently of their etiological diagnosis or the time of initial treatment, present impairment on the problem solving process. Dynamic assessment is able to identify subtle cognitive changes complementing the interdisciplinary evaluation, favoring better cognitive diagnosis and effective improvement of the treatment of patients / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

O hipotireoidismo congênito (HC) é um distúrbio do metabolismo, caracterizado pela produção deficiente dos hormônios tireoidianos. A literatura ressalta que crianças podem apresentar alterações cognitivas, linguísticas e problemas comportamentais, mesmo quando o diagnóstico e o tratamento iniciaram precocemente. O estudo teve como objetivo verificar desempenho em habilidades motoras, comunicativas e cognitivas de indivíduos com hipotireoidismo congênito, tratados desde o período neonatal e comparar esses achados com seus pares sem alterações da tireoide. Participaram deste estudo 15 indivíduos com o diagnóstico de hipotireoidismo congênito do gênero feminino, com idade cronológica variando entre 36 a 71 meses, com Quociente de Inteligência superior a 70, denominado Grupo Experimental (GE); e 15 indivíduos típicos, sem alterações da tireoide, denominado Grupo Comparativo (GC). Os participantes dos dois grupos foram pareados quanto à idade cronológica e nível socioeconômico. Os instrumentos de avaliação utilizados foram: Entrevista com pais; Observação do Comportamento Comunicativo; Teste de Vocabulário por Imagem Peabody TVIP; Teste de Screening de Desenvolvimento DenverII. Foi realizada avaliação psicológica, quanto ao nível intelectual, com a aplicação da Escala de Inteligência StanfordBinet. Os resultados mostraram que o desempenho das crianças do GE quanto às habilidades comunicativas, de linguagem, cognitiva e de linguagem receptiva apresentaram diferença estatística significante quando comparado com o GC. Os achados desse trabalho confirmam a interferência do HC no desenvolvimento infantil, ressaltando que indivíduos com HC, mesmo diagnosticados e tratados precocemente, podem apresentar alterações motoras, comunicativas e cognitivas e esses prejuízos poderão afetálos no decorrer da vida, inclusive nas habilidades escolares. Reiterase que estudos longitudinais são importantes para acompanhar e prevenir essas alterações. / Congenital hypothyroidism (CH) is a metabolic disorder characterized by deficient production of thyroid hormones. The literature points out that children may have cognitive, language and behavioral problems changes even when the diagnosis and treatment started early. The study aimed to verify performance in motor, communication and cognitive abilities of individuals with congenital hypothyroidism treated from the neonatal period and to compare these findings with their peers without thyroid changes. The study included 15 subjects with a diagnosis of congenital hypothyroidism females with chronological age ranging from 36 to 71 months, with Intelligence Quotient greater than 70, called Experimental Group (GE); and 15 typical individuals without thyroid changes, called Comparative Group (GC). Participants in both groups were matched for chronological age and socioeconomic status. The assessment instruments used were: Interview with parents; Observation of Communicative Behavior; Vocabulary Test Peabody Picture TVIP; Screening Test Development DenverII. Psychological assessment was conducted, on the intellectual level, with the application of the StanfordBinet Intelligence Scale. The results showed that children\'s performance of GE regarding communication skills, language, cognitive and receptive language showed statistically significant differences when compared to the GC. The findings of this study confirm the interference of HC in child development, noting that individuals with HC, even if diagnosed and treated early, may have driven, communicative and cognitive changes and these losses may affect them throughout their lives, including in school skills. It is reiterated that longitudinal studies are important to monitor and prevent these changes.

Orientadores: Maria Francisca Colella dos Santos, Maria Cecília Marconi Pinheiro Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-29T00:17:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rogerio_AmandaFerreiraHernandez_M.pdf: 1768414 bytes, checksum: dd625ff1370108694748a76f0e50882f (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Os Hormônios Tireoidianos são fundamentais para o crescimento e desenvolvimento de vários órgãos e tecidos de vertebrados e, embora os mecanismos fisiopatológicos da perda auditiva no hipotireoidismo não estejam totalmente estabelecidos, estudos indicam que alterações auditivas podem ocorrer em 20% das crianças com Hipotireoidismo Congênito (HC) e as anormalidades da audição permanecem mesmo quando são tratadas. Objetivo: Analisar a audição de lactentes com Hipotireoidismo Congênito por meio de avaliação eletrofisiológica e comportamental, considerando a idade, sexo, orelha direita e esquerda e níveis de hormônios de TSH e T4 livre. Metodologia: A amostra foi constituída por 22 crianças do grupo Hipotireoidismo Congênito (GHC) e 16 crianças do grupo controle (GC) sem doença tireoidea, ambos os grupos com idade de 0 a 24 meses. A avaliação audiológica foi constituída por testes eletrofisiológicos, eletroacústicos e comportamentais, como os Potenciais Evocados Auditivos de Tronco Encefálico (PEATE), Emissões Otoacústicas Transientes (EOAT), supressão das EOAT, timpanometria, observação das respostas comportamentais com sons calibrados e não calibrados. Resultados: O GHC apresentou menor amplitude das EOAT e supressões das emissões quando comparado ao GC. Houve correlação negativa para os níveis de hormônios do TSH e T4 livre com os resultados do PEATE para a latência da onda V a 60 dB e interlatência I-III a 80 dB. O GHC apresentou desempenho estatisticamente inferior para as observações das respostas comportamentais com sons calibrados e não calibrados. Conclusão: A partir da análise dos resultados obtidos na avaliação audiológica pode-se concluir que as crianças com hipotireoidismo congênito do nosso estudo apresentaram amplitude diminuída nas Emissões Otoacústicas Evocadas Transientes, o que pode revelar alterações cocleares com funcionamento prejudicado das células ciliadas externas. Além disso, apresentaram desenvolvimento auditivo prejudicado / Abstract: The Thyroid hormones are essential for the growth and development of various organs and tissues of vertebrates and, although the pathophysiological mechanisms of hearing loss in hypothyroidism is not fully established, studies indicate that auditory alterations may occur in 20% of children with Congenital hypothyroidism (CH) and the abnormalities of hearing remain even when they are treated.Objective: To analyze the hearing of infants with Congenital Hypothyroidism through electrophysiological evaluation and behavioral, considering the age, sex, right and left ears and hormone levels of free T4 and TSH. Methodology: The sample was composed of 22 children of group Congenital Hypothyroidism (GHC) and 16 children in the control group (CG) without thyroid disease, both groups with age from 0 to 24 months. The audiological evaluation was composed of electrophysiological tests and behavioral, such as the Brainstem Evoked Response Audiometry (BERA), Transient Evoked Otoacoustic Emissions (TEOAE), TEOAE suppression, tympanometry, Minimum Response Levels (MRL) and instrumental evaluation. Results: The GHC showed lower TEOAE amplitude when compared to the CG. Negative correlation was observed for the hormone levels of TSH and free T4 with the ABR results for latency of wave V 60 dB and interpeak interval latencies I-III to 80 dB. GHC presented performance statistically inferior to the behavioral tests. Conclusion: based on the analysis of the results obtained in the audiological evaluation it can be concluded that children with congenital hypothyroidism in our study showed decreased amplitude of Transient Evoked Otoacoustic Emissions, which can reveal changes with cochlear functioning impaired external ciliated cells. Furthermore, presented auditory development suffers / Mestrado / Interdisciplinaridade e Reabilitação / Mestra em Saúde, Interdisciplinaridade e Reabilitação

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18142号 / 医博第3862号 / 新制||医||1002(附属図書館) / 31000 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 山田 亮, 教授 小杉 眞司, 教授 松田 文彦 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Introdução: O hipotireoidismo congênito é a causa mais comum de retardo mental evitável em crianças, sua incidência varia de 1:2000 a 1:3000 nascidos vivos. É estimado que 15-20% dos casos de HC são conseqüentes de falhas na síntese dos hormônios tireoidianos. Entre as alterações genéticas mais freqüentes destaca-se o defeito na atividade da tireoperoxidase. Objetivos: rastrear mutações em duas pacientes com HC, com defeito parcial de incorporação de iodeto e verificar o efeito funcional de alterações do gene da tireperoxidase. Casuística e métodos: duas pacientes com HC, bócio e diagnóstico molecular não conhecido. Amostras de sangue periférico e de tecido tireoidiano das pacientes e amostras de DNA de indivíduos controles. Sequenciamento dos genes TPO, DUOX2 e DUOXA2. Análise da expressão gênica de TPO, TG, NKX2.1, PDS, PAX8, NIS e rTSH por PCR bem tempo real. Avaliação da expressão de luciferase sob controle do promotor da TPO e avaliação da atividaede da TPO do tecido as pacientes. Resultados: Nas pacientes foi identificada a alteração -95G>T, em homozigose, na região promotora da TPO. Verificamos diminuição da atividade enzimática da TPO no tecido tireoideano das pacientes e diminuição da expressão do RNAm desse gene. Também se encontrou diminuída a expressão dos genes NKX2.1 e PAX8. Já os genes TG, rTSH, PDS, NIS, a expressão do RNAm apresentou-se aumentada. A análise funcional da alteração -95G>C não mostrou diminuição da expressão do gene repórter. Conclusão: O HC das pacientes deve-se a diminuição da atividade enzimática da TPO, contudo alterações de sequência não foram encontradas no gene da TPO que expliquem a diminuição da atividade. Alterações epigenéticas ou nos introns no gene da TPO poderiam explicar o HC das pacientes. / Introduction: Congenital hypothyroidism is the most common cause of preventable mental retardation in children, its incidence varies from 1:2000 to 1:3000 live births. It is estimated that 15-20% of cases of CH are consistent failures in the synthesis of thyroid hormones. Among the most frequent genetic changes highlight the defect in the activity of thyroid peroxidase. Objectives: Identify mutations in two patients with CH and partial defect in iodide incorporation and verify the functional effect of changes in gene tireperoxidase. Methods: Two patients with CH, goiter and molecular diagnosis unknown. Samples of peripheral blood and thyroid tissue of patients and DNA samples from control subjects. Sequencing of the TPO gene, DUOX2 and DUOXA2. Analysis of gene expression of TPO, TG, NKX2.1, PDS, PAX8, NIS and TSHr by real time. Evaluation of the expression of luciferase under control of the promoter of TPO and TPO activity evaluation of the patients tissue. Results: The patients were identified change-95G> T homozygous, in the promoter region of TPO. We observed decrease in enzymatic activity of TPO in thyroid tissues of patients and decreased RNAm expression of this gene. Also found decreased expression of genes NKX2.1 and PAX8. Since the genes TG, TSHr, PDS, NIS mRNA expression presented increased. Functional analysis of the change -95G>T showed no descrease in reporter gene expression. Conclusion: The CH of patients due to decreased enzymatic activity of TPO, but changes were not found in the sequence of TPO gene to explain the decrease in activity. Epigenetic alterations in introns or in the TPO gene could explain the HC patients