Mis en évidence par notre équipe, les antigènes de mélanome MELOE-1 et MELOE-2 présentent un profil d’expression original qui en fait des cibles de choix pour l'immunothérapie anti-cancéreuse. Ils sont en effet issus d’un lncRNA polycistronique, meloe, transcrit uniquement dans les cellules de la lignée mélanocytaire et leur traduction est restreinte aux cellules de mélanome. Cette traduction restreinte repose sur l’activation de séquences IRES exclusivement dans les cellules tumorales. Nous présentons ici l'identification d'un ORF supplémentaire de l'ARN meloe qui à la différence des deux précédents est traduit de façon strictement coiffe dépendante pour générer un polypeptide appelé MELOE-3. L’étude de son profil d’expression montre que contrairement à MELOE-1 et -2, il est exprimé non seulement dans les cellules de mélanome mais aussi dans les mélanocytes normaux. Nous documentons que MELOE-3 est très peu immunogène contrairement à MELOE-1 et 2. Cette observation est cohérente avec une tolérance immunitaire vis à vis d'une protéine exprimée physiologiquement par les mélanocytes. De plus, nos travaux sur les conditions d'activation de l’IRES de MELOE-1 dans les cellules de mélanome indiquent que des inducteurs de stress du réticulum augmentent significativement l’expression de MELOE-1. Cela pourrait refléter les conditions de stress dans l'environnement tumoral in vivo. En conclusion, les antigènes issus de la traduction IRES-dépendante de meloe sont les cibles thérapeutiques les plus pertinentes et notre hypothèse actuelle est que de tels antigènes IRES-dépendants existent probablement dans d'autres types de cellules cancéreuses à partir d'autres lncRNA. / MELOE-1 and MELOE-2 are two melanoma antigens previously identified by our team whose expression profile is attractive for their use as anti-tumor immunotherapy targets. They are indeed encoded by meloe, a polycistronic lncRNA only transcripted in cells of the melanocytic lineage and MELOE-1 and MELOE-2 translation is restricted to melanoma cells. This specific translation relies on the exclusive activation of IRES sequences in tumor cells. In the present study, we identified an additional meloe derived protein named MELOE-3 that unlike the two others is translated through the classical cap dependent pathway. Whereas MELOE-1 and -2 were melanoma specific, MELOE-3 expression profile showed that it is expressed in both melanoma cells and normal melanocytes. We documented that in opposition to MELOE-1 and -2, MELOE-3 is poorly immunogenic, an observation that is consistent with an immune tolerance towards a protein physiologically expressed by melanocytes. Furthermore, our work on the conditions of MELOE-1 IRES activation in melanoma cells shows that ER stress inducers significatively increase MELOE-1 expression. These conditions could reflect the cellular stress experienced by cells in the tumor microenvironment. In conclusion, meloe derived antigens translated through IRES sequences are the most relevant therapeutic targets for immunotherapy. Our current hypothesis is that IRES dependent antigens encoded by cryptic transcripts such as lncRNAs probably exist in other tumor types and should be taken into account when studying anti-tumor immune responses.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.