Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / La famille des récepteurs nucléaires orphelins représente un regroupement de facteurs de transcription pour lesquels nous ne connaissons pas, à l'heure actuelle, de ligands endogènes. Parmi ces récepteurs nucléaires nous retrouvons la sous-famille Nur dont fait partie Nur77, une protéine dont la fonction fut étudiée in vitro et in vivo dans différents systèmes, particulièrement les systèmes immunitaire et endocrinien. Comme la grande majorité des gènes, Nur77 est aussi exprimé à l'intérieur du cerveau. Il a cependant ceci de distinctif, soit d'être retrouvé préférentiellement dans les structures cibles des systèmes dopaminergiques, notamment dans le striatum. Afin de clarifier son rôle dans la fonction de ces systèmes, nous avons d'abord étudié la régulation de son expression suivant différentes manipulations pharmacologiques et lésionnelles des structures dopaminergiques. En ayant recours à un modèle animal de la maladie de Parkinson, le rongeur hémiparkinsonien, nous avons identifié de façon précise les populations neuronales du striatum concernées par les changements dans la régulation de l'expression de ce gène, ceci suivant la déplétion sélective des neurones dopaminergiques nigro-striataux, puis à la suite d'un traitement de remplacement à la levo-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA). En mettant à profit le génie génétique, nous avons également évalué l'impact de la délétion du gène codant pour ce récepteur nucléaire sur les mécanismes adaptatifs intrinsèques aux neurones du striatum en réponse à une atteinte de la fonction dopaminergique. Nous avons alors parallèlement observé les conséquences de cette délétion génétique sur la réponse locomotrice des souris hémiparkinsoniennes avant et après la thérapie de remplacement de L-DOPA. Les conclusions de ces différentes études suggèrent un rôle primordial du récepteur nucléaire Nur77 dans le maintien des mécanismes adaptatifs neuronaux responsable de l'homéostasie de la fonction dopaminergique dans le cerveau. / The orphan nuclear receptors family includes a group of transcription factors without any known endogenous ligand. Nur77 is one member of the Nur sub-family of orphan nuclear receptors. Its function was studied both in vitro and in vivo in different Systems, namely and particularly the immune and endocrine Systems. In the brain, its expression is found preferentially in target structures of dopaminergic Systems such as the striatum. In order to clarify its role in this structure, we studied Nur 7 7 regulation following pharmacological and surgical manipulation of the dopaminergic function in the brain. We use the hemiparkinsonian rat model of Parkinson's disease to identify neuronal populations of the striatum concerned by changes in Nur 7 7 expression pattern following selective dopamine depletion in the nigro-striatal pathway, and also following levo-dihydroxyphenylalanine (LDOPA) replacement therapy. Taking advantage of genetic engineering, we also assessed the consequences of Nur 7 7 gene deletion on adaptive mechanisms taking place in striatal neurons in response to alteration of dopaminergic function. Concomitantly, we studied the impact of this gene knockout on hemiparkinsonian mice's locomotor response, before and after L-DOPA replacement therapy. Our conclusions strongly suggest that the nuclear receptor Nur77 is essential to the expression of appropriate adaptive neuronal mechanisms that will maintain the integrity of dopaminergic function in the brain.

Contrairement à la dopamine (DA), le rôle de la sérotonine (5-HT) dans les maladies neurodegeneratives affectant les ganglions de la base est mal connu. L'objectif de cette étude était donc de caractériser l'état de l'innervation DA et 5-HT du striatum chez des patients ayant souffert de la maladie de Parkinson (MP) ou de la maladie d'Huntington (MH) en comparaison avec des individus contrôles appariés pour l'âge. Des anticorps contre la tyrosine hydroxylase (TH) et le transporteur de la sérotonine (SERT) ont été utilisés comme marqueurs des profils axonaux DA et 5-HT, respectivement La densité et les patrons de l'innervation DA et 5-HT ont été déterminés en examinant des sections coronales du striatum afin de détecter des variations dans la densité optique. Cette approche semi-quantitative a été validée par des estimations stéréologiques de la densité des varicosités axonales marquées. Une diminution significative de l'intensité du marquage TH accompagnée d'une baisse dans la densité des varicosités axonales TH+ a été notée à travers tout le striatum des patients atteints de MP et de MH. À l'opposé, l'intensité du marquage SERT et la densité des varicosités axonales SERT+ étaient augmentés dans le striatum des patients souffrant de MP et de MH. Ces résultats indiquent que la voie dopaminergique nigrostriée est significativement altérée dans la M H, comme dans la MP. Cependant, l'altération présente dans la MH pourrait être secondaire à la perte massive des neurones épineux de taille moyenne, lesquels sont les cibles principales des axones DA. L'augmentation de l'innervation 5-HT striatale observée dans la MP pourrait être due à un mécanisme neuronal compensant pour la dénervation DA. Dans la MH, l'atrophie striatale prononcée pourrait expliquer l'augmentation de la densité de l'innervation 5-HT striatale remarquée dans cette maladie. Les résultats de notre étude suggèrent l'existence d'une interaction complexe entre les systèmes DA et 5-HT au niveau striatal pour assurer un contrôle fiable et adéquat du comportement moteur.