Les travaux rapportés dans ce mémoire concernent le développement de nouveaux couplages pallado-catalysés de N-tosylhydrazones ainsi que leurs applications à la synthèse d’analogues de l’isocombrétastatine A4 (isoCA-4). La première partie du manuscrit est consacrée à l’étude de la réactivité de N-tosylhydrazones encombrées dans les couplages avec des halogénures d’aryle. Des conditions ont été mise au point afin d’avoir accès à des molécules 1,1-diaryléthylène ortho/ortho’-disubstituées en relation avec l’isoCA-4. Une autre partie de ce travail est dédiée au développement de réactions tandem impliquant une N-tosylhydrazone. Deux nouvelles transformations sont rapportées, une réaction tandem couplage de Barluenga-couplage de Buchwald-Hartwig, ainsi qu’une réaction tandem couplage de Barluenga-couplage de Suzuki-Miyaura. Dans le dernier chapitre, le couplage oxydatif d’indoles avec les N-tosylhydrazones a été examiné. Les N-vinylindoles synthétisés par ce couplage ont démontré des activités antiprolifératives prometteuses. / This thesis work concerns the development of new palladium catalyzed cross-coupling reactions of N-tosylhydrazones and their applications to the synthesis of isocombretastatin A4 (isoCA-4) analogs. The first part of this work is dedicated to the study of the reactivity of hindered N-tosylhydrazones in coupling with aryl halides. A protocol has been developed to synthesize ortho/ortho’-disubstituted 1,1-diarylethylenes related to isoCA-4. Another part of this thesis is dedicated to the development of tandem reactions involving N-tosylhydrazones. Two new reactions are reported, a Barluenga cross coupling-Buchwald-Hartwig cross coupling tandem reaction as well as a Barluenga cross coupling-Suzuki-Miyaura cross coupling tandem reaction. In the last chapter, oxidative coupling of indoles with N-tosylhydrazones was examined. N-vinylindoles synthesized by this way showed promising antiproliferative activities.

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique. / The interest in helicenes has increased as new potential applications have been proposed for these twisted conjugated aromatics. However, further research is limited by the lack of methods for the enantioselective synthesis of helicenes. The current traditional syntheses often conclude with a resolution, most often via separation on a chiral stationary phase. This thesis describes the development of new catalytic method for the synthesis of helicenes using ring closing metathesis (RCM) employing highly reactive Ru-based catalysts or commercially available catalysts and microwave heating. Furthermore, an enantioselective variant of the asymmetric ring closing metathesis (ARCM) reactions was developed for the synthesis of enantioenriched [7]helicene via a kinetic resolution protocol. The development of the kinetic resolution involved the preparation and screening of a number of novel chiral Ru-based olefin metathesis catalysts. During these studies, the beneficial effect of simple olefins additives on the selectivity of the reaction was observed and a hypothesis to explain these effects has been proposed. In addition, intriguing solvent effects were also observed. Lastly, this thesis describes the investigation of a new method for the preparation of binaphthol via an oxidative coupling with a novel copper catalyst bearing two N-heterocyclic carbene (NHC) ligands. It was demonstrated that the cationic catalyst allowed for the formation of mixed oxidative couplings between electron rich and electron poor 2-naphthols to form C1-symmetric binaphthol derivatives.

Les ligands de carbènes N-hétérocycliques (NHC) qui possèdent une symétrie C1 attirent beaucoup l’attention dans la littérature. Le présent projet de recherche propose de synthétiser une nouvelle série de ligands NHC C1-symétriques avec deux groupements N-alkyles qui exploitent un relais chiral. Un protocole modulaire et efficace pour la synthèse des sels d’imidazolium chiraux qui servent comme préligands pour les NHC a été développé. Quelques-uns de ces nouveaux ligands ont été installés sur le cuivre et de l’or, créant de nouveaux complexes chiraux. Les nouveaux complexes à base de cuivre ont été évalués comme catalyseurs pour le couplage oxydatif de 2-naphthols. Les ligands C1-symmétriques ont fourni des meilleurs rendements que les ligands C2-symmétriques. Au cours de l’optimisation, des additifs ont été évalués; les additifs à base de pyridine ont fourni des énantiosélectivités modérées tandis que les additifs à base de malonate ont donné des meilleurs rendements de la réaction de couplage oxydatif. Ultérieurement, les additifs à base de malonate ont été appliqués envers l’hétérocouplage de 2-naphthols. Le partenaire de couplage qui est riche en électrons est normalement en grand excès à cause de sa tendance à dégrader. Avec le bénéfice de l’additif, les deux partenaires de couplage peuvent être utilisés dans des quantités équivalentes. La découverte de l’effet des additifs a permis le développement d’un protocole général pour l’hétérocouplage de 2-naphthols. / A new class of C1-symmetric N-heterocyclic carbene (NHC) ligands has been developed. The new ligands exploit a biaryl methyne as a chiral relay, and an N-methyl group as a reactivity controlling element. The precursors for the new ligands were synthesized via a modular scheme that allows for facile diversification. Several of the new ligands were installed onto both copper and gold, generating mono N-heterocyclic carbene transition metal complexes. The new C1-symmetric copper complexes were tested as catalysts for the synthesis of binaphthols via the oxidative coupling of electron poor 2-naphthols. The new C1-symmetric ligands afforded higher yields than their C2-symmetric counterparts. During the course of the optimization, small molecule additives were found to modulate the reactivity of the copper catalyst. Pyridine additives, such as 2-picoline, were found to induce low to moderate enantioselectivity in the oxidative coupling reaction, while diethylmalonate was found to improve the reaction yield without affecting the selectivity. The malonate additive was employed in the catalytic oxidative heterocoupling of electronically dissimilar 2-naphthols. The electron-rich coupling partner is normally added in a large excess due to its tendency to degrade. When the malonate additive is used, the coupling partners can be used in equimolar quantities. The discovery resulted in the development of a general protocol for the additive assisted aerobic oxidative heterocoupling of electronically dissimilar 2-naphthols.

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique. / The interest in helicenes has increased as new potential applications have been proposed for these twisted conjugated aromatics. However, further research is limited by the lack of methods for the enantioselective synthesis of helicenes. The current traditional syntheses often conclude with a resolution, most often via separation on a chiral stationary phase. This thesis describes the development of new catalytic method for the synthesis of helicenes using ring closing metathesis (RCM) employing highly reactive Ru-based catalysts or commercially available catalysts and microwave heating. Furthermore, an enantioselective variant of the asymmetric ring closing metathesis (ARCM) reactions was developed for the synthesis of enantioenriched [7]helicene via a kinetic resolution protocol. The development of the kinetic resolution involved the preparation and screening of a number of novel chiral Ru-based olefin metathesis catalysts. During these studies, the beneficial effect of simple olefins additives on the selectivity of the reaction was observed and a hypothesis to explain these effects has been proposed. In addition, intriguing solvent effects were also observed. Lastly, this thesis describes the investigation of a new method for the preparation of binaphthol via an oxidative coupling with a novel copper catalyst bearing two N-heterocyclic carbene (NHC) ligands. It was demonstrated that the cationic catalyst allowed for the formation of mixed oxidative couplings between electron rich and electron poor 2-naphthols to form C1-symmetric binaphthol derivatives.

Le présent mémoire décrit la synthèse et l’utilité de complexes Cu-NHC. En premier lieu, la synthèse de complexes de cuivre porteurs de ligand(s) de type carbène-N-hétérocyclique (NHC) via une génération décarboxylative de carbènes sera présentée. En effet, de précédents rapports font état de l’utilisation de carboxylates d’imidazol(in)ium en tant que précurseurs carbéniques sous conditions thermolytiques. Ainsi, la présente étude montre l’utilisation de ces espèces zwitterioniques pour la synthèse de complexes de cuivre(I) mono- et bis-NHC comportant divers substituants et contre-ions. Une seconde partie du projet se concentrera sur l’évaluation de complexes Cu-NHC en tant que catalyseurs pour la synthèse de 2,2’-binaphtols via une réaction de couplage oxydatif de naphtols. L’objectif de ce projet de recherche est d’étudier les effets de variations structurales de différents complexes Cu-NHC afin de construire un processus catalytique plus efficace. Les effets de la structure du catalyseur sur la réaction de couplage ont été évalués en variant son contre-ion, le nombre de ligands NHC se coordonnant au cuivre, ainsi que la nature des substituants du ligand. / The present thesis describes the synthesis and utility of NHC-Cu complexes. First, the synthesis of N-heterocyclic carbene (NHC) copper complexes via the decarboxylative generation of carbenes is presented. Indeed, literature precedents reported that imidazol(in)ium-2-carboxylates may be used as carbene precursors under thermolytic conditions. As such, the present study demonstrates how zwitterionic carboxylates may be utilized in the formation of both mono- and bis-NHC Cu complexes with various substitution patterns and counterions. Secondly, the NHC-Cu complexes were evaluated for the synthesis of 2,2’-binaphthols via the oxidative coupling of naphthol derivatives. The objective of the study was to investigate how structural variations to various NHC-Cu catalysts may generate a more efficient catalytic process. Effects of the structure of the catalyst on the coupling reaction have been studied by varying the number of NHC ligands coordinating to Cu, as well as the nature of the NHC ligand substituents and the counterions.

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