En recherche médicale, les cohortes permettent de mieux comprendre l'évolution d'une pathologie et d'améliorer la prise en charge des patients. La mise en évidence de liens de causalité entre certains facteurs de risque et l'évolution de l'état de santé des patients est possible grâce à des études étiologiques. L'analyse de cohortes permet aussi d'identifier des marqueurs pronostiques de l'évolution d'un état de santé. Cependant, les facteurs de confusion constituent souvent une source de biais importante dans l'interprétation des résultats des études étiologiques ou pronostiques. Dans ce manuscrit, nous présentons deux travaux de recherche en Biostatistique dans la thématique des scores de propension. Dans le premier travail, nous comparons les performances de différents modèles permettant d'évaluer la causalité d'une exposition sur l'incidence d'un événement en présence de données censurées à droite. Dans le second travail, nous proposons un estimateur de courbes ROC dépendantes du temps standardisées et pondérées permettant d'estimer la capacité prédictive d'un marqueur en prenant en compte les facteurs de confusion potentiels.En cohérence avec l'objectif de fournir des outils statistiques adaptés, nous présentons également dans ce manuscrit une application nommée Plug-Stat®. En lien direct avec la base de données, elle permet de réaliser des analyses statistiques adaptées à la pathologie afin de faciliter la recherche épidémiologique et de mieux valoriser les données de cohortes observationnelles. / In medical research, cohorts help to better understandthe evolution of a pathology and improve the care ofpatients. Causal associations between risk factors andoutcomes are regularly studied through etiological studies. Cohorts analysis also allow the identification of new markers for the prediction of the patient evolution.However, confounding factors are often source of bias in the interpretation of the results of etiologic or prognostic studies.In this manuscript, we presented two research works in Biostatistics, the common topic being propensity scores.In the first work, we compared the performances of different models allowing to evaluate the causality of an exposure on an outcome in the presence of rightc ensored data. In the second work, we proposed anestimator of standardized and weighted time-dependentROC curves. This estimator provides a measure of theprognostic capacities of a marker by taking into accountthe possible confounding factors. Consistent with our objective to provide adapted statistical tools, we also present in this manuscript an application, so-calledPlug-Stat®. Directly linked with the database, it allows toperform statistical analyses adapted to the pathology in order to facilitate epidemiological studies and improve the valorization of data from observational cohorts.

De nos jours, la quantité de données génétiques séquencées augmente de manière exponentielle sous l'impulsion d'outils de séquençage de plus en plus performants, tels que les outils de séquençage haut débit en particulier. De plus, ces données sont de plus en plus facilement accessibles grâce aux bases de données en ligne. Cette plus grande disponibilité des données ouvre de nouveaux sujets d'étude qui nécessitent de la part des statisticiens et bio-informaticiens de développer des outils adaptés. Par ailleurs, les progrès constants de la statistique, dans des domaines tels que le clustering, la réduction de dimension, ou les régressions entre autres, nécessitent d'être régulièrement adaptés au contexte de la bio-informatique. L’objectif de cette thèse est l’application de techniques avancées de statistiques à des problématiques de bio-informatique. Dans ce manuscrit, nous présentons les résultats de nos travaux concernant le clustering de séquences génétiques via Laplacian eigenmaps et modèle de mélange gaussien, l'étude de la propagation des éléments transposables dans le génome via un processus de branchement, l'analyse de données métagénomiques en écologie via des courbes ROC ou encore la régression polytomique ordonnée pénalisée par la norme l1. / Nowadays, the quantity of sequenced genetic data is increasing exponentially under the impetus of increasingly powerful sequencing tools, such as high-throughput sequencing tools in particular. In addition, these data are increasingly accessible through online databases. This greater availability of data opens up new areas of study that require statisticians and bioinformaticians to develop appropriate tools. In addition, constant statistical progress in areas such as clustering, dimensionality reduction, regressions and others needs to be regularly adapted to the context of bioinformatics. The objective of this thesis is the application of advanced statistical techniques to bioinformatics issues. In this manuscript we present the results of our works concerning the clustering of genetic sequences via Laplacian eigenmaps and Gaussian mixture model, the study of the propagation of transposable elements in the genome via a branching process, the analysis of metagenomic data in ecology via ROC curves or the ordinal polytomous regression penalized by the l1-norm.

Huit instruments d’évaluation du risque ont été appliqués sur 580 délinquants sexuels. Il s’agit du VRAG, du SORAG, du RRASOR, de la Statique-99, de la Statique-2002, du RM-2000, du MnSORT-R et du SVR-20. De plus, les sujets ont été cotés sur la PCL-R, qui vise la mesure de la psychopathie, mais qui a fait ses preuves en matière de prédiction de la récidive (Gendreau, Little, et Goggin, 1996). En vue de mesurer l’efficacité de ces instruments et de la PCL-R, une période de suivi de 25 ans a été observée. Aussi, une division de l’échantillon a été faite par rapport à l’âge au moment de la libération, afin de mesurer les différences entre les délinquants âgés de 34 ans et moins et ceux de 35 ans et plus. Le présent travail vise à répondre à trois objectifs de recherche, soit 1) Décrire l’évolution du risque en fonction de l’âge, 2) Étudier le lien entre l’âge, le type de délinquant et la récidive et 3) Comparer l’efficacité de neuf instruments structurés à prédire quatre types de récidive en fonction de l’âge. Les résultats de l’étude suggèrent que l’âge influence le niveau de risque représenté par les délinquants. Par ailleurs, les analyses des différents types de récidive indiquent que le type de victime privilégié par les délinquants influence également ce niveau de risque. Les implications théoriques et pratiques seront discutées. / Eight evaluation techniques demonstrating high risk sexual offenders has been taken upon 580 individual sexual offenders. They are among the VRAG, the SORAG, the RRASOR, the Static-99, the Static-2002, the RM-2000, the MnSORT-R ans the SVR-20. Also, the subjects have been quoted according to the PCL-R, which focuses on their mental health, however supporting the quotes by prediction and relaps (Gendreau, Little, et Goggin, 1996). With the ongoing measuring of the suitability of these instruments as well as the PCL-R, it will take a period of 25 years for the observance. As well, a group of subjects have been studied from the age they were let out of prison, to come up with conclusions differentiating the offenders aging 34 and less with the offenders aging 35 and older. The present work on this subject matter hopes to focus on three research objectives: 1) Describe the evolution of risk according to the age, 2) To study the common point between age, they type of offender, and their relaps, and 3) To compare the suitability of 9 instruments the predict 4 types of relaps according to their age. The study results suggest that age affects the level of risk posed by offenders. Furthermore, analyses of different types of recidivism indicate that the preferred type of victim offender also influences the level of risk. The theoretical and practical implications are discussed.

L’obésité est un problème de santé publique reconnu. Dans la dernière décennie l’obésité abdominale (OA) a été considérée comme une maladie métabolique qui contribue davantage au risque de diabète et de maladies cardiovasculaires que l’obésité générale définie par l’indice de masse corporelle. Toutefois, dans les populations d’origine africaine, la relation entre l’OA et les autres biomarqueurs de risque cardiométabolique (RCM) demeure obscure à cause du manque d’études chez ces populations et de l’absence de valeurs-seuils spécifiques pour juger d’une OA. Cette étude visait à comparer la prévalence des biomarqueurs de RCM (OA, hypertension artérielle, hyperglycémie, dyslipidémie, résistance à l'insuline et inflammation pré-clinique) chez les Béninois de Cotonou et les Haïtiens de Port-au-Prince (PAP), à étudier l’association de l’OA avec les autres biomarqueurs de RCM, à documenter le rôle du niveau socio-économique (NSE) et du mode de vie dans cette association et à ’identifier les indicateurs anthropométriques de l’OA -tour de taille (TT) et le ratio TT/hauteur (TT/H)- et les seuils qui prédisent le mieux le RCM à Cotonou et à PAP. Il s’est agi d’une analyse de données transversales chez 452 adultes (52 % hommes) apparemment en bonne santé, âgés de 25 à 60 ans, avec 200 sujets vivant à Cotonou (Bénin) et 252 sujets à PAP (Haïti). Les biomarqueurs de RCM considérés étaient : le syndrome métabolique (SMet) d’après les critères harmonisés de 2009 et ses composantes individuelles - une OA à partir d’un TT ≥ 94cm chez les hommes et ≥ 80cm chez les femmes, une hypertension, une dyslipidémie et une hyperglycémie; la résistance à l’insuline définie chez l’ensemble des sujets de l’étude à partir du 75e centile de l’Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR); un ratio d’athérogénicité élevé (Cholestérol sérique total/HDL-Cholestérol); et l’inflammation pré-clinique mesurée à partir d’un niveau de protéine C-réactive ultrasensible (PCRus) entre 3 et 10 mg/l. Le ratio TT/H était aussi considéré pour définir l’OA à partir d’un seuil de 0,5. Les données sur les habitudes alimentaires, la consommation d’alcool, le tabagisme, les caractéristiques sociodémographiques et les conditions socio-économiques incluant le niveau d’éducation et un proxy du revenu (basé sur l’analyse par composante principale des biens et des possessions) ont été recueillies au moyen d’un questionnaire. Sur la base de données de fréquence de consommation d’aliments occidentaux, urbains et traditionnels, des schémas alimentaires des sujets de chaque ville ont été identifiés par analyse typologique. La validité et les valeurs-seuils de TT et du ratio TT/H prédictives du RCM ont été définies à partir des courbes ROC (Receiver Operating Characteristics). Le SMet était présent chez 21,5 % et 16,1 % des participants, respectivement à Cotonou et à PAP. La prévalence d’OA était élevée à Cotonou (52,5 %) qu’à PAP (36%), avec une prévalence plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Le profil lipidique sérique était plus athérogène à PAP avec 89,3 % d’HDL-c bas à PAP contre 79,7 % à Cotonou et un ratio CT/HDL-c élevé de 73,4 % à PAP contre 42 % à Cotonou. Les valeurs-seuils spécifiques de TT et du TT/H étaient respectivement 94 cm et 0,59 chez les femmes et 80 cm et 0,50 chez les hommes. Les analyses multivariées de l’OA avec les biomarqueurs de RCM les plus fortement prévalents dans ces deux populations montraient que l’OA était associée à un risque accru de résistance à l’insuline, d’athérogénicité et de tension artérielle élevée et ceci, indépendamment des facteurs socio-économiques et du mode de vie. Deux schémas alimentaires ont émergé, transitionnel et traditionnel, dans chaque ville, mais ceux-ci ne se révélaient pas associés aux biomarqueurs de RCM bien qu’ils soient en lien avec les variables socio-économiques. La présente étude confirme la présence de plusieurs biomarqueurs de RCM chez des sujets apparemment sains. En outre, l’OA est un élément clé du RCM dans ces deux populations. Les seuils actuels de TT devraient être reconsidérés éventuellement à la lumière d’études de plus grande envergure, afin de mieux définir l’OA chez les Noirs africains ou d’origine africaine, ce qui permettra une surveillance épidémiologique plus adéquate des biomarqueurs de RCM. / Obesity is recognized as a major public health problem. In the last decade abdominal obesity (AO) was considered as a metabolic disorder which further contributes to the risk of diabetes and cardiovascular disease than the general obesity defined by body mass index. However, in African origin population groups, the relationship between AO and other cardiometabolic risk (CMR) biomarkers remained unclear because of the lack of studies in these population groups and the lack of specific cut-off values to define AO. This study aimed to compare the prevalence of CMR biomarkers (OA, hypertension, hyperglycemia, dyslipidemia, insulin resistance and subclinical inflammation) in Beninese from Cotonou and Haitians from Port-au-Prince (PAP), to assess the association between AO and other CMR biomarkers in relation to Cotonou and PAP participants’ socioeconomic and lifestyle parameters and to define anthropometric indicators of AO -waist circumference (WC) and waist-to-height ratio (WHtR)- and specific thresholds that best predict the CMR in both Cotonou and PAP. The cross-sectional study included 452 apparently healthy adults (52 % men), aged 25-60 years, 200 subjects from Cotonou (Benin) and 252 subjects from PAP (Haiti). The CMR biomarkers were: the metabolic syndrome (MetS) according to the harmonized criteria of 2009, its individual components - AO defined by a WC ≥ 94cm in men and ≥ 80 cm in women, hypertension, dyslipidemia and hyperglycemia - Insulin resistance was set at the 75th centile of Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) for the whole sample of subjects. High atherogenicity index (total serum cholesterol/HDL-Cholesterol), subclinical inflammation according to high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) concentration between 3 to 10 mg/L was also assessed. WHtR from a cut-off point of 0.5 was also considered to assess AO. Data on dietary habits, alcohol consumption, tobacco, sociodemographic and socioeconomic status, including education level and a proxy of income (based on principal component analysis of property and possessions) were documented by a questionnaire. Dietary patterns were generated from Western, urban and traditional food frequency in each city by cluster analysis. Receiver Operating Characteristic (ROC) curves were used to assess the performance of specific WC and WHtR cut-offs to predict the CMR. MetS was present in 21.5 % and 16.1 % of participants in Cotonou and PAP respectively. AO was higher in Cotonou (52.5 %) than in PAP (36 %) with higher prevalence in women than in men. The serum lipid profile was more atherogenic in PAP with 89.3 % of low HDL-C in PAP comparing to 79.7 % in Cotonou and high seum TC / HDL-C ratio of 73.4 % in PAP versus 42 % in Cotonou. The specific WC and WHtR cut-off values were respectively 94 cm and 0.59 in women and 80cm and 0.50 in men. Multivariate analysis of AO with the most prevalent CMR biomarkers in these two population groups showed that AO was associated with increased risk of insulin resistance, high atherogenic index and high blood pressure, irrespective of socioeconomic and lifestyle factors. Two dietary patterns were defined: transitional and traditional in each city, but these were not associated with the CMR biomarkers although they were related to socioeconomic variables. This study confirms the presence of several CMR biomarkers in apparently healthy subjects. Additionally, AO was a key element of the CMR in both population groups. However, current WC thresholds should be reconsidered in light of larger studies to better define AO among Black African groups, which will improve the epidemiological surveillance of the CMR biomarkers.

L’intérêt porté à l’évaluation du risque de récidive chez les délinquants ayant une déficience intellectuelle (DI) a notablement augmenté depuis les 10 dernières années. D’ailleurs, certains croient que les instruments utilisés pour mesurer le risque chez les auteurs d’infractions sexuelles neurotypiques peuvent s’appliquer aux auteurs d’infractions sexuelles ayant une DI tandis que d’autres appuient l’idée d’utiliser et de développer des mesures actuarielles propres à ces individus. Trois objectifs ont été posés pour tenter d’éclaircir ces deux visions, soit 1) Comparer les taux de récidive entre les deux groupes d’auteurs d’infractions sexuelles (ayant une DI et neurotypiques), en plus de déterminer lequel récidive plus rapidement sur une courte période de temps, 2) Analyser la validité prédictive de huit instruments actuariels (et de la PCL-R) auprès d’un échantillon d’auteurs d’infractions sexuelles ayant une DI et 3) Analyser la composition des instruments par domaines (Knight et Thornton, 2007). L’échantillon est composé de 550 auteurs d’infractions sexuelles dont 54 ont une DI. Les résultats suggèrent que les deux groupes d’auteurs d’infractions sexuelles (neurotypiques et ayant une DI) présentent des taux de récidive similaires. Un nombre restreint d’instruments semblent par contre efficaces chez les auteurs d’infractions sexuelles ayant une DI. De ce fait, le SVR-20 s’est révélé avoir une validité prédictive pour la récidive sexuelle, le RMC, le RMV et le MnSOST-R pour la récidive violente et le VRAG pour la récidive non violente. Il est toutefois justifié de se questionner sur la manière d’évaluer le risque chez cette clientèle particulière. L’analyse de la composition des instruments semble importante puisque certains domaines pourraient prédire différemment la récidive chez les auteurs d’infractions sexuelles ayant une DI. Une grande partie des facteurs pouvant être utiles dans la prédiction de la récidive ne semblent toujours pas avoir été identifiés, repoussant ainsi la création d’instruments propres aux délinquants ayant une DI. / Interest in the risk assessment for offenders with intellectual disabilities (ID) has particularly grown during the last 10 years. Two opinions are shared on this subject: some believe that the instruments used to measure risk in sexual offenders can apply to sexual offenders with ID while others support the idea of using and developing actuarial measures for these people. Three objectives were set in an attempt to clarify these two visions: 1) Compare recidivism rates between the two groups of sexual offenders (with and without ID), 2) Analyze the predictive validity of the eight most commonly used actuarial instruments (and the PCL-R) based on a sample of sex offenders with ID and 3) Analyze the composition of the instruments according to their domains (Knight and Thornton, 2007). The sample consisted of 550 sex offenders of which 54 have an ID. The results suggest that the two groups of sexual offenders have similar rates of recidivism. A limited number of instruments also seems to be effective for sex offenders with ID. The SVR-20 was found to have predictive validity regarding sexual recidivism, the RMC, the RMV and the MnSOST-R for violent recidivism and the VRAG for non-violent recidivism. However, it is justified to question how the risk of recidivism is assessed for this particular clientele. The composition analysis of the actuarial instruments seems important among sex offenders with ID since some domains could predict differently the risk of recidivism. Finally, many of the risk factors that may be more useful in predicting recidivism has not been identified yet, thus delaying the creation of instruments tailored to offenders with ID.

Huit instruments d’évaluation du risque ont été appliqués sur 580 délinquants sexuels. Il s’agit du VRAG, du SORAG, du RRASOR, de la Statique-99, de la Statique-2002, du RM-2000, du MnSORT-R et du SVR-20. De plus, les sujets ont été cotés sur la PCL-R, qui vise la mesure de la psychopathie, mais qui a fait ses preuves en matière de prédiction de la récidive (Gendreau, Little, et Goggin, 1996). En vue de mesurer l’efficacité de ces instruments et de la PCL-R, une période de suivi de 25 ans a été observée. Aussi, une division de l’échantillon a été faite par rapport à l’âge au moment de la libération, afin de mesurer les différences entre les délinquants âgés de 34 ans et moins et ceux de 35 ans et plus. Le présent travail vise à répondre à trois objectifs de recherche, soit 1) Décrire l’évolution du risque en fonction de l’âge, 2) Étudier le lien entre l’âge, le type de délinquant et la récidive et 3) Comparer l’efficacité de neuf instruments structurés à prédire quatre types de récidive en fonction de l’âge. Les résultats de l’étude suggèrent que l’âge influence le niveau de risque représenté par les délinquants. Par ailleurs, les analyses des différents types de récidive indiquent que le type de victime privilégié par les délinquants influence également ce niveau de risque. Les implications théoriques et pratiques seront discutées. / Eight evaluation techniques demonstrating high risk sexual offenders has been taken upon 580 individual sexual offenders. They are among the VRAG, the SORAG, the RRASOR, the Static-99, the Static-2002, the RM-2000, the MnSORT-R ans the SVR-20. Also, the subjects have been quoted according to the PCL-R, which focuses on their mental health, however supporting the quotes by prediction and relaps (Gendreau, Little, et Goggin, 1996). With the ongoing measuring of the suitability of these instruments as well as the PCL-R, it will take a period of 25 years for the observance. As well, a group of subjects have been studied from the age they were let out of prison, to come up with conclusions differentiating the offenders aging 34 and less with the offenders aging 35 and older. The present work on this subject matter hopes to focus on three research objectives: 1) Describe the evolution of risk according to the age, 2) To study the common point between age, they type of offender, and their relaps, and 3) To compare the suitability of 9 instruments the predict 4 types of relaps according to their age. The study results suggest that age affects the level of risk posed by offenders. Furthermore, analyses of different types of recidivism indicate that the preferred type of victim offender also influences the level of risk. The theoretical and practical implications are discussed.

En France, la recherche contre le cancer est un enjeu majeur de santé publique. On estime notamment que le nombre de nouveaux cas de cancer a plus que doublé entre 1980 et 2012. L’hétérogénéité des caractéristiques tumorales, pour un même cancer, impose des défis complexes dans la recherche de traitements efficaces. Dans ce contexte, des espoirs importants sont placés dans la recherche de biomarqueurs prédictifs reflétant les caractéristiques des patients ainsi que de leur tumeur afin d’orienter le choix de la stratégie thérapeutique. Par exemple, pour les cancers colorectaux métastatiques, il est maintenant reconnu que l’ajout de cetuximab (un anti-EGFR) à la chimiothérapie classique (ici le FOLFOX4), n’apporte un bénéfice qu’aux patients dont le gène KRAS est non muté. Le gène KRAS est ici un biomarqueur prédictif binaire, mais de nombreux biomarqueurs sont le résultat d’une quantification ou d’un dosage. L’objectif de cette thèse est dans un premier temps, de quantifier la capacité globale d’un biomarqueur quantitatif à guider le choix du traitement. Après une revue de la littérature, une nouvelle méthode basée sur une extension des courbes ROC est proposée, et comparée aux méthodes existantes. Son principal avantage est d’être non paramétrique, et d’être indépendante de l’efficacité moyenne des traitements. Dans un second temps, lorsqu’un biomarqueur prédictif quantitatif est étudié, la définition d’un seuil de marqueur au-delà duquel la première option de traitement sera préférée, et en-deçà duquel la deuxième option de traitement sera préférée se pose. Une approche reposant sur la définition d’une fonction d’utilité est proposée permettant alors de tenir compte de l’efficacité des traitements ainsi que de leur impact sur la qualité de vie des patients. Une méthode Bayésienne d’estimation de ce seuil optimal est proposée / In France, the cancer research is a major public health issue. The number of new cancer cases nearly doubled between 1980 and 2012. The heterogeneity of the tumor characteristics, for a given cancer, presents a great challenge in the research of new effective treatments. In this context, much hope is placed in the research of predictive (or treatment selection) biomarkers that reflect the patients’ characteristics in order to guide treatment choice. For example, in the metastatic colorectal cancer setting, it is admitted that the addition of cetuximab (an anti-EGFR) to classical chemotherapy (the FOLFOX4), only improve the outcome of patients with KRAS wild-type tumors. In that context, the KRAS gene is a binary treatment selection marker, but plenty of biomarkers result from some quantifications or dosage measurements. The first aim of this thesis is to quantify the global treatment selection ability of a biomarker. After a review of the existing litterature, a method based on an extension of ROC curves is proposed and compared to existing methods. Its main advantage is that it is non-parametric, and that it does not depend on the mean risk of event in each treatment arm. In a second time, when a quantitative treatment selection biomarker is assessed, there is a need to estimate a marker thereshold value above which one treatment is preferred, and below which the other treatment is recommended. An approach that relies on the definition of a utility function is proposed in order to take into account both efficacy and toxicity of treatments when estimating the optimal threshold. A Bayesian method for the estimation of the optimal threshold is proposed