Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité. / This thesis focuses on a new methodology for the synthesis of polypropionate stereopentads with an application to the synthesis of a natural molecule that possess interesting biological properties. The key steps of our strategy to elaborate those motifs will use radical chemistry previously developped in our group. First, the importance of synthesizing polypropionate motifs is presented. In recent years, polypropionate systems have stimulated extensive interest due to their association with a broad spectrum of biologically active targets with proven or potential use in medicine, including those with antibiotic and anticancer properties. Many of the approaches reported used chiral reagents and took advantage of double asymmetric induction. Not surprisingly, mismatched scenarios were at times noticed and yet, no single strategy has been reported leading directly to all 16 stereopentad diastereoisomers. Thus, the rapid and facile assembly of the polypropionate framework would be very beneficial and is still an active area of research. The second section of this work describes our contribution to this area with the development of a fully substrate-controlled sequence of Mukaiyama aldol reaction followed by a hydrogen transfer reaction on aldehydes having the stereotriad array. The aldol reaction can be performed under Felkin-Anh or Cram-chelate pathway to give either the 3,4-syn or 3,4-anti relationship, respectively. This reaction was optimized using different Lewis acids to give excellent yield and diastereoselectivity. We found that an excess of TiCl3(OiPr) in our Mukaiyama reactions increased the chelating ability of the Lewis acid, thus leading to improved diastereoselectivity. Low temperature 13C NMR was performed to obtain more information on the complexes present in solution. Once the radical precursors were obtained, the hydrogen transfer step was performed. Aluminum-containing Lewis acids led to the exclusive formation of the 2,3- syn isomer under the endocyclic effect while controlling factors described for acyclic molecules were sufficient enough to give the 2,3-anti as a sole diastereoisomer, such as cases in which a boron-containing Lewis acid was added prior to the tin hydride. One limitation was observed with this scenario and resolved using the exocyclic effect to access all 16 polypropionate stereopentad motifs. To further demonstrate the synthethic potential of our methodology, we engaged on the synthesis of the western hemisphere of both salinomycin and narasin. The synthetic challenges related with these molecules are numerous due to the large number of adjacent stereogenic centers. We realized that the 2,3-anti stereochemical relation of salinomycin was not selectively accessible via radical chemistry under the exocyclic effect. Different substrates were tested to understand this limitation and we concluded that the substituents on the ring impose a conformationnal bias unfavorable to good selectivty. Still, we found an alternative employing a chiral crotylsilane to access this 2,3-anti relationship α to the six-membered ring. This situation is different in the case of narasin where the β-methyl substituent blocks efficiently the hydride attack from the upper face. Impressive selectivities were observed and the synthesis of the C1-C9 fragment of narasin was accomplished in an expeditive manner. Finally, the elongation using a second sequence of stereoselective Mukaiyama aldol reaction/radical reduction followed by an aldol coupling led to the construction of the western hemisphere of narasin in 19 synthethic steps with an overall yield of 7 %. Finally, we decided to focus our attention to the chemistry of α-bromo-β- alkoxyketones in hydrogen transfer reactions. We found that their ability to give selective transformations could be beneficial in the context of synthesizing complex polypropionate motifs. The presence of a stereogenic center on the other side of the ketone seemed to have a great impact on the selectivity.