L’innovation thérapeutique progresse traditionnellement par la combinaison du criblage expérimental et de la modélisation moléculaire. En pratique, cette dernière approche est souvent limitée par la pénurie de données expérimentales, particulièrement les informations structurales et biologiques. Aujourd'hui, la situation a complètement changé avec le séquençage à haut débit du génome humain et les avancées réalisées dans la détermination des structures tridimensionnelles des protéines. Cette détermination permet d’avoir accès à une grande quantité de données pouvant servir à la recherche de nouveaux traitements pour un grand nombre de maladies. À cet égard, les approches informatiques permettant de développer des programmes de criblage virtuel à haut débit offrent une alternative ou un complément aux méthodes expérimentales qui font gagner du temps et de l’argent dans la découverte de nouveaux traitements.Cependant, la plupart de ces approches souffrent des mêmes limitations. Le coût et la durée des temps de calcul pour évaluer la fixation d'une collection de molécules à une cible, qui est considérable dans le contexte du haut débit, ainsi que la précision des résultats obtenus sont les défis les plus évidents dans le domaine. Le besoin de gérer une grande quantité de données hétérogènes est aussi particulièrement crucial.Pour surmonter les limitations actuelles du criblage virtuel à haut débit et ainsi optimiser les premières étapes du processus de découverte de nouveaux médicaments, j’ai mis en place une méthodologie innovante permettant, d’une part, de gérer une masse importante de données hétérogènes et d’en extraire des connaissances et, d’autre part, de distribuer les calculs nécessaires sur les grilles de calcul comportant plusieurs milliers de processeurs, le tout intégré à un protocole de criblage virtuel en plusieurs étapes. L’objectif est la prise en compte, sous forme de contraintes, des connaissances sur le problème posé afin d’optimiser la précision des résultats et les coûts en termes de temps et d’argent du criblage virtuel / Therapeutic innovation has traditionally benefited from the combination of experimental screening and molecular modelling. In practice, however, the latter is often limited by the shortage of structural and biological information. Today, the situation has completely changed with the high-throughput sequencing of the human genome, and the advances realized in the three-dimensional determination of the structures of proteins. This gives access to an enormous amount of data which can be used to search for new treatments for a large number of diseases. In this respect, computational approaches have been used for high-throughput virtual screening (HTVS) and offer an alternative or a complement to the experimental methods, which allow more time for the discovery of new treatments.However, most of these approaches suffer the same limitations. One of these is the cost and the computing time required for estimating the binding of all the molecules from a large data bank to a target, which can be considerable in the context of the high-throughput. Also, the accuracy of the results obtained is another very evident challenge in the domain. The need to manage a large amount of heterogeneous data is also particularly crucial.To try to surmount the current limitations of HTVS and to optimize the first stages of the drug discovery process, I set up an innovative methodology presenting two advantages. Firstly, it allows to manage an important mass of heterogeneous data and to extract knowledge from it. Secondly, it allows distributing the necessary calculations on a grid computing platform that contains several thousand of processors. The whole methodology is integrated into a multiple-step virtual screening funnel. The purpose is the consideration, in the form of constraints, of the knowledge available about the problem posed in order to optimize the accuracy of the results and the costs in terms of time and money at various stages of high-throughput virtual screening

L'innovation thérapeutique progresse traditionnellement par la combinaison du criblage expérimental et de la modélisation moléculaire. En pratique, cette dernière approche est souvent limitée par la pénurie de données expérimentales, particulièrement les informations structurales et biologiques. Aujourd'hui, la situation a complètement changé avec le séquençage à haut débit du génome humain et les avancées réalisées dans la détermination des structures tridimensionnelles des protéines. Cette détermination permet d'avoir accès à une grande quantité de données pouvant servir à la recherche de nouveaux traitements pour un grand nombre de maladies. À cet égard, les approches informatiques permettant de développer des programmes de criblage virtuel à haut débit offrent une alternative ou un complément aux méthodes expérimentales qui font gagner du temps et de l'argent dans la découverte de nouveaux traitements. Appliqué aux grandes bases de données moléculaires, le criblage virtuel à haut débit permet de limiter le criblage expérimental en fournissant, pour chaque cible biologique visée, des molécules potentiellement intéressantes au moyen de méthodes informatiques adaptées. Cependant, la plupart de ces approches souffrent des mêmes limitations. Le coût et la durée des temps de calcul pour évaluer la fixation d'une collection de molécules à une cible, qui est considérable dans le contexte du haut débit, ainsi que la précision des résultats obtenus sont les défis les plus évidents dans le domaine. Le besoin de gérer une grande quantité de données hétérogènes est aussi particulièrement crucial. Pour surmonter les limitations actuelles du criblage virtuel à haut débit et ainsi optimiser les premières étapes du processus de découverte de nouveaux médicaments, j'ai mis en place une méthodologie innovante permettant, d'une part, de gérer une masse importante de données hétérogènes et d'en extraire des connaissances et, d'autre part, de distribuer les calculs nécessaires sur les grilles de calcul comportant plusieurs milliers de processeurs, le tout intégré à un protocole de criblage virtuel en plusieurs étapes. L'objectif est la prise en compte, sous forme de contraintes, des connaissances sur le problème posé afin d'optimiser la précision des résultats et les coûts en termes de temps et d'argent du criblage virtuel. Les approches méthodologiques développées ont été appliquées avec succès à une étude concernant le problème de résistance du VIH aux antiviraux, projet soutenu par la fondation Bill et Melinda Gates dans le cadre d'un projet de collaboration avec le CIRCB au Cameroun.

Les grilles de calcul sont une nouvelle Technologie de l'Information permettant la collecte et le partage de l'information, la mise en réseau d'experts et la mobilisation de ressources en routine ou en urgence. Elles ouvrent de nouvelles perspectives de réduction des coûts et d'accélération de la recherche in silico de médicaments contre les maladies négligées et émergentes. Dans ce contexte, la première partie de la thèse a porté sur la conception de services bio-informatiques sur grille. Ils facilitent le déploiement et la mise à jour sur la grille RUGBI de logiciels et de bases de données. La seconde partie a vu le déploiement d'expériences de criblage virtuel à haut débit sur l'infrastructure de grille EGEE. Les expériences ont démontré que les grilles collaboratives ont la capacité à mobiliser d'importantes ressources de calcul dans des buts bien définis pendant une période de temps significative, et qu'elles produisent des résultats biologiques pertinents.