La phase II d’un essai clinique représente une étape importante de l’évaluation d’une thérapeutique. Il s’agit d’une étape de sélection ayant pour objectif d’identifier les traitements efficaces, qui seront évalués de manière comparative en phase III, et ceux qui, jugés inefficaces seront abandonnés. Le choix du critère de jugement et la règle de décision sont les éléments essentiels de cette étape de l’essai clinique. En cancérologie, le critère de jugement est principalement de nature binaire (réponse au traitement). Cependant, depuis quelques années, les essais de phase II considèrent également les délais d’événement censurés ou non (délai de survie sans progression). Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à ces deux types de critères dans le cas de plans d’expérience à deux étapes comportant une possibilité d’arrêt précoce pour futilité. Les conditions réelles des phases II voient souvent la réalisation pratique de l'essai s'écarter du protocole défini a priori. Les cas les plus fréquents sont l'impossibilité d'évaluer le patient (liée par exemple à un événement intercurrent) ou la réalisation d’un suivi trop court. L’objectif de ce travail de thèse était d'évaluer les répercussions entrainées par ces modifications et de proposer des solutions alternatives. Ce travail comporte deux parties principales. Dans la première partie, nous traitons d’un critère de jugement binaire avec patients non évaluables ; dans la seconde d’un critère censuré avec un suivi plus court. Lorsque le critère de jugement est binaire, le plan d’expérience dit « de Simon » est le plus souvent utilisé. Mais ce plan d’expérience nécessite que la réponse de tous les sujets inclus soit connue au temps d’intérêt clinique choisi. En conséquence, comment devons-nous analyser les résultats de l’essai lorsque certains patients sont non évaluables et quelles sont les conséquences sur les caractéristiques opérationnelles de ce plan ? Plusieurs stratégies ont été envisagées (exclusion, remplacement ou considération des patients non évaluables comme des échecs), l’étude de simulation que nous avons réalisée dans le cadre de ce travail montre qu’aucune de ces stratégies ne permet de respecter les risques de première et de seconde espèce fixés a priori. Pour pallier à ces défaillances, nous avons proposé une stratégie dite de « sauvetage » qui repose sur une reconstruction du plan de Simon à partir des probabilités de réponse sous les hypothèses nulle et alternative sachant que le patient est évaluable. Les résultats de nos études de simulations montrent que cette stratégie permet de minimiser les déviations aux risques de première et de seconde espèce alors qu’il y a moins d’information que planifiée dans l’essai. Depuis la dernière décennie, de nombreux schémas considérant les délais d’événement ont été développés. En pratique, l’approche naïve estime la survie sans progression par un taux brut à un temps fixé et utilise un schéma de Simon pour établir une règle de décision. Case et Morgan ont proposé en 2003 un plan d’expérience comparant les taux de survie sans progression estimés à un temps choisi. Considérant l’ensemble du suivi, Kwak et al. (2013) ont proposé d’utiliser la statistique dite du one-sample log-rank pour comparer la courbe de survie sans progression observée à une courbe théorique. Ce dernier schéma permet d’intégrer le maximum d’information disponible et ainsi d’inclure moins de patients pour tester les mêmes hypothèses. Ce plan d’expérience nécessite cependant un suivi de tous les patients de leur inclusion jusqu’à la fin de l’essai. Cette hypothèse semble peu réaliste ; en conséquence, nous avons proposé une nouvelle stratégie basée sur une modification du schéma de Kwak pour un suivi réduit. (...) / Phase II clinical trials are a key stage in drug development. This screening stage goal is to identify the active drugs which deserve further confirmatory studies in phase III trials from the inactive ones whose development will be stopped. The choice of the endpoint and the decision rules are major elements in phase II trials. In oncology, the endpoint is usually binary (response to treatment). For few years, phase II trials have considered time-to-event data as primary endpoint e.g. progression-free survival. In this work, we studied two-stage designs with futility stop with binary or time-to-event endpoints. In real life, phase II trials deviate from the protocol when patient evaluation is no longer feasible (because of intercurrent event) or when the follow-up is too short. The goal of this work is to evaluate the consequences of these deviations on the planned design and to propose some alternative ways to analyze or plan the trials. This work has two main parts. The first one deals with binary endpoints when some unevaluable patients occur and the second one studies time-to-event endpoints with a reduced follow-up. With binary endpoints, the Simon’s plan is the most often used design in oncology. In Simon’s plans, response at a clinical time point should be available for all the included patients. Therefore, should be analyzed the trial when some patients are unevaluable? What are the consequences of these unevaluable patients on the operating characteristics of the design? Several strategies have been studied (exclusion, replacement, use unevaluable patients as treatment failures), our simulations show that none of these strategies preserve type I and type II error rates planned in the protocol. So, a « rescue » strategy has been proposed by computing the stopping boundaries from the conditional probability of responding for an evaluable patient under null and alternative hypotheses. Although there is less information than required by the protocol, simulations show that the “rescue” strategy minimizes the deviations of type I and type II error rates. For the last decades, several time-to-event designs have been developed. The naive approach established a Simon’s plan with progression-free survival rates estimated by crude rates at clinical time-point. In 2005, Case and Morgan proposed a design comparing progression-free survival rates calculated by Nelson and Aalen estimates. Failure times were incorporated in the estimates but the comparison was defined at a pre-specified time point. Considering the whole follow-up, Kwak et al. proposed to use one-sample log-rank test to compare an observed survival curve to a theoretical survival curve. The maximum amount of information is integrated into this design. Therefore, the design reduces the sample size. In the Kwak’s design, patients must be followed from their inclusions to the end of the trial (no loss to follow-up). In some cases (good prognosis, long duration trial), this hypothesis seems unrealistic and a modification of the Kwak’s design integrating reduced follow-up has been proposed. This restriction has been compared to the original design of Kwak in several censoring scenario. The two new methods have been illustrated using some phase II clinical trials planned in the Institut Curie. They demonstrate the interest of these methods in real life.

Les mutations de résistance génotypiques constituent un problème majeur pour l’optimisation du traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs au traitement ou prétraités. Cependant, l’analyse de l’impact des mutations sur la réponse au traitement est compliquée par i) le nombre élevé de mutations, ii) la colinéarité possible entre ces mutations, iii) le faible nombre de patients inclus dans les études et iv) la définition du critère de jugement. Les objectifs de cette thèse sont 1) de donner une vue d’ensemble et de discuter, en collaboration avec le réseau européen NEAT (European AIDS treatment network), les critères de jugement utilisés dans les essais cliniques récents et ceux utilisés lors de l’analyse des mutations de résistance, 2) d’évaluer l’impact des mutations génotypiques sur la réponse au traitement chez les patients naïfs dans le cadre d’une grande collaboration Européenne (EuroCoord-CHAIN) et 3) de comparer des méthodes adaptées pour les données à haute-dimension dans le but de construire un score génotypique pour la prédiction de la réponse virologique chez les patients prétraités. Les critères de jugement composites sont les plus utilisés dans les essais cliniques récents mais un critère purement virologique devrait être utilisé pour l’analyse de l’impact des mutations génotypiques. Les mutations de résistance transmises impactent sur la réponse à la première ligne de traitement si le traitement antirétroviral n’est pas adapté au génotype du virus du patient. L’analyse en composantes principales et l’analyse partial least square avaient une bonne capacité à prédire la réponse virologique mais n'étaient guère meilleures que le score génotypique. Nous allons continuer à travailler sur la comparaison de ces méthodes utilisant des critères de jugement différents dans le cadre de notre collaboration avec le Forum for collaborative HIV research. / Genotypic resistance mutations are a major concern for antiretroviral treatment optimisation in HIV-1 infected treatment naïve and treatment experienced patients. However, the analysis of the impact of genotypic mutations on treatment outcome is hampered by methodological issues such as the i) high number of possible mutations, ii) the potential collinearity between mutations, iii) the low number of patients included in those studies and iv) the definition of a virological endpoint. The objective of this thesis are 1) to give an overview and to discuss endpoints used in recent clinical trials in collaboration with European AIDS treatment network (NEAT) and those used in the context of drug resistance analysis, 2) to investigate the impact of genotypic resistance mutations on treatment outcome in treatment naïve patients in a huge European collaboration EuroCoord-CHAIN and 3) to compare methods adapted for high-dimensional data in order to construct a genotypic score to predict treatment outcome in treatment experienced patients. We saw that most of the endpoints used in recent clinical trials are composite endpoints but pure virological outcomes should be used for the evaluation of drug resistance mutations. Transmitted drug resistance mutations impact on virological outcome of initial antiretroviral therapy if the treatment of the patient is not adapted to the viral genotype the patient is harbouring. Principal component analysis and partial least square showed a good performance but had only a slightly better predictive capacity for a virologal outcome compared to the genotypic score. We continue working on the comparison of these and other methods using different endpoints in the context of a collaboration with the Forum for collaborative HIV research.

La survie globale (SG) est considérée comme le critère de jugement principal de référence et le plus pertinent/objectif dans les essais cliniques en oncologie. Cependant, avec l’augmentation du nombre de traitements efficaces disponibles pour une majorité de cancers, un nombre plus important de patients à inclure et un suivi plus long est nécessaire afin d’avoir suffisamment de puissance statistique pour pouvoir mettre en évidence une amélioration de la SG. De ce fait les critères de survie composites, tels que la survie sans progression, sont couramment utilisés dans les essais de phase III comme critère de substitution de la SG. Leur développement est fortement influencé par la nécessité de réduire la durée des essais cliniques, avec une réduction du coût et du nombre de sujets nécessaires. Cependant, ces critères sont souvent mal définis, et leurs définitions sont très variables entre les essais, rendant difficile la comparaison entre les essais. De plus, leur capacité de substitution à la SG, c’est-à-dire la capacité à prédire un bénéfice sur la SG à partir des résultats de l’essai sur le critère d’évaluation, n’a pas toujours été rigoureusement évaluée. Le projet DATECAN-1 a permis de proposer des recommandations pour la définition et donc l’homogénéisation entre essais cliniques randomisés (ECR) de ces critères [1].De plus, la majorité des essais cliniques de phase III intègrent désormais la qualité de vie relative à la santé (QdV) comme critère de jugement afin d’investiguer le bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Une alternative serait de considérer un co-critère de jugement principal : un critère tumoral tel que la survie sans progression et la QdV afin de s’assurer du bénéfice clinique pour le patient [2]. Bien que la QdV soit reconnue comme second critère de jugement principal par l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et la FDA (Food and Drug Administration) [3], elle est encore peu prise en compte comme co-critère de jugement principal dans les essais. L’évaluation, l’analyse et l’interprétation des résultats de QdV demeurent complexes, et les résultats restent encore peu pris en compte par les cliniciens du fait de son caractère subjectif et dynamique [4].Lors de la conception d’un essai clinique avec des critères de jugements principaux multiples, il est essentiel de déterminer la taille de l’échantillon appropriée pour pouvoir indiquer la signification statistique de tous les co-critères de jugements principaux tout en préservant la puissance globale puisque l’erreur de type I augmente avec le nombre de co-critères de jugements principaux. Plusieurs méthodes ont été développées pour l’ajustement du taux d’erreur de type I [5]. Elles utilisent généralement un fractionnement du taux d’erreur de type I appliqué à chacune des hypothèses testées. Toutes ces méthodes sont investiguées dans ce projet.Dans cette optique, les objectifs de mon projet de thèse sont :1) D’étudier l’influence des définitions des critères de survie issus du consensus du DATECAN-1 sur les résultats et les conclusions des essais.2) D’étudier les propriétés des critères de substitution à la SG.3) De proposer un design du calcul du nombre de sujets nécessaires pour une étude clinique de phase III avec des co-critères de jugement de type temps jusqu’à événement tels la survie sans progression et la QdV.L’objectif final de mon projet de thèse est, sur la base de publications, de développer un package R pour le calcul du nombre de sujets nécessaires avec les co-critères de jugement principal et d’étudier les critères de substitutions à la SG pour le cancer du pancréas. / In oncology clinical trial, overall survival (OS) benefit is the gold standard for the approval of new anticancer by the regulatory agencies as the FDA. The need to reduce long-term follow-up, sample size and cost of clinical trials led to use some intermediate endpoint for OS to assess earlier efficacy of treatments. The intermediate endpoints are often used as primary endpoints because they can be assessed earlier and most of the time, these endpoints are composite endpoints because they combine different events. Nevertheless, composite endpoints suffer from important limitations specially the variability of their definitions, which is recognized as a major methodological problem. In this context, the DATECAN-1 project has been developed to provide recommendations and to standardize definitions of time-to-event composite endpoints for each specific diseases and at each specific stage by use of a formal consensus methodology. To validate surrogate endpoints, Buyse and colleagues developed a method based on individual-data meta-analysis, which assesses “individual-level” surrogacy and “trial-level” surrogacy, which is considered as the gold standard.Phase III cancer clinical trials investigators employ more and more two co-primary endpoints. However, an important challenge, in the conception of clinical trials is the sample size calculation according to the main objective(s) and the ability to manage multiple co-primary endpoints. The determination of sample size is fundamental and critical elements in the design of phase III clinical trial. If the sample size is too small, important effects may be go unnoticed. If it is too large, it represents a waste of resources and unethically puts more participants at risk than necessary. The statistical power depends on the total number of events rather than on total sample size.The objectives of my thesis project are:1) To study the impact of the definitions of time-to-event endpoint from the DATECAN-1 consensus on the results and conclusions of the trials published in pancreatic cancer.2) To study the properties of the potential surrogate to the overall survival.3) To propose a design for the determination of sample size necessary for a phase III clinical study with co-primary time-to-event such as progression-free survival and time to quality of life deterioration.The final objective of my thesis project is to develop an R package for the calculation of the number of subjects needed with the co-primary time-to-event in phase III clinical trials.

Les médecines complémentaires sont nombreuses et variées, leur recours est largement répandu et en hausse. Selon les pratiques, les données d’évaluation sont plus ou moins riches, mais il y a peu de conclusions consensuelles quant à leur efficacité, même en cas de littérature abondante. Nous commencerons par un état des lieux de l’adéquation des méthodes conventionnelles utilisées pour l’évaluation du médicament, à savoir de l’essai contrôlé randomisé (ECR) et des méta-analyses, pour l’évaluation des médecines complémentaires.A travers trois applications pratiques, nous réfléchirons ensuite à l’apport d’autres méthodes, moins reconnues à ce jour dans le champ de l’evidence based medecine mais pouvant apporter d’autres éclairages. En particulier, nous discuterons de l’intérêt des méthodes mixtes, des études qualitatives et de l’exploitation des grandes bases de données médico-administratives. Nous réaliserons une revue mixte sur l’évaluation de l’hypnose pour le travail et l’accouchement, une étude qualitative sur l’expérience du qi gong par des patientes hospitalisées pour anorexie mentale sévère, et nous étudierons le potentiel d’exploitation du Système National d'Information Inter Régimes de l'Assurance Maladie (SNIIRAM) pour évaluer les médecines complémentaires. Les deux premiers axes nous amèneront à questionner le choix des critères de jugement et des instruments de mesure utilisés dans les ECR et nous inciteront à accorder davantage de place et de légitimité à la perspective du patient. Plus largement, cela nous invitera à remettre en cause la suprématie traditionnellement accordée aux études quantitatives pour la remplacer par une vision non hiérarchique mais synergique des approches qualitatives et quantitatives. Le troisième axe nous permettra d’identifier les limites actuelles à l’exploitation du SNIIRAM pour l’évaluation des médecines complémentaires, à la fois sur le plan technique et sur le plan de la représentativité. Nous proposerons des mesures concrètes pour rendre possible et pertinente son exploitation dans le champ de l'évaluation des médecines complémentaires.Enfin, dans la discussion générale, nous tiendrons compte du fait que l’évaluation des médecines complémentaires n’a pas pour but d’autoriser ou non une mise sur le marché. Ainsi, contrairement à l'évaluation des médicaments, l'évaluation des médecines complémentaires ne s'inscrit pas toujours dans une visée de prise de décision. Nous soulignerons l’importance de tenir compte de la visée (visée de connaissance ou visée de décision) dans l’élaboration d’une stratégie de recherche et nous proposerons deux stratégies différentes en nous appuyant sur la littérature et les résultats issus de nos trois exemples d'application. Concernant la stratégie de recherche à visée de prise de décision, nous montrerons l’importance des étapes de définition de l’intervention, d’identification des critères de jugement pertinents, et d’optimisation de l’intervention, avant la réalisation d’essais pragmatiques visant à évaluer l’efficacité en vie réelle. Nous verrons comment la volonté d’évaluer ces pratiques nous renvoie à des défis en terme de réglementation et nous soulignerons par ailleurs la nécessité d’évaluer la sécurité de ces pratiques en développant des systèmes de surveillance adaptés. / Complementary medicines are numerous and varied, their use is widespread and increasing.Quality and quantity of evaluation data depend on the type of complementary medicines, but there are few consensual conclusions about their effectiveness, even in the case of abundant literature. We will start with an inventory of the adequacy of the conventional methods used for drug evaluation, namely randomized controlled trials (RCT) and meta-analyzes, for the evaluation of complementary medicines. Through three practical applications, we will then consider the contribution of other methods, less recognized to date in the field of evidence-based medicine but potentially contributive to shed light on other perspectives. In particular, we will discuss the advantages of mixed methods, qualitative studies and the exploitation of large health administrative databases. We will conduct a mixed-method review of the assessment of hypnosis for labor and childbirth, a qualitative study on the experience of qi gong by patients hospitalized for severe anorexia nervosa and we will study the potential of the French national health insurance database (SNIIRAM) to evaluate complementary medicines. The first two axis will lead us to question the choice of outcomes and measurement tools used in RCTs and to value and legitimate the patient's perspective. More broadly, it will invite us to question the hierarchical vision of qualitative and quantitative research that traditionally attributes supremacy to quantitative studies. It will encourage us to replace it with a synergistic vision of qualitative and quantitative approaches. The third axis will enable us to identify the current limits to the use of SNIIRAM for the evaluation of complementary medicines, both technically and in terms of representativeness. We will propose concrete measures to make its exploitation possible and relevant in the field of evaluation of complementary medicines.Finally, in the general discussion, we shall take account of the fact that the evaluation of complementary medicines is not part of a marketing authorization process. Thus, contrary to drug evaluation, complementary medicines evaluation does not always imply decision making. We will emphasize the importance of considering the aim (aim of knowledge or aim of decision) in the development of a research strategy. We will propose two different strategies based on the literature and the results from our three examples. Concerning the research strategy aimed at decision-making, we will show the importance of defining the intervention, identifying the relevant outcomes, and optimizing the intervention first, before carrying out pragmatic clinical trials to evaluate its effectiveness. We will discuss the regulatory challenges complementary medicine evaluation confronts us to, and stress the need to assess the safety of these practices by developing appropriate monitoring systems.